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Ácido Araquidônico

 

Ácido Araquidônico - O que é

O Ácido Araquidônico (AA) é um ácido gordo da classe omega-6, e é o principal ácido gordo de interesse quando se refere a um omega-3: 6 razão (em relação aos ácidos gordos de óleo de peixe).

É pró-inflamatório e de suporte imunológico.

O ácido araquidônico é essencial para o seu cérebro, fígado e órgãos.

Ácido Araquidônico - Definição

O ácido araquidônico é um tipo de ácido gordo ómega-6 que está envolvido na inflamação.

À semelhança de outros ácidos graxos ômega-6, o ácido araquidônico é essencial para a sua saúde.

Os ácidos graxos ômega-6 ajudam a manter a função cerebral e regular o crescimento.

Comer uma dieta que tem uma combinação de ácidos ômega-6 e ômega-3 vão diminuir o risco de desenvolver doenças cardíacas.

O ácido araquidônico, em particular, ajudam a regular a atividade neuronal.

Ácido araquidónico e eicosanóides

Eicosanóides, derivados do ácido araquidônico, são formados quando as células são danificadas ou estão sob ameaça de danos.

Este estímulo ativa as enzimas que transformam o ácido araquidônico em eicosanóides tais como prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos.

Formação do ácido araquidônico

Os fosfolipídios de membrana são quebrados pela fosfolipase A2 formando lisofosfolipídios e ácido araquidônico.

O ácido araquidônico produz prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas pela via da Cicloxigenase e leucotrienos pela via da Lipoxigenase. Os corticóides agem bloqueando a fosfolipase A2 impedindo a formação de ácido araquidônico. O ácido acetilsalicilico (AAS) age bloqueando a via da cicloxigenase.

Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas membranas das células.

Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que, são sistema enzimáticos.

Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes que são importantes mediadores químicos.

Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que os da via ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2.

As prostaglandinas provocam vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor. O tromboxano A2 tem como funções vasoconstricção e promoção da agragação plaquetária.

Síntese de Prostaglandinas

As prostaglandinas são produtos originados do ácido araquidônico, o qual é obtido da dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético.

O ácido araquidônico é um ácido graxo insaturado com 20 átomos de carbono e quatro ligações duplas.

Ácido Araquidônico
Estrutura química do ácido araquidônico

Este ácido, após ingestão, circula no plasma ligado às proteínas plasmáticas ou na forma livre.

Nas células, o ácido araquidônico é esterificado à fosfolipídios de membranas ou a outros lipídios complexos, e desta forma ficará ligado à cadeia do glicerol na posição do sn: 2.

Após algum estímulo, seja físico, químico ou hormonal, o ácido araquidônico será mobilizado da membrana pela ação de fosfolipases A2, as quais sofrem ativação direta pelo estímulo, ou são ativadas por concentrações citosólicas aumentadas de Ca+2. Acredita-se que estímulos físicos, ao alterarem a membrana celular produzam um influxo de Ca+2, que ativa a fosfolipase A2 (PLA2).

Existem diversas fosfolipases, porém a PLA2 citosólica tipo IV, por ter maior afinidade pelo ácido araquidônico, é a principal enzima envolvida na liberação deste substrato.

A PLA2 hidrolisa a ligação éster sn: 2 dos fosfolipídios da membrana e catalisa a liberação do ácido araquidônico.

Após a liberação, este ácido poderá ser metabolizado por um dos vários sistemas de enzimas, como:

1) o das ciclooxigenases, que catalisa a formação de prostaglandinas;
2)
o das lipoxigenases, que formam os leucotrienos; ou,
3)
o das isoenzimas citocromo P450, que produzem ácidos epoxieicosatrienóico.

Tais produtos oxigenados são denominados eicosanóides devido possuírem 20 carbonos.

O que são eicosanóides?

Eicosanóides são mediadores inflamatórios (que modulam a resposta inflamatória) de origem lipídica, sintetizados a partir dos ácidos graxos ômega-6, como o ácido araquidônico (AA), ou dos ácidos graxos ômega-3, como os ácidos eicosapentanóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA).

Frente a um estímulo antigênico, AA, EPA e DHA são mobilizados da membrana de células imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses ácidos graxos competem entre si pelas mesmas vias enzimáticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formação dos eicosanóides.

O ácido araquidônico é precursor de eicosanóides como a prostaglandina E2 (PGE2), leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano 2 (TX2) e fator de agregação de plaquetas (PAF). Esses mediadores apresentam maior potencial inflamatório quando comparados com os eicosanóides sintetizados a partir dos ácidos graxos n-3, como a prostaglandina E3 (PGE3), leucotrieno B5 (LTB5) e tromboxano 3 (TX3).

Ácido Araquidônico - Inflamação

Introdução

É uma reação caracterizada por reaçãode vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. As alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos.

Inflamação aguda

Seus três maiores componentes são: alterações do calibre e fluxo, aumento de permeabilidade e migração de leucócitos.

Os seus sinais cardiais são dor, calor, rubor e tumor. O aumento da permeabilidade causado pela inflamação permite o extravazamento de um líquido rico em proteínas para o interstício.Este fato, gera o acúmulo de líquido no interstício promovendo edema (tumor). Além disso, ocorre vasodilatação a qual leva ao aumento do fluxo sanguíneo caracterizando o calor e o rubor.

1. Alterações no calibre e fluxo vascular

Primeiramente ocorre vasoconstricção transitória e, então, vasodilatação provocada pela liberação de histamina pelos mastócitos, quando estimulados pelo agente lesivo. O aumento de permeabilidade leva ao edema. Com isso,aumenta a concentração de células vermelhas dentro do vaso , o que promove o aumento da viscosidade sanguínea. Como consequência disso,há lentificação da circulação (estase) e, depois, marginação leucocitária.

As hemácias têm fluxo axial e os leucócitos, fluxo mais marginal. Com a estase, os leucócitos tendem ainda mais a fazer marginação leucocitária.

2. Permeabilidade vascular aumentada

Ela ocorre por ação da histamina, bradicinina, citocina,etc. Alguns dos seus resultados são perda de proteínas plamáticas e formação de edema.

Em condições normais temos aumento da pressão hidrostática arterial e da pressão coloidosmótica venular. Já na inflamação aguda, há aumento da pressão hidrostática e redução da pressão coloidosmótica. Isso leva à saída de líquidos com formação de edema. Vale a pena lembrar que a inflamação aguda gera lesão endotelial por gerar descontinuidadeda parede vascular.

Mecanismos de extravazamento

Formação de fendas no endotélio pelo mecanismo de contração das células endoteliais. Ela ocorre principalmente em vênulas e os principais mediadores são histamina e leucotrienos.
Reorganização do citoesqueleto levando ao afastamento de células endoteliais formando fendas (alteração estrutural). Ela ocorre, principalmente, em vênulas e capilares, é provocada por citocinas e por hipóxia.
Lesão direta da célula endotelial promovendo formação de fendas. Ela caracteriza-se pelo principal mecanismo presente na queimadura.
Lesão mediada por leucócitos através de seus grânulos lesivos liberados no endotélio. Ela ocorre em vênulas, capilares glomerulares e pulmonares. Trata-se de um mecanismo tardio pois depende de quimiotaxia e atividade leucocitária.
Transcitose aumentada. Nessa, organelas citoplasmáticas, principalmente vacúolos citoplamáticos, ficam aglomeradas formando canais que levam à saída dos proteínas. Tal processo ocorre em vênulas e os mediadores envolvidos são os fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF)

3. Eventos celulares (migração de leucócitos)

Tais eventos acontecem por alterações do lúmem, diapedese e quimiotaxia. No lúmem ocorre marginação, rolamento (adesão frouxa), adesão (aderência firme) e, finalmente, liberação de colagenases que degradam membrana basal quando a célula inflamatória alcança a região entre endotélio e membrana basal. Através desses eventos, tais células chegam ao interstício.

Os processos citados anteriormente ocorrem por ação das moléculas de adesão presentes no leucócito e no entotélio que se encaixam de maneira complementar.

As moléculas de adesão são representadas por quatro famílias: selectinas (principalmente no endotélio) E, P e L,imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas.

Selectinas: Ligam-se a moléculas de açúcar. Essas,por sua vez, unem-se a a ligantes específicos, imunoglobulinas. O aumento de aderência entre leucócito e endotélio gerado pelas selestinas é importante no fenômeno de rolamento.

Integrinas: Estão presentes, principalmente, nos leucócitos. Com uma ativação endotelial, libera-se moléculas que aumentam a expressão de integrinas dos leucócitos. Tais moléculas de adesão promovem aderência maior do leucócito ao endotélio, fenômeno chamado adesão. Elas ligam-se aos ICAMs e VCAMs, que são elementos das imunoglobulinas.

PeCAM: molécula de adesão no endotélio e no leucócito. Elas promovem aderência do leucócito do vaso e sua transmigração. 

4. Mecanismos de ação das moléculas de adesão 

Redistribuição da molécula das moléculas de adesão (P-selectinas)
Produz estímulo inflamatório o qual induz produção de citocinas.Essas induzem a formação de mais moléculas de adesão
O estímulo inflamatório gerado por elas induzem a alteração de sua forma, aumentando mais sua avidez pela célula endotelial.

5. Quimiotaxia

Trata-se de locomoção orientada ao longo do gradiente químico.Existem quimiotaxinas endógenas e exógenas. As endógenas são representadas por componentes do sistema complemento (C3a, C5a), metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides) e citocinas produzidas pos macrófagos e leucócitos e que agem nos leucócitos. As principais quimiotaxinas exógenas são produtos bacterianos. 

6. Mecanismos de ação da quimiotaxia 

Ela ocorre através da ligação do estímulo quimiotático a receptores específicos dos leucócitos. No citoplasma do neutrófilo temos filamentos de actina e miosina.

O cálcio promove polimerização da actina e da miosina provocando,assim, emissão de pseudópodes. Ao mesmo tempo, na outra extremidade da célula, há despolimerização. Esses dois fatores associados levam à locomoção. A posição do neutrófilo depende do padrão de receptor de membrana e da concentração de quimiocina presente no meio.

Quando o neutrófilo chega no local da lesão, ocorre a ativação leucocitária a qual se dá por:

Produção de metabólitos do ácido araquidônico
Degranulação e secreção de enzimas lisossômicas
Atividade da explosão oxidativa (pos radicais livres)
Modulação de moléculas de adesão
Potenciação ("priming"):
Este acontece quando há um mediador que não é capaz de gerar reposta pela célula. Então, um outro mediador faz com que a célula responda àquele mediador inicial.Isto ocorre por soma de efeitos. 

7. Fagocitose (mecanismos) 

A) Reconhecimento do agente lesivo pelo leucócito através das opsoninas pelo fênomeno da opsonização,ou seja, facilitação da fagocitose. Como exemplo de opsonimas temos C3 e Fc de IgG, as quais têm receptores correspondentes na superfície do leucócito.
B)
Ligação do agente lesivo à célula
C)
Formação de prolongamentos citoplasmáticos em torno do agente lesivo, fenômeno conhecido como engolfamento
D)
Formação do fagolisossoma
E)
Morte da partícula 

A inflamação é potencialmente danosa para o organismo se o lisossoma degranular seus componentes fora do fagossoma.A morte dos agentes lesivos se dá principalmente por ação de radicais livres e dentre eles, o superóxido é o mais importante. Em condições normais não há formação de radicais livres pois não ocorre encontro de componentes citoplasmáticos e de membrana.

O sistema mieloperoxidase com a ajuda do cloro e do peróxido de hidrogênio é o principal componente na morte dos agentes lesivos. A morte do microorganismo e lesão tecidual dá-se, além de pelo radical livre, por enzimas lisossomais e metabólitos do ácido araquidônico. Os modos de liberação de enzimas para o extracelular são representados por regurgitação (engolfamento incompleto), fagocitose frustrada (ocorre em superfícies lisas), fagocitose de superfície (onde o leucócito empurra a partícula contra uma superfície dificultando a formação do fagolisossoma), liberação citotóxica (nela ocorre morte do leucócito junto com a partícula liberando enzimas lisossomais) e exocitose. 

8. Mediadores químicos 

Eles originam-se no plasma oe de células, ligam-se a receptores específicos na célula alvo e podem estimular a liberação de outros mediadores. Eles, também, possuem vida curta, têm efeitos em um ou diversos alvos ou ainda, efeitos diferentes em células,tambem, diferentes e, finalmente, tem potencial de causar efeitos danosos.

Grupos:

1. Aminas vaso-ativas

Elas estão em estoques pré-formados. As mais importantes são histamina e serotonina.

A histamina encontra-se em mastócitos e é liberada na fase imediata ou inicial da inflamação provocando vasodilatação e aumento de permeabilidade. Já a serotonina encontra-se no interior de plaquetas e promove aumento da permeabilidade.

2. Proteases plasmáticas

Estas são compostas pos componentes do sistema complemento, sistema cinina e do sistema de coagulação.

Como exemplo dos componentes do sistema complemento temos C3a e C5a. Suas principais ações são aumento de permeabilidade, vasodilatação, estímulo de produção de metabólitos do ácido araquidônico, adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização.

O sistema cinina é composto, basicamente, pela bradicinina. Suas ações principais são aumento de permeabilidade, contração de musculo liso, vasodilatação e produção de dor.

Um outro sistema de protease plasmática relacionado corresponde ao sistema de coagulação. Este é ativado a partir do fator de Hagemam (XII). Como alguns dos participantes desse sistema temos a trombina e o fator Xa. A trombina leva à formação de fibrinopeptídeos cujas funções são aumento de permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão leucocitária e proliferação fibroblástica. Por outro lado, o fator Xa promove além de aumento de permeabilidade, exsudação leucocitária.

Finalmente, o último sistema de protease plasmática relacionado é o sistema fibrinolítico cujo principal componente é a plasmina. Essa lisa coágulos de fibrina e cliva C3. Os produtos da degradação da fibrina aumentam a permeabilidade vascular. Uma outra função é a ativação do fator XII.

3.Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas membranas das células. Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que, são sistema enzimáticos. Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes que são importantes mediadores químicos.

Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que os da via ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor. O tromboxano A2 tem como funções vasoconstricção e promoção da agragação plaquetária.

4.Fator ativador plaquetário (PAF)

Trata-se de um fosfolipídeo derivado de membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrofagos e células endoteliais.

Os principais efeitos são:

Ativação e agregação plaquetária
Vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações
Vasodilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas concentrações
Adesão leucocitária
Quimiotaxia
Degranulação
Explosão oxidativa 

5.Quimiocinas e citocinas

São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do tecido conjuntivo. Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo, citocina produzida por monócitos chamam monocinas e assim por diante.

Elas são diviidas basicamente em 5 classes funcionais:

Citocinas que regulam função leucocitária
Citocinas envolvidas na imunidade natural
Citocinas que ativam células inflamatórias
Quimiocinas
Citocinas que estimulam a hematopoiese.

Na inflamação, que é o que mais nos interessa nesta seção, as citocinas mais importantes são fator de necrose tumoral e interleucina 1. Suas ações são vasodilatação e reações de fase aguda, ou seja, alterações sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda de pesada etc.

6.Óxido nítrico (NO)

Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Ele tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de sua produção. Além disso, o NO possui vida média curta e relaciona-se à enzima NO-sintetase, que está presente em células endoteliais e em macrófagos. Um estímulo inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A consequência disso é a liberação de NO.

Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e degradação de microorganismos.

7.Radicais livres do Oxigênio

Eles são produzidos por neutrófilos quando existem os seguintes estímulos: exposição a agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos.

Seus principais representantes são superóxido, peróxido de hidrogênio e anion hidroxila.

Pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão da quimiocina, da citocina e de moléculas de adesão. Por outro lado, altos níveis provocam dano epitelial, ativação de proteases e lesão de outros tipos de células causando lesão tissular.

8.Constituintes lisossomais dos leucócitos

Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de bactérias e debris, potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e lesão tecidual.

9.Neuropeptídeos

Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P.

Suas ações são: aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, junto com a bradicinina, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas, acarretando suas ações características.

Ácido Araquidônico - Eicosanóides

Resumo

Os eicosanóides compõem uma família de substâncias endógenas de biossíntese comum, a partir de ácidos graxos essenciais, com importante perfil farmacológico. Englobam as prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos, além das prostaciclinas. Nesta revisão são descritos alguns aspectos da atividade biológica desta família, enfatizando-se as prostaglandinas modificadas da série desóxi-11-prostaglandinas e os progressos observados na compreensão do mecanismo de formação dessa classe, assim como aqueles referentes às propriedades biológicas. A estratégia desenvolvida para a definição de análogos de maior importância terapêutica é considerada.

INTRODUÇÃO

Desde o isolamento das primeiras prostaglandinas (PG), prostaglandinas E1 (PGE1) e prostaglandina F2 (PGF2) da glândula seminal de carneiro, decorreram aproximadamente 25 anos. Nesse tempo o conhecimento científico sobre estas substâncias de enorme significado biológico não tem cessado de evoluir, sendo hoje estimado em cerca de 70 o número de representantes.

Desde a época de sua descoberta sabia-se que as prostaglandinas propriamente ditas (PG) possuíam uma conformação, dita “grampo de cabelo”, entre as cadeias carbônicas que substituem o anel ciclopentânico funcionalizado, sendo esta categoria de substâncias relacionadas com o esqueleto de ácido prostanóico.

Alguns anos após, a família de substâncias oriundas na cadeia biossintética do ácido araquidônico (AA) apresentou outros componentes acíclicos ou bicíclicos. A descoberta da prostaciclina (PGI2), com uma unidade bicíclica do tipo 2-oxabiciclo[ 3.3.0] octano funcionalizado, da tromboxana A2(TXA2), com um anel oxânico, e dos leucotrienos (LT), levou o Professor Corey a sugerir o termo eicosanóides para o conjunto de substâncias cíclicas ou não, bioformadas na cadeia biossintética do AA, também denominada cascata do ácido araquidônico.

Esta terminologia é atualmente adotada para denominar todos os metabólitos do AA, tanto aqueles bioformados por ação de lipoxigenases (LD), como aqueles originados por ação da cicloxigenase (CO).

Ácido Araquidônico
Ácido Prostanóico

HISTÓRICO

A história das PG remonta a 1920, quando, na Universidade de Berkeley, Califórnia, estudavase a ovulação e a participação da vitamina E neste fenômeno.

Deste estudo resultou o conceito de ácido graxo essencial (AGE), sendo o ácido g- linolenêico e o ácido araquidônico classificados como tal, o que permitiu relacionar, posteriormente, os AGE com as prostaglandinas.

A descoberta das PG deveu-se aos trabalhos de dois pesquisadores nova-iorquinos, LIEB e KURZROKZ que, em 1930, descreveram que o útero humano reagia a injeções de líquido seminal, por meio de contrações ou dilatações.

Em 1937, GOLDBLATT e VON EULER mostraram, em trabalhos independentes, que extratos do plasma seminal humano, ou de glândulas vesiculares de carneiro, abaixavam a tensão arterial e produziam também contrações musculares na musculatura lisa. VON EULER concluiu que o principio ativo destes extratos era uma substância lipossolúvel de propriedades ácidas, que ele denominou prostaglandina, por acreditar que era biossintetizada pela próstata.

Em 1949 BERGSTRÖM, publicou o primeiro de uma série de artigos sobre a estrutura destes compostos. Passou-se uma década até que em 1962 BERGSTRÖM, SJÖVALL, SAMUELSSON e RYHAGE conseguiram elucidar a estrutura química de duas PG denominadas PGE2 e PGF2a, devido à diferença de solubilidade destes compostos quanto particionados entre éter (E) e uma solução tampão de fosfato (F).

A confirmação definitiva de suas estruturas assim como a determinação da estereoquímica são devidas aos trabalhos de ABRAHAMSON, com o emprego da difração de raios-x .

Em 1966, BEAL, BABOCK e LINCOLN descreveram a primeira síntese total de um derivado prostranoidal, o éster etílico da diidro PGE1 um metabólito natural da PGE1 (Fig. 1).

Os trabalhos de síntese total de PG desenvolveram-se desde então graças as inúmeras contribuições do grupo sob a direção do Professor COREY.

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Figura 1: Ester etílico da diidro PGE2

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.

As PG possuem o esqueleto básico do ácido prostanóico. São compostos com 20 átomos de carbono possuindo como unidade estrutural um ciclopentano substituído por duas cadeias laterais vizinhas de sete e oito átomos de carbono, de configuração relativa trans. A cadeia lateral de sete átomos de carbono possui uma função ácido carboxílico em C-1, tendo orientação a no ciclopentano. A cadeia lateral de 8 átomos tem orientação b, e é chamada por autores anglosaxões como cadeia-w . Todas PG possuem uma função oxigenada em C-9; quando esta função é um grupo hidroxila ela tem configuração absoluta (S), representada pela orientação a. As primeiras séries de PG diferenciam-se entre si pela natureza desta função em C-9, pela presença de um grupo hidroxila suplementar em C-11 e pela posição da dupla ligação endocíclica.

As PG possuem como característica comum uma insaturação de configuração trans entre os carbonos 13 e 14, um grupamento hidroxila em C- 15 de configuração absoluta (S), representada pela orientação a. Na nomenclatura das PG utilizam-se letras, de acordo com as funções em C-9 e C-11 e posição de liga dupla endocíclica; o número de ligações duplas é indicado como índice (Fig. 2).

OCORRÊNCIA

As PG estão presentes em uma grande variedade de tecidos de diferentes espécies de mamíferos. A PFG2a foi isolada do tecido pulmonar de carneiro e do homem. A concentração de PG foi estimada em torno de 0,3 mg/g de tecido, estando presentes em maiores concentrações nas glândulas vesiculares do carneiro e no plasma seminal humano.

A Tabela 1 resume algumas fontes de PG. A PGA2 ocorre em ppb em cebolas, entretanto, não há nenhuma menção na literatura relatando a ocorrência de PG em plantas superiores. BOHLMANN e col. descreveram recentemente o isolamento e a elucidação estrutural de ácidos graxos ciclopentânicos aparentados às PG, de Choromolarna morri.

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Figura 2: Nomenclatura das Prostaglandinas.

A descoberta de Pg em corais Plexaura homomalla Esper deve-se aos trabalhos de WEINHEIMER e SPRAGGINS.

Estes autores descreveram o isolamento e identificação da 15- (R)-PGA2. A elevada concentração de PG nesses corais (cerca de 1,5% do peso seco) promoveu essa espécie a condição de principal fonte de PG, cobiçada por inúmeros laboratórios universitários e/ou indústrias interessados em pesquisar a utilização prática de PG e necessitando de quantidades maiores para realizarem ensaios farmacológicos.

Tecido ou Órgão PG
Glândula vesicular do carneiro E1, E2, E2, F16
Plasma seminal humano E1, E2, E2, F17
Pulmão de carneiro E2,F
Íris de carneiro E2,F220Α
Timo de bezerro E1
Cordão umbilical humano E1, E2, E3, F21
Intestino de coelho E2
Fluido menstrual E2, F23
Tabela 1: Ocorrência natural de Prostaglandinas

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Prostaglandinas Primárias

COREY descreveu a conversão de 15-(R)- PGA2 de coral em PGE2.

Empregando o superóxido de potássio em dimetil sulfóxido em presença de éter coroa-18, alcançou-se a inversão de configuração em C-15, com elevado rendimento, sem que produtos secundários de eliminação fossem formados.

BIOSSÍNTESE

Os primeiros trabalhos sobre a biossíntese de PG, datando de 1964, relacionam os ácidos graxos do organismo com a bioformação de PG.

O modelo escolhido para o estudo do sistema enzimático foi à glândula vesicular do carneiro, pois é particularmente dota ta de atividade prostaglandina-sintetase.

Os resultados iniciais demonstraram que para a transformação do ácido 8, 11, 14-eicosatrienóico em PGE, havia necessidade de um co-fator de redução.

Quando a incubação do ácido graxo se fazia em condições anaeróbicas, apenas pequenas quantidades de PG eram obtidas, o que demonstrou a participação essencial do oxigênio neste processo biossintético.

A utilização da espectrometria de massas permitiu determinar a origem dos átomos de oxigênio das posições 9, 11 e 15. Foi demonstrado que esses átomos são provenientes do oxigênio molecular, sendo que aqueles do ciclo originam-se da mesma molécula de oxigênio, o que sugere a participação de um intermediário cíclico.

O processo atualmente aceito como responsável pela bioconversão do AA, reconhecido como o ácido graxo essencial mais disponível nos mamíferos em PG, envolve em uma primeira etapa a participação de um complexo enzimático denominado de cicloxigenase (CO).

Atualmente, sabe-se que apenas o ácido livre é substrato para esta enzima, embora seja o AA largamente distribuído nos tecidos de forma esterificada. Isso significa que, precedente a ação da CO, há participação de uma fosfolipase A2, enzima responsável pela hidrólise de posição 2 dos glicerídeos e largamente distribuída no organismo.

A conversão do AA em PGE2 envolve a introdução de dois grupamentos hidroxila e um cetônico. Incubação do AA em atmosfera de oxigênio (18O2) permitiu esclarecer que, além da participação de um intermediário cíclico, mais tarde evidenciado e caracterizado (PGG2 e PGH2), a primeira etapa do processo consiste numa oxigenação radicalar, com eliminação estéreo específica do átomo de hidrogênio pró-S em C-13, enquanto que os átomos de hidrogênio em C-8, C- 11 e C-12 permanecem fixos.

Esses resultados evidenciam a possibilidade de um mecanismo concertado, consistindo na adição de oxigênio em C-9 e C-11 com a formação concomitante da nova ligação Csp3-Csp3 entre C-8 e C-12 ou, alternativamente, a participação de um radical peroxila intermediário em C-11.

Experiências realizadas com a utilização de AA marcado com 3H em C-11 e 14C em C-13 permitiram concluir sobre a participação desse radical intermediário, o que sugere para o CO um caráter do tipo lipoxigenase.

A espécie intermediária é subseqüentemente transformada em um endoperóxido através de uma reação concertada, que consiste na adição de oxigênio em C-15 seguida de isomerização da ligação dupla D 13 e formação de uma nova ligação C-C entre C-8 e C-12 com ataque radicalar à posição 9.

A participação dos endoperóxidos PGG2 e PGH2 na biossíntese foi confirmada pelo isolamento destas substâncias lábeis, quando da rápida incubação de AA com a fração microssomal de homogenatos de glândulas seminal de carneiros.

Tratamento da mistura incubada por cloreto de estanho II em etanol produziu a PFG2a SAMUELSSON logrou isolar os endoperóxidos-ácidos, denominados PGG2 e PGH2 em função da diferença de comportamento cromatográfico destas substâncias, sendo o endoperóxido PGG2 aquele de menor valor de Rf em radiocromatografia de camada fina.

Os endoperóxidos PGG2 e PGH2 apresentaram uma meia-vida in vitro da ordem de 5 minutos (37°C) podendo, entretanto, serem conservados sob atmosfera inerte à frio, quando sem solução acetônica.

Quanto às propriedades biológicas, esses prostanóides evidenciaram-se tão ativos quanto a PGE2 na musculatura lisa do trato gastrintestinal, com um potente efeito constritor na artéria umbilical humana e demonstrando importantes propriedades em induzir irreversivelmente a agregação de plaquetas humanas.

A ação de diferentes complexos enzimáticos sobre os endoperóxidos levam a formação das diferentes PG primárias (séries E, F e D).

A investigação das propriedades dos endoperóxidos de prostaglandinas (PGG2 e PGH2) em induzir agregação plaquetária levou a descoberta das tromboxanas (TX).

Estas substâncias mostraram-se extremamente lábeis, e para caracterizá-las foram utilizadas técnicas de marcação isotópica (18O e/ou 2H - ácido araquidônico) e incorporação de espécies reativas. A vida-média do TXA2 foi calculada em 30 segundos a 37°C.

A tromboxana A2 é biotransformada em TXB2, um hemi-acetal com um anel de seis membros, que possui importantes propriedades quimiotácteis, estando relacionado com o fenômeno da inflamação.

Esta substância parece estar envolvida também no processo hipercalcemia causada por certos tumores malignos, além do fenômeno da agregação plaquetária.

A pesquisa de compostos capazes de bloquear seletivamente a formação do TXA2 terá importante aplicação no controle das doenças cardiovasculares e inflamatórias, responsáveis por cerca de 1 milhão de óbitos/ano e atingindo cerca de 25 milhões de seres humanos.

Em 1976 VANE e col. demonstraram que os tecidos internos das artérias ou veias possuem a propriedade de transformarem os endoperóxidos em um novo prostanóide extremamente lábil, denominado PGI1. Essa nova substância é o mais poderoso agente conhecido com propriedades inibidoras de agregação plaquetária.

O isolamento de 6-ceto-PGF2a de diferentes tecidos evidencia que a PGI2 também pode ser biossintetizada em diferentes órgãos, visto que a 6-ceto-PGF2a é produto de biotransformação da PGI2.

A estrutura química da PGI2 foi estabelecida por JOHNSON e col., que propuseram o nome prostaciclina devido a natureza bicíclica deste composto.

Deve-se, entre tanto, a COREY e col. a primeira síntese de PGI2, embora outros grupos tenham publicado diferentes métodos de síntese quase que simultaneamente.

Ácido Araquidônico
Figura 2: Prostaciclina (PGI2).

Em 1979, BORGEAT e SAMUELSSON, demonstram que a partir do ácido araquidônico, via a ação de uma lipoxigenase (LO) em presença de oxigênio molecular, origina-se através da oxidação o ácido 5-hidroperóxido araquidônico (5- HPETE), o qual posteriormente é transformado em uma série de ácidos hidroxilados denominados, conjuntamente leucotrienos (LT). A biossíntese dos principais representantes desta classe de substâncias.

Os produtos bioformados pela ação da 5- LO, particularmente o LTB4 é um potente agente quimiotáctil potencializando diversos quadros inflamatórios, tanto imuno-dependentes como agudos.

Substâncias com ação inibidora ao nível de 5-LO apresentam, pois, potencial ação anti-inflamatória, com aplicações terapêuticas desejáveis, incluindo-se quadros asmáticos.

LTC4 e LT D4 são conhecidos como sendo os principais compostos causadores da reação anafilática, o que sugere que tanto inibidores da 5- LO como antagonistas de LT terão valor terapêutico.

METABOLISMO DAS PROSTAGLANDINAS

Os estudos das vias metabólicas e da velocidade de metabolização das PG foram efetuadas com as PG da série E e F de mamífero.

Inúmeros sistemas in vivo e in vitro foram examinados com a finalidade de identificar os principais metabólitos. Um método de dosagem dos diferentes metabólitos utilizando a cromatografia de gás acoplado ao espectrômetro de massas, com a utilização de derivados deuterados como referências internas, permitiu evidenciar o desaparecimento em 1,5 minutos de 97% da PGE2 injetada por via venosa no homem.

Somente 3% de PGE2 estava presente no sangue, enquanto que 40% dos metabólitos eram detectados como 15-ceto-13, 14-diidro-PGE2.

Ácido Araquidônico
Figura 3: Metabolismo de PG

1. Prostaglandina-desidrogenase PGHD
2.
Prostaglandina-redutase PGR
3.
b-oxidação
4.
w-oxidação

O catabolismo dos prostanóides ocorre por oxidação, reduzindo significativamente sua atividade biológica. A inativação de PG é rápida e extensa, inclusive in situ, conforme demonstrou DAWSON identificando 70% dos prostanóides em pulmão de cobaia, na forma metabolizada, após induzir anafilaxia. A principal via catabólica envolve um sistema enzimático, largamente distribuído, denominado desidrogenase de 15-hidroxi-prostaglandina (PGDH), e uma enzima, também solúvel, denominada redutase de prostaglandina (PGR), que ocorrem intracelularmente.

Atualmente tem sido evidenciado que o único substrato para a PGR são as 15-ceto-PG, o que significa que esta enzima é dependente em substrato da ação de PGDH. Estudos in vitro têm demonstrado que, contrariamente ao que previamente acreditava-se, a TXB2 e a PGD2 são sensíveis a PGDH.

Esta enzima inativa todas as prostaglandinas primárias, inclusive a PGI2. A natureza intracelular da PGDH implica na passagem do substrato através da membrana celular.

O transporte de PG através de membranas apresenta especificidade distinta daquela demonstrada pela enzima, tanto que substâncias sintéticas possuindo um grupamento alquila em C-15 ou em C-16 preparadas com o intuito de prolongar a meia-vida in vivo das PG, são transportadas eficientemente através das membranas celulares, não sendo, porém, substratos para a PGDH, nem conseqüentemente para a PGR. A diferença na habilidade em transpor a membrana celular é a explicação para a não metabolização da PGI2 e da PGA2 no pulmão, visto que ambas substâncias são substratos da PGDH in vitro.

Tem sido demonstrado que o pulmão de mulheres grávidas tem maior atividade em PGDH, retornando aos níveis normais até o parto. Esta observação sugere que a atividade PGDH é controlada hormonalmente, o que indica um possível mecanismo para a maior incidência de tromboses pulmonares quando do tratamento contraceptivo a base hormonal.

É relevante observar o efeito antagônico existente entre a PGE2 e a PGF2a ao nível dos brônquios. Enquanto a primeira apresenta ação bronco-dilatadora, a segunda tem ação oposta. Este fato ilustra a importância do pulmão na ação das PG, demonstrando o enorme grau de especificidade dos receptores de PG neste órgão, visto que a diferença estrutural entre estas duas PG se dá apenas quanto ao grau de oxidação do carbociclo. BARREIRO, E. J.

Os eicosanóides

Os eicosanóides são sintetizados a partir dos ácidos graxos essenciais ácido araquidônico Ácido Araquidônico 6 e ácido eicosapentanóico (EPA) Ácido Araquidônico 3, estes dois constituem fosfolipideos da bicamada lipidica da membrana celular. São compostos estruturalmente relacionados.

Temos os seguintes eicosanóides:

Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
Leucotrienos

A síntese destes inicia-se com a liberação de ácidos graxos da bicamada lipidica, esta liberação ocorre através de uma hidrólise catalisada pela enzima fosfolipase, isto ocorre por exemplo em resposta a inflamação e reações alérgicas.

A via de síntese de eicosanóides é bidirecional:

A mesma via sintetiza: prostaglandinas, prostaciclinas e trombaxanas;
Outra via é exclusiva na síntese de leucotrienos.

Os eicosanóides não são transportados pela circulação, exercem seu efeito no local onde são sintetizados e possuem uma curta meia-vida, regulam processos fisiológicos: contração muscular, regulam a pressão arterial, dilatação dos brônquios, contração uterina, reação inflamatória, manifestação da dor e febre, coagulação sanguínea e outros.

Fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-piréticos interferem no metabolismo dos eicosanóides, observe:

Corticosteróides inibem a enzima fosfolipase, reduzindo assim a disponibilidade de ácido araquidônico e afetando desta forma a síntese de todos os eicosanóides derivados deste ácido graxo.

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) como a Aspirina®, Indometacina, fenilbutazona, Ibuprofeno, diclofenaco e outros bloqueiam apenas a via de síntese das prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas, não atuam sobre os leucotrienos. AINEs inibem a COX (ciclooxigenase) que permite a ciclização do ácido araquidônico incorporando um Oxigênio.

Aspirina® em doses baixas previne infartos, pois evita a formação de trombos e coágulos ao impedir a síntese de tromboxanas, que é praticamente o único eicosanóide relacionado a plaquetas.

Prostaglandinas estimulam contrações uterinas, utilizada na indução de parto normal.

Leucotrienos são mediadores de processos alérgicos agudos, agem fazendo constrição dos brônquios, por isso utiliza-se um anti-inflamatório contra asma, a fim de inibir os leucotrienos e impedir esta constrição, permitindo assim a respiração do indivíduo.

Observação:

Anti-pirético= contra febre, anti-febril.
Ácido Araquidônico 6 = ômega 6
Ácido Araquidônico 3 = ômega 3

Fonte: examine.com/www.livestrong.com/www.uff.br/www.patologiaonline.hpg.ig.com.br

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