Facebook do Portal São Francisco Google+
+ circle
Home  Ansiedade  Voltar

Ansiedade

 

 

Hoje em dia é muito comum ouvir falar sobre a ansiedade, que é vista quase sempre, como um inimigo a combater e raramente, como algo intrínseco ao funcionamento do corpo. A ansiedade só é ruim, porém, quando ultrapassa o nível de normalidade e passa a atrapalhar nossas tarefas cotidianas.

Utilizando estratégias corretas, podemos revertê-la a nosso favor.

Esta reação instintiva do organismo nada mais é do que um alerta natural para que o nosso corpo reaja a algum sinal de perigo. Sem ela, estaríamos desprotegidos de ameaças rotineiras, como atravessar uma rua movimentada, quando um carro vem rapidamente em nossa direção, por exemplo. Se não sentíssemos o coração bater mais forte e as mãos geladas e trêmulas, continuaríamos caminhando calmamente e correríamos um sério risco de sermos atropelados.

A ansiedade natural foca nossa atenção para a situação que a causa, colocando o corpo em estado de alerta para que tome o devido cuidado e enfrente a situação. Não é à toa que quem sofre de ansiedade contínua tem dificuldade de se concentrar em atividades simples. É impossível focar a atenção em qualquer outra atividade quando seu corpo está tenso pela antecipação de um acontecimento.

Isso nos leva a um ponto importante: se a ansiedade, num primeiro momento, serve para proteger o nosso organismo, é preciso aceitá-la e aprender a controlar os seus sintomas. Quem sofre de ansiedade (isto é, quando a ansiedade atinge um nível patológico), antecipa acontecimentos que não estão ocorrendo no momento e que não é certo que venham a ocorrer no futuro. Uma boa dica, então, é concentrar-se no presente, respirar fundo e tomar consciência do próprio corpo. Procurar sentir os pés firmes no chão, observar a respiração, corrigir a postura, posicionando-se mais firmemente, tudo isso pode ajudar no momento em que ela aparece. Mais a longo prazo, praticar regularmente exercícios físicos, aprender práticas de relaxamento e/ou meditação e guardar um tempo para fazer o que gosta, como estar perto de pessoas queridas, o que também é importante. Quando praticamos exercícios físicos, nosso organismo produz substâncias que são responsáveis pela sensação de prazer. Já as práticas de meditação e reflexão são úteis para relaxar a mente e libertá-la de preocupações desnecessárias.

É claro que uma entrevista de emprego ou uma viagem esperada há muito tempo causarão ansiedade.

Isso é normal e benéfico. Nestas horas, o melhor a fazer é preparar-se adequadamente para a situação, dando o melhor de si para enfrentar o acontecimento.

Há casos, porém, em que a causa da ansiedade não é visível, pois não se trata de um elemento externo que a motiva e, sim, de algo enraizado na psique da pessoa. Nestes casos, é importante buscar ajuda especializada, a fim de resgatar, na história de vida, o elemento motivador desta ansiedade constante. O processo psicoterapêutico é o caminho mais eficaz para tratar desse problema. A doença, dessa forma, torna-se o ponto de partida para uma cura maior e mais profunda.

Ao aprender a lidar com a ansiedade, ao mesmo tempo em que utilizamos seu potencial positivo, neutralizamos seus efeitos negativos, que podem nos impedir de desenvolver e realizar nossas potencialidades físicas e psicológicas. Uma ansiedade descontrolada ou crônica sabota nossa capacidade intelectual, priva-nos de nossos melhores recursos emocionais e intuitivos, dificulta a articulação verbal, o senso de humor e a presença de espírito, reduz a capacidade de concentração e afeta a memória.

Ou seja: pode transformar num desastre o desempenho de uma pessoa talentosa e capaz e produzir distúrbios mentais bastante graves, como fobias, ataques de pânico, dentre outros.

Não se pode esquecer que há vários tipos de ansiedade e que cada pessoa reage de uma forma diferente a ela. Assim, não existe uma fórmula única e generalizada que resolva o problema. Cada indivíduo é distinto e, por isso, é sempre importante buscar o autoconhecimento, aprendendo, descobrindo ou elaborando técnicas próprias de combate a este sintoma às vezes inconveniente, mas natural e sempre presente em nossas vidas.

Mariuza Pregnolato

Fonte: www.mariuzapregnolato.com.br

Ansiedade

Os transtornos de ansiedade são extremamente freqüentes e seus sintomas podem ser tanto sensações físicas quanto pensamentos incômodos.

Estes sintomas freqüentemente estão presentes na população saudável, quando vivenciamos uma situação incomum ou muito significativa (por exemplo, antes de fazer uma prova, de se apresentar em público ou de um encontro amoroso importante), porém é necessário que estejam presentes em um grau exagerado, afetando a vida diária da pessoa, para representar um problema que necessita de tratamento médico.

Tipos de Ansiedade

Os transtornos de ansiedade dividem-se em diversos tipos de acordo com os sintomas predominantes e estão listados a seguir:

Transtorno do Pânico

A característica principal do transtorno do pânico é o ataque de pânico, uma combinação de sintomas físicos e pensamentos desagradáveis, que ocorrem sem que haja uma doença física grave o suficiente para causá-los. Estas sensações são tão intensas que freqüentemente as pessoas acham que estão tendo um infarto e procuram a emergência de um hospital geral.

Seus sintomas são:

Taquicardia (“coração acelerado”), palpitações (sentir o coração batendo descompassado no peito), dor na região do coração
Sensação de falta de ar
Tremores
Suor excessivo
Enjôo ou dor abdominal
Sensação de morte iminente

Transtorno de Ansiedade Generalizada

As pessoas com um transtorno de ansiedade generalizada estão constatemente tensas, preocupadas com situações corriqueiras, antecipando problemas que poderiam acontecer.

Estas preocupações devem ser exageradas para serem caracterizadas como um transtorno e podem causar diversas complicações, tais como problemas para dormir, dores musculares, problemas de concentração e irritabilidade.

Fobias

Uma fobia é um medo persistente de um objeto, animal, situação ou atividade. Este medo é tão intenso que a pessoa pode evitar qualquer situação em que possa estar exposta à causa do medo.

Alguns tipos comuns de fobias são:

Fobia específica: uma fobia específica é o medo exagerado de uma situação que normalmente não é perigosa. Dentre os medos mais comuns, incluem-se os medos de voar ou de aranhas ou baratas
Fobia social:
a fobia social é caracterizada pelo medo exagerado de parecer envergonhado ou desprezado em situações sociais, tais como falar em público, aproximar-se de outras pessoas, ou de fazer atividades corriqueiras (como comer ou preencher um cheque) na frente de outras pessoas.
Agorafobia:
é o medo de estar em um local ou envolvido em uma situação em que não seja possível obter auxílio caso aconteça um ataque de pânico.

Transtorno Obsessivo-Compulsivo

O Transtorno Obsessivo-Compulsivo é um transtorno caracterizado pela presença de pensamentos incômodos repetitivos (por exemplo, achar que não trancou a porta ao sair, ou que deixou o registro de gás aberto, ou que pode contrair uma doença grave por tocar em uma coisa suja) que causam ansiedade, sendo necessário realizar uma compulsão (um ato repetitivo ou sem função) para aliviar-se deste pensamento (por exemplo, lavar as mãos dezenas de vezes, ou verificar repetidamente a fechadura da porta).

Transtorno do Estresse Pós-Traumático

O transtorno do estresse pós-traumático pode acontecer em pessoas que passaram por experiências extremamente desagradáveis (como um assalto, uma agressão física, desastres naturais ou um acidente automobilístico). As pessoas acometidas por este transtorno podem apresentar pesadelos em que revivem o momento da experiência desagradável ou podem lembrar-se, mesmo sem querer, do momento desta experiência.

Tratamento

Os transtornos de ansiedade têm diversas causas e manifestações diferentes, um psiquiatra poderá fazer o diagnóstico correto e iniciar o tratamento, que pode envolver o uso de medicamentos, psicoterapia ou ambos.

O tratamento pode ser prolongado, pois seus objetivos são aliviar os sintomas agudos da doença e também prevenir novos episódios da doença.

Fonte: www.abpcomunidade.org.br

Ansiedade

Transtornos de Ansiedade: Diagnóstico e Tratamento

DIAGNÓSTICO

TRANSTORNO DE PÂNICO

A manifestação central do transtorno de pânico é o ataque de pânico, um conjunto de manifestações de ansiedade com início súbito, rico em sintomas físicos e com duração limitada no tempo, em torno de dez minutos.

Os sintomas típicos são: sensação de sufocação, de morte iminente, taquicardia, tonteiras, sudorese, tremores, sensação de perda do controle ou de “ficar louco”, alterações gastrointestinais.

Os primeiros ataques de pânico costumam vir sem qualquer aviso, de modo totalmente inesperado. Depois podem surgir a partir de um nível maior de ansiedade, a ansiedade antecipatória, ou serem precipitados pelo contato com algum tipo de situação.

O transtorno de pânico inicia com os ataques e costuma progredir para um quadro de agorafobia, no qual o paciente passa a evitar determinadas situações ou locais por causa do medo de sofrer um ataque.

Situações e locais típicos da agorafobia são: túneis, engarrafamentos, avião, grandes espaços abertos, shopping centers, ficar sozinho, sair sozinho. Em todas essas situações existe um denominador comum – o problema que o paciente enfrenta, caso nelas tenha um ataque. Com a progressão do transtorno, o paciente fica cada vez mais dependente dos outros e com seu espectro de atividades cada vez mais limitado.

Outros transtornos mentais são comumente associados com o transtorno de pânico e precisam ser bem investigados para a elaboração de um plano de tratamento adequado, como depressão ou abuso de álcool ou drogas.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL (FOBIA SOCIAL)

No transtorno de ansiedade social (fobia social), os sintomas de ansiedade ocorrem em situações nas quais a pessoa é observada pelos outros. Situações típicas compreendem: escrever, assinar, comer e fazer uma apresentação na presença dos outros.

Em contato com os outros, especialmente estranhos, o paciente sofre de sintomas como tremores, sudorese, enrubescimento, dificuldade de concentração (“branco na cabeça”), palpitações, tonteira e sensação de desmaio.

Diferentemente dos ataques de pânico, os sintomas surgem durante as situações sociais temidas e duram até o contato com os outros terminar.

O transtorno de ansiedade social começa muito cedo na vida da pessoa, há manifestações desde a infância, mas se torna mais evidente no início da vida adulta na medida em que os contatos com os outros se tornam mais obrigatórios.

A evolução do transtorno de ansiedade social vai limitando cada vez mais a vida da pessoa e pode gerar complicações como o abuso e dependência de álcool ou depressão.

TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO

Obsessões são pensamentos, imagens e impulsos que ocorrem de modo repetitivo, intrusivo, usualmente associados com ansiedade, que a pessoa não consegue controlar, apesar de reconhecer seu caráter anormal. Compulsões são atos ou comportamentos, recorrentes e repetitivos, que o paciente é forçado a realizar, sob pena de entrar em um estado de acentuada ansiedade.

As compulsões costumam se elaborar em rituais com atos relacionados com limpeza, verificação e contagem. O paciente toma dez, trinta banhos por dia, de acordo com um esquema predeterminado. Lava as mãos toda vez que se encosta a certo tipo de objeto. Conta as cadeiras de um cinema para se sentar, exatamente em determinada posição. Certifica-se, inúmeras vezes, de que não deixou uma porta aberta. As obsessões e as compulsões surgem, ou tornam-se evidentes, no início da vida adulta. Tendem a piorar com a evolução da doença e a ocupar uma parcela cada vez maior do tempo do indivíduo.

O grau de incapacitação é sempre considerável e pode atingir extremos quando o paciente tornase virtualmente paralisado pelos sintomas, incapaz até de levar um garfo até a boca.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA

No transtorno de ansiedade generalizada, as manifestações de ansiedade oscilam ao longo do tempo, mas não ocorrem na forma de ataques, nem se relacionam com situações determinadas.

Estão presentes na maioria dos dias e por longos períodos, de muitos meses ou anos. O sintoma principal é a expectativa apreensiva ou preocupação exagerada, mórbida. A pessoa está a maior parte do tempo preocupada em excesso.

Além disso, sofre de sintomas como inquietude, cansaço, dificuldade de concentração, irritabilidade, tensão muscular, insônia e sudorese.

O início do transtorno de ansiedade generalizada é insidioso e precoce. Os pacientes informam que sempre foram “nervosos”, “tensos”. A evolução se dá no sentido da cronicidade.

TRATAMENTO

PRINCÍPIOS GERAIS

Os dois componentes principais do tratamento dos transtornos de ansiedade são o emprego de medicamentos em médio e longo prazo e/ou a psicoterapia cognitivo-comportamental.

O diagnóstico deve ser abrangente para se elaborar um plano de tratamento com objetivos bem definidos. Os graus de incapacitação variam muito de caso para caso, nos diferentes transtornos de ansiedade. Certos sintomas, mesmo os considerados principais, muitas vezes não resultam em melhora significativa. Nem sempre o bloqueio dos ataques de pânico resolve a agorafobia.

A evitação fóbica tanto no transtorno de pânico quanto no transtorno de ansiedade social costuma ser vencida somente de modo gradual, na medida em que o paciente passa a enfrentar situações que evitava. Nesse processo, o médico pode trabalhar com o paciente, estabelecendo, por exemplo, uma lista de situações a serem enfrentadas, hierarquizadas de acordo com o nível de dificuldade.

Os pacientes precisam ser informados quanto aos efeitos dos medicamentos, especialmente os indesejáveis. Deve ser explicado que os medicamentos demoram semanas para induzir os efeitos terapêuticos, ao contrário dos indesejáveis, que surgem depois do primeiro comprimido.

TRANSTORNO DE PÂNICO

Antidepressivos Tricíclicos A imipramina é o medicamento com eficácia comprovada no maior número de casos, em ensaios duplo-cego, placebo-controlados, no tratamento do transtorno de pânico. A eficácia da clomipramina também foi demonstrada, em menor número de ensaios duplo-cego, placebo-controlados.

A imipramina deve ser empregada em doses de 150 a 250 mg/dia, em dose única, à noite.

A dose única diária é possível por causa da meiavida plasmática longa. Com o medicamento tomado à noite são minimizados os efeitos indesejáveis associados com o pico plasmático, principalmente a sedação.

Existe dentre especialistas a noção de que a clomipramina seria superior à imipramina quanto à eficácia no tratamento do transtorno de pânico. Nos poucos estudos nos quais os dois tricíclicos foram comparados, em apenas um, com uma amostra pequena, foi encontrada superioridade da clomipramina. Em alguns estudos não-controlados, a clomipramina foi eficaz em doses baixas (10–50 mg/dia), mas nos estudos controlados as doses eficazes foram em torno de 100 mg/dia. Nos estudos controlados com a imipramina, em subgrupos de pacientes, doses menores, em torno de 50 mg/dia, foram eficazes no controle da sintomatologia do pânico.

Em um único estudo controlado foi adequadamente estudada a questão da dose da imipramina eficaz no transtorno de pânico, comparando-se três níveis, 50, 100 e 200 mg/ dia. Os níveis de 100 e 200 mg/dia foram comparavelmente eficazes e superiores ao placebo. O nível de 50 mg/dia foi tão eficaz quanto o placebo.

Tanto em ensaios clínicos controlados quanto na experiência de especialistas é notada a particular sensibilidade dos pacientes que sofrem do transtorno de pânico aos efeitos indesejáveis dos tricíclicos, especialmente a exacerbação da ansiedade no início do tratamento. Por isso, recomenda-se que o tratamento seja iniciado com doses muito pequenas (10–20 mg/dia) e que o aumento até os níveis terapêuticos habituais (100–150 mg/dia) seja feito de modo gradual, ao longo de 2 a 4 semanas.

Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs)

Dois Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs), a sertralina e a paroxetina, têm eficácia bem demonstrada no tratamento do transtorno de pânico em estudos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados.

Nos estudos com diferentes níveis de doses fixas, os níveis de 50, 100 e 200 mg/dia de sertralina foram comparavelmente eficazes e todos superiores ao placebo.

No estudo de doses fixas com a paroxetina, com 10, 20 e 40 mg/dia, houve clara tendência de curva doseresposta, tendo sido a dose de 40 mg/dia nitidamente superior às outras.

Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSNs)

A venlafaxina tem eficácia demonstrada no tratamento do transtorno de pânico, em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados.

Benzodiazepínicos de Alta Potência

O alprazolam, depois da imipramina, é o medicamento mais estudado no tratamento do transtorno de pânico, com eficácia comprovada em estudos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados.

Na maioria das pesquisas com o alprazolam, as doses eficazes para o controle da sintomatologia do pânico foram em torno de 6 mg/dia. Poucos estudos foram realizados com doses fixas.

Apesar da evidência obtida em estudos de doses fixas ser pequena, parece que o alprazolam pode ser eficaz em grande proporção de casos em doses de 3 a 6 mg/dia.

O alprazolam, em decorrência da meia-vida plasmática curta, deve ser administrado em quatro doses por dia: manhã, almoço, jantar e ao deitar. Quando isso não é feito, o paciente pode sofrer de sintomas de ansiedade nos períodos em que o nível plasmático diminui.

O clonazepam é outro benzodiazepínico de alta potência com eficácia bem demonstrada em estudos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados, no tratamento do transtorno de pânico. O espectro de doses do clonazepam que foi eficaz, nesses estudos, foi de 1,5 a 4,0 mg/ dia. Nesses estudos controlados, o clonazepam foi administrado em duas doses por dia, por causa de sua meia-vida plasmática mais longa.

Na prática clínica, contudo, é comum o emprego do clonazepam em três doses por dia, o que induziria um nível plasmático mais estável.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL (FOBIA SOCIAL)

Inibidor da Monoaminooxidase (IMAO)

A eficácia da fenelzina no tratamento do transtorno de ansiedade social foi bem demonstrada em estudos randomizados, duplocego, placebo-controlados. Em dois desses estudos, esse medicamento foi comparado com a terapia cognitivo-comportamental e com o placebo, em combinação ou sozinho. Esses estudos indicaram que a fenelzina é altamente eficaz. A combinação do medicamento com a terapia cognitivo-comportamental foi mais eficaz do que os dois tratamentos isolados.

A fenelzina foi eficaz nos estudos controlados em doses entre 60 e 90 mg/dia.

A fenelzina não está disponível no Brasil.

O IMAO disponível no Brasil é a tranilcipromina. Há um estudo aberto demonstrando a eficácia da tranilcipromina no tratamento do transtorno de ansiedade social em doses entre 40 e 60 mg/dia.

Inibidor da Monoaminooxidase Reversível (RIMA)

Foram realizados quatro ensaios randomizados duplo-cego, placebo-controlados, com a moclobemida, um IMAO reversível, no tratamento do transtorno de ansiedade social. Em dois desses ensaios, a moclobemida foi superior ao placebo quanto à eficácia e, em dois, não houve diferenças significativas entre os efeitos terapêuticos obser vados nos grupos tratados com o medicamento e nos grupos tratados com o placebo. As doses de moclobemida empregadas nesses estudos variaram entre 600 e 900 mg/dia.

Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs)

A eficácia da paroxetina no tratamento do transtorno de ansiedade social foi demonstrada em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados, em doses em torno de 40 mg/dia. Esses estudos foram multicêntricos e com amostras grandes.

Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSNs)

A eficácia da venlafaxina foi demonstrada no tratamento do transtorno de ansiedade social em dois estudos randomizados, duplocego, placebo-controlados.

Benzodiazepínicos

Em dois estudos duplo-cego, placebocontrolados, cada um realizado em um único centro, foi demonstrada a eficácia do clonazepam e do bromazepam no tratamento do transtorno de ansiedade social, em doses em torno de 3 e de 30 mg/dia, respectivamente.

TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO

Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs)

A única classe de medicamentos com eficácia comprovada em pesquisas clínicas no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo é a dos Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs).

A clomipramina foi o primeiro medicamento a ter sua eficácia demonstrada no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em estudos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados.

Isso explica, em parte, a melhor diferenciação entre os resultados terapêuticos da clomipramina e os do placebo obtidos nesses estudos, realizados no final da década de 80 do século passado. Nos estudos posteriores sobre o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, a resposta ao placebo aumentou muito e diminuiu a diferenciação com os medicamentos ativos.

Em vários estudos randomizados, duplocego, placebo-controlados, foi demonstrada a eficácia no tratamento do transtorno obsessivocompulsivo dos IRSs: clomipramina, sertralina, fluvoxamina e fluoxetina. As doses desses medicamentos que se mostraram eficazes foram relativamente altas, 226, 200, 249, e 60 mg/ dia, respectivamente.

Em duas meta-análises foram avaliados os resultados obtidos até 1994 em estudos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados, no tratamento do transtorno obsessivo compulsivo. Nessas duas metaanálises, a clomipramina foi associada com um efeito terapêutico em relação ao placebo maior do que os da sertralina, fluvoxamina ou fluoxetina. Nos estudos com comparações diretas entre a clomipramina e os outros IRSs, contudo, não foram encontradas diferenças quanto à eficácia.

A paroxetina, outro IRS, foi comparavelmente eficaz à clomipramina no tratamento do transtorno obsessivo compulsivo em um estudo randomizado, duplo-cego, placebocontrolado.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (TAG)

O transtorno de ansiedade generalizada passou a ser considerado um transtorno residual desde a publicação dos critérios diagnósticos da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV) e da Classificação Internacional de Doenças da O.M.S. (CID-10). Essa situação está mudando com a demonstração a partir de estudos epidemiológicos de que o transtorno existe sozinho, é frequente e muito incapacitante.

Por causa das dúvidas quanto à importância clínica do transtorno de ansiedade generalizada e do predomínio do emprego de outras categorias diagnósticas de ansiedade, poucos estudos controlados foram realizados sobre o tratamento dessa condição.

O primeiro estudo randomizado, duplocego, placebo-controlado, sobre o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada definido de acordo com o sistema DSM-IV, foi realizado com a venlafaxina XR. Três doses de venlafaxina XR, 75, 150 e 225 mg/dia foram superiores ao placebo quanto à eficácia em um período de tratamento de seis meses. Os três níveis de doses foram comparavelmente eficazes e todos superiores ao placebo.

Posteriormente, foi bem demonstrada a eficácia da sertralina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados.

Pacientes que seriam diagnosticados como sofrendo do transtorno de ansiedade generalizada dos sistemas DSM-IV ou CID-10 são tratados há três décadas, principalmente com os benzodiazepínicos. Em muitos ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, placebocontrolados, foi demonstrada a eficácia dos vários benzodiazepínicos no tratamento de pacientes com o antigo diagnóstico de “neurose de ansiedade” que, certamente, incluía os casos atuais de Transtorno de ansiedade generalizada.

Tanto os resultados de estudos realizados com amostras heterogêneas de casos com transtornos de ansiedade quanto o emprego largamente disseminado dos benzodiazepínicos para o tratamento da ansiedade não são base para a orientação quanto ao melhor tratamento dos pacientes.

A ESCOLHA DO MEDICAMENTO

A escolha do medicamento deve recair sobre um composto com eficácia determinada em ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados.

Outro elemento é o perfil de efeitos indesejáveis.

Os Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs) são associados com vários efeitos indesejáveis (sonolência, insônia, ganho de peso, disfunção sexual, boca seca, constipação, piora dos sintomas no início do tratamento, efeitos extrapiramidais, bruxismo, acatisia, movimentos involuntários, náusea, diarreia e sudorese). Os IRSs inibem enzimas do sistema P 450 do fígado e podem aumentar o nível plasmático de vários compostos, inclusive dos antidepressivos tricíclicos, induzindo interações medicamentosas perigosas.

Os antidepressivos tricíclicos são associados com acentuados efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, efeitos anticolinérgicos centrais – dificuldade de concentração, perturbação da memória–– tonteira, taquicardia, palpitações, constipação, visão turva, retenção urinária), instabilidade motora, ganho de peso, disfunção sexual, efeitos cardiovasculares (hipotensão ortostática, prolongamento do intervalo QTc), efeitos extrapiramidais (acatisia, rigidez, tremores). Em superdoses, os tricíclicos induzem um quadro gravíssimo de intoxicação, frequentemente letal.

Os benzodiazepínicos (alprazolam, clonazepam) são associados com sedação, distúrbios cognitivos (dificuldade de concentração, amnésia), disfunção sexual, disfunção psicomotora, toxicidade comportamental (irritabilidade, agressividade, desinibição). O uso continuado de benzodiazepínicos induz dependência fisiológica e quando da suspensão, especialmente se abrupta, pode ocorrer uma síndrome de abstinência com sintomas como tremores, ansiedade acentuada, sudorese, câimbras, hipersensibilidade sensorial, inquietude, insônia, cefaleia e até convulsões.

Apesar de induzirem vários efeitos indesejáveis, os Inibidores da Recaptação de Serotonina (IRSs) são, no presente, considerados uma opção melhor quanto à tolerabilidade do que os tricíclicos ou os benzodiazepínicos.

Outro fator que pode pesar na escolha de um medicamento é o custo. Os tricíclicos, especialmente a imipramina, e os benzodiazepínicos são medicamentos mais antigos, acessíveis na forma de genéricos e de custo menor.

Em função dos níveis (qualidade e quantidade) de evidências científicas (resultados de ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, placebo-controlados), descritos nessas Diretrizes, demonstrando a eficácia dos medicamentos para o tratamento dos transtornos de ansiedade e de problemas associados à tolerabilidade ou riscos, pode-se elaborar um algoritmo (Figura 1).

Nesse algoritmo, os medicamentos são ordenados como de 1ª, 2ª ou 3ª linha, como opções para o tratamento de um determinado transtorno de ansiedade.

Na avaliação de cada paciente, o médico deverá exercer o julgamento clínico e optar por um medicamento não necessariamente na ordem recomendada pelo algoritmo. Por exemplo, um paciente que sofre do transtorno de pânico e que é hipersensível à piora inicial induzida pelos IRSs pode ser inicialmente tratado com o clonazepam.

Considerações de ordem prática influenciam também na escolha das opções do algoritmo. A imipramina é mais acessível às pessoas de menor renda, na forma de genérico ou distribuída por instituições públicas.

Por quanto tempo deve ser mantido o tratamento?

Há estudos que demonstram que os efeitos terapêuticos dos medicamentos se mantêm durante períodos de seis meses a um ano no tratamento do transtorno de pânico. Em um estudo controlado, randomizado, duplocego, placebo-controlado com pacientes com o transtorno de pânico, o índice de recidiva no grupo que passou para o placebo após seis meses de tratamento bem sucedido com a imipramina foi de 50% em um ano de seguimento.

Quanto ao transtorno de ansiedade social, há um estudo aberto demonstrando que o índice de recidiva é muito grande, de mais de 50%, após quatro anos de tratamento medicamentoso bem sucedido, e um estudo controlado mostrando recidiva de 40% no grupo com placebo em seis meses de continuação.

Estudos controlados mostram que os IRSs mantêm seus efeitos terapêuticos em pacientes com o transtorno obsessivo-compulsivo durante dois anos de tratamento. Em estudos de seguimento naturalístico, a frequência de recidiva no transtorno obsessivo-compulsivo é muito alta, maior do que 50% após dois anos de seguimento.

Os estudos de seguimento em longo prazo de todos os transtornos de ansiedade foram, predominantemente, naturalísticos, abertos e não-controlados.

Mostram que a evolução desses transtornos não é uniforme e com subgrupos diferentes de pacientes.

Os pacientes podem ser divididos em três subgrupos quanto à evolução: crônica, episódica ou quadro agudo seguido de remissão.

A conclusão prática para o médico quanto ao tratamento de manutenção dos transtornos de ansiedade seria a de que períodos de cerca de seis meses de tratamento farmacológico estariam indicados para a maioria dos casos.

Em muitos casos, o tratamento farmacológico é mantido por períodos muito longos, de anos, por motivos como a resolução apenas parcial da sintomatologia ou pioras nítidas quando a dose do medicamento começa a ser diminuída.

Algorítimo
Transtornos 1ª linha mg/dia 2ª linha mg/dia 3ª linha mg/dia
Pânico IRS:
Sertralina
Paroxetina IRSNs
venlafaxina

50
20

75-150
Tricíclicos
Imipramina
Clomipramina

150-200
100-150
BZDs:
Clonazepam
Alprazolam

2-4
2-4
Ansiedade Social IRS:
paroxetina
IRSNs:
venlafaxina

40-60

75-225
BZD:
Clonazepam

3-6
RIMA
Moclobemida

750-900
Obsessivo Compulsivo IRSs:
sertralina
paroxetina
fluvoxamina
fluoxetina
clomipramina

200
60
300
60
300
Combinações
IRS + antipsicótico
     
Ansiedade Generalizada IRSNs:
venlafaxina
IRSs:
sertralina

75-150

50-200
IRSs:
paroxetina

20-40
BZD: prazos curtos  

Versiani M

Associação Brasileira de Psiquiatria

REFERÊNCIAS

1. Associação Americana de Psiquiatria. Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais – DSM-IV (1994). Porto Alegre:Artes Médicas;1995.
2. Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – Décima Revisão – CID-10 (1993). (Trad). Centro Colaborador da OMS para a Classificação de Doenças em Português, Universidade de São Paulo. São Paulo:Edusp;1997.
3. Kobak KA, Greist JH, Jefferson JW, Katzelnick DJ, Henk HJ. Behavioral versus pharmacological treatments of obsessive compulsive disorder: a meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 1998;136:205-16.
4. Heimberg RG, Liebowitz MR, Hope DA, Schneier FR, Holt CS, Welkowitz LA, et al. Cognitive behavioral group therapy vs phenelzine therapy for social phobia: 12- week outcome. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1133-41.
5. Liebowitz MR, Heimberg RG, Schneier FR, Hope DA, Davies S, Holt CS, et al. Cognitive-behavioral group therapy versus phenelzine in social phobia: longterm outcome. Depress Anxiety 1999; 10:89-98.
6. Bakker A, van Balkom AJ, Spinhoven P, Blaauw BM, van Dyck R. Follow-up on the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a quantitative review. J Nerv Ment Dis 1998;186:414-9.
7. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic related disorder: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283:2529-36.
8. Eisen JL, Goodman WK, Keller MB, Warshaw MG, DeMarco LM, Luce DD, et al. Patterns of remission and relapse in obsessive-compulsive disorder: a 2-year prospective study. J Clin Psychiatry 1999;60:346-51.
9. Modigh K, Westberg P, Eriksson E. Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 1992;12:251-61.
10. Mavissakalian MR, Perel JM. Imipramine treatment of panic disorder with agoraphobia: dose-ranging and plasma levelresponse relationships. Am J Psychiatry 1995;152:673-82.
11. Pollack MH, Otto MW, Worthington JJ, Manfro GG, Wolkow R. Sertraline in the treatment of panic disorder: a flexible-dose multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:1010-6.
12. Pohl RB, Wolkow RM, Clary CM. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial.Am J Psychiatry 1998;155:1189-95.
13. Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G, Judge R. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997;95:145-52.
14. Lydiard RB, Steiner M, Burnham D, Gergel I. Efficacy studies of paroxetine in panic disorder. Psychopharmacol Bull 1998;34:175-82.
15. Londborg PD, Wolkow R, Smith WT, DuBoff E, England D, Ferguson J, et al. Sertraline in the treatment of panic disorder. A multi-site, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose investigation. Br J Psychiatry 1998;173:54-60.
16. Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel IP. Double-blind, fixeddose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155:36-42.
17. Bradwejn J, Ahokas A, Stein DJ, Salinas E, Emilien G, Whitaker T. Venlafaxine extended-release capsules in panic disorder: flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2005;187:352-9.
18. Pollack MH, Lepola U, Koponen H, Simon NM, Worthington JJ, Emilien G, et al. A double-blind study of the efficacy of venlafaxine extended-release, paroxetine, and placebo in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety 2007;24:1-14.
19. Drug treatment of panic disorder. Comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo. Cross-National Collaborative Panic Study, Second Phase Investigators. Br J Psychiatry 1992;160: 191-202.
20. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL Jr, Lesser IM, Noyes R Jr, Pecknold JC, et al.Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. I. Efficacy in short-term treatment.Arch Gen Psychiatry 1988;45:413-22.
21. Moroz G, Rosenbaum JF. Efficacy, safety, and gradual discontinuation of clonazepam in panic disorder: a placebo-controlled, multicenter study using optimized dosages. J Clin Psychiatry 1999;60:604-12.
22. Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. Clonazepam Panic Disorder Dose-Response Study Group. J Clin Psychopharmacol 1997;17:390-400.
23. Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, Hollander E, Hatterer J, Fyer A, et al. Phenelzine vs atenolol in social phobia. A placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1992;49:290-300.
24. Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, Alves AB, Liebowitz MR, Amrein R.Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161: 353-60.
25. Versiani M, Mundim FD, Nardi AE, Liebowitz MR. Tranylcypromine in social phobia. J Clin Psychopharmacol 1988;8: 279-83.
26. The International Multicenter Clinical Trial Group on Moclobemide in Social Phobia. Moclobemide in social phobia. A double blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1997;247: 71-80.
27. Noyes R Jr, Moroz G, Davidson JR, Liebowitz MR, Davidson A, Siegel J, et al.Moclobemide in social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol 1997;17:247-54.
28. Schneier FR, Goetz D, Campeas R, Fallon B, Marshall R, Liebowitz MR. Placebocontrolled trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry 1998;172:70-7.
29. Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, Scharwächter I, Faure M. Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebocontrolled study. Paroxetine Study Group.Br J Psychiatry 1999;175:120-6.
30. Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB, Pitts CD, Bushnell W, Gergel I. Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:708-13.
31. Liebowitz MR, Gelenberg AJ, Munjack D. Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 2005;62:190-8.
32. Liebowitz MR, Mangano RM, Bradwejn J, Asnis G; SAD Study Group. A randomized controlled trial of venlafaxine extended release in generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:238-47.
33. Davidson JR, Potts N, Richichi E, Krishnan R, Ford SM, Smith R, et al. Treatment of social phobia with clonazepam and placebo. J Clin Psychopharmacol 1993;13:423-8.
34. Versiani M, Nardi E, Figueira I, Mendlowicz M, Marques C. Double-blind, placebo-controlled study with bromazepam in social phobia. J Bras Psiq 1997;59:167-71.
35. Clomipramine in the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. The Clomipramine Collaborative Study Group. Arch Gen Psychiatry 1991;48:730-8.
36. Piccinelli M, Pini S, Bellantuono C, Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A metaanalytic review. Br J Psychiatry 1995; 166:424-43.
37. Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA, Katzelnick DJ, Serlin RC. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessivecompulsive disorder. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1995;52:53-60.38. Zohar J, Judge R. Paroxetine versus clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. OCD Paroxetine Study Investigators. Br J Psychiatry 1996;169: 468-74.
39. Kessler RC, Gruber M, Hettema JM, Hwang I, Sampson N, Yonkers KA. Comorbid major depression and generalized anxiety disorders in the National Comorbidity Survey follow-up. Psychol Med 2007;30:1-10.
40. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL, Aguiar L, Haskins JT, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder: a 6-month randomized controlled trial. JAMA 2000;283:3082-8.
41. Allgulander C, Dahl AA, Austin C, Morris PL, Sogaard JA, Fayyad R, et al. Efficacy of sertraline in a 12-week trial for generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2004;161:1642-9.
42. Brawman-Mintzer O, Knapp RG, Rynn M, Carter RE, Rickels K. Sertraline treatment for generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2006;67:874-81.
43. Boulenger JP, Capdevielle D. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorders: rationale and limitations. Encephale 2007;33:84-94.
44. Van Ameringen MA, Lane RM, Walker JR, Bowen RC, Chokka PR, Goldner EM, et al. Sertraline treatment of generalized social phobia: a 20-week, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2001;158:275-81.
45. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000;157:968-74.
46. Hardaman JG, Limbird LE, editors. Goodman, Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York:McGraw-Hill; 1996.
47. Schatzberg AF. New indications for antidepressants. J Clin Psychiatry 2000;61(Suppl 11):9-17.
48. Mavissakalian MR, Perel JM. Long-term maintenance and discontinuation of imipramine therapy in panic disorder with agoraphobia. Arch Gen Psychiatry 1999;56:821-7.
49. Versiani M, Amrein R, Montgomery SA. Social phobia: long-term treatment outcome and prediction of response: a moclobemide study. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:239-54.
50. Walker JR, Van Ameringen MA , Swinson R, Bowen RC, Chokka PR, Goldner E, et al. Prevention of relapse in generalized social phobia: results of a 24-week study in responders to 20 weeks of sertraline treatment. J Clin Psychopharmacol 2000;20:636-44.
51. Rasmussen S, Hackett E, DuBoff E, Greist J, Halaris A, Koran LM, et al. A 2-year study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:309-16.

Fonte: www.projetodiretrizes.org.br

Ansiedade

Ansiedade

Quando a ansiedade torna-se uma doença?

A ansiedade é considerada um dos principais problemas de saúde mental dos brasileiros. Neste artigo são descritas as características clínicas do transtorno de ansiedade generalizada, sua prevalência na população geral e os tratamentos atuais.

1. Características Clínicas

Sentir-se ansioso é uma experiência comum a qualquer ser humano. Quem já não se sentiu apreensivo, com palpitações, com a respiração rápida, com aperto no peito, com desconforto abdominal ou inquieto?

A ansiedade é uma resposta normal para diversos acontecimentos na vida: para um bebê ameaçado com o afastamento dos pais, para as crianças no primeiro dia de escola, para os adolescentes no primeiro namoro, para os adultos que contemplam a velhice e a morte, etc. A ansiedade é uma acompanhante normal do crescimento, das mudanças, de experiências novas e inéditas, do encontro da própria identidade e do sentido da vida de uma pessoa.

O ser humano normal é dotado de um equipamento psicológico e biológico suficiente para fazê-lo sentir ansiedade diante de situações específicas e que exigem uma atitude mais incisiva e imediata, entretanto, assim que tal situação se resolva, é adequado que tudo volte ao normal, ou seja, que essa pessoa fique sem ansiedade.

Segundo Andrade e Gorenstein (1998), a ansiedade é um estado emocional que faz parte do espectro normal das experiências humanas e apresenta componentes psicológicos e fisiológicos. Ela passa, porém, a ser patológica quando não existe um objeto específico ao qual se direcione ou quando é desproporcional à situação que a desencadeia.

Uma pessoa que tenha uma reação ansiosa inadequada e/ou extrema ou de longa duração a um determinado acontecimento pode estar sofrendo de algum tipo de transtorno de ansiedade.

Bernik (1999) afirma que quatro componentes estão presentes nas manifestações de ansiedade, ou seja, manifestações cognitivas (por exemplo, pensamentos de apreensão quanto a um desfecho negativo de uma situação), emocionais (por exemplo, vivência subjetiva de desprazer ou desconforto), comportamentais (inquietação, sobressaltos, evitação, etc.) e somáticas (por exemplo, hiperatividade autonômica, tensão muscular, etc.).

Conforme D’El Rey et al. (2001), sintomas de ansiedade constituem um dos principais problemas de saúde mental dos brasileiros que moram em grandes centros urbanos.

Os transtornos de ansiedade podem ser classificados em transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de transtorno de pânico, fobia social, fobia específica, transtorno obsessivocompulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade devido a uma condição física ou uso de substância psicoativa e transtorno de ansiedade sem outra especificação.

Este artigo abordará o transtorno de ansiedade generalizada, um transtorno mental que pode trazer muito sofrimento para seus portadores.

De acordo com a CID-10 (OMS, 1993), o aspecto essencial do transtorno de ansiedade generalizada é a ansiedade, a qual é persistente e envolve diversas circunstâncias da vida do paciente. Como em outros transtornos de ansiedade, os sintomas dominantes são altamente variáveis, mas queixas quanto a ter sentimentos contínuos de preocupação, nervosismo, tremores, tensão muscular, palpitações, sudorese, sensação de cabeça leve, tonturas e desconforto epigástrico são comuns. O paciente deve ter sintomas primários de ansiedade na maioria dos dias por vários meses, tais como preocupação excessiva, tensão motora e hiperatividade autonômica. O curso deste transtorno tende a ser flutuante e crônico e freqüentemente piora durante períodos de estresse.

É comum as pessoas com esse transtorno relatarem que se sentem sempre com os “nervos à flor da pele”. Apresentam também diversos pensamentos catastróficos e distorcidos em relação aos acontecimentos da vida.

Para Dugas et al. (1998), os principais focos de preocupações excessivas que esses pacientes apresentam estão relacionados a relacionamentos amorosos, com o futuro, incompetência no trabalho, finanças e com sua própria saúde física e de seus familiares.

Os portadores desse grave transtorno tornamse hipersensíveis nos relacionamentos pessoais e freqüentemente se sentem inconvenientes e tristes.

Não importa quanto as coisas estejam indo bem, eles mantêm-se sempre apreensivos e ansiosos.

As pessoas acometidas por esse transtorno, além de sofrerem muito com seus sintomas, de alguma maneira fazem quem está em volta (principalmente familiares e amigos) sofrer também. Familiares e amigos geralmente ficam espantados e tristes com as preocupações excessivas dos pacientes de quem eles tanto gostam. Muitas vezes os familiares são tomados por intensos sentimentos de impotência perante o sofrimento do paciente, pois, por mais que ajudem, os sintomas ansiosos sempre estão presentes no paciente (WILSON et al., 1998).

2. Causa

De acordo com Levitt (1999), a causa do transtorno de ansiedade generalizada não é muito clara para a ciência. Existem evidências da existência de fatores biológicos em sua origem, porém as pesquisas nesse sentido não são tão conclusivas como em doenças como a depressão e o transtorno de pânico. Os pesquisadores acreditam que os fatores ambientais tenham um peso bem maior que a predisposição genética.

Alguns estudos demonstram, porém, que alterações nos receptores de neurônios amigdalóides parecem estar relacionadas com o medo condicionado existente no transtorno de ansiedade generalizada (DAVIS, 1997).

3. Prevalência e Co-morbidade

Segundo Wittchen et al. (1994), a prevalência do transtorno de ansiedade generalizada na população em geral é de 5,1% ao longo da vida e 3,1% em doze meses.

Provavelmente essa prevalência seja subestimada, devido ao deficiente reconhecimento dessa síndrome de ansiedade.

O consumo abusivo de tranqüilizantes pela população em geral pode refletir um problema mais amplo.

De acordo com Wilson et al. (1998), é freqüente a associação do transtorno de ansiedade generalizada com outros transtornos de ansiedade (por exemplo,: síndrome do pânico, fobia social, etc.), com transtornos de humor (por exemplo, depressão, distimia, etc.), com transtornos relacionados a substâncias (por exemplo, dependência ou abuso de álcool, sedativos, etc.) e a outras condições associadas ao estresse (por exemplo, cefaléias, gastrite, etc.).

4. Tratamento

Conforme Bernik (1999), o primeiro passo no tratamento da ansiedade é verificar se esta é patológica ou não, pois somente a primeira merece tratamento, para não se correr o risco de se tratar a ansiedade normal, adaptativa e desejável.

No tratamento do transtorno de ansiedade generalizada deve-se ter uma clara noção do fenômeno da ansiedade em si, em seguida do estresse.

Toda ansiedade tem início quando o indivíduo toma contato com um agressor psicossocial.

Segundo Levitt (1999), durante a avaliação diagnóstica deve-se investigar os possíveis fatores que estão contribuindo para o aparecimento do quadro clínico, ou seja, o(s) agente(s) estressor( es) está(ão) sendo maior(es) do que a capacidade adaptativa do indivíduo; o(s) estressor(es) está(ão) persistindo por muito tempo a ponto de esgotar a capacidade de adaptação do indivíduo; o indivíduo está superestimando acontecimentos de sua vida, transformando-os em estressores e desvalorizando sua real capacidade de enfrentamento; ou a combinação de mais de um desses fatores.

Os principais objetivos do tratamento do transtorno de ansiedade generalizada são minimizar os sintomas psicológicos e físicos, para que o paciente adquirira a sensação de segurança; fortalecer a capacidade de enfrentamento do paciente, para que este possa suportar mais adequadamente os estressores; corrigir possíveis distorções na avaliação dos estressores que o paciente possa estar fazendo; procurar resolver conflitos íntimos; e, se possível, lidar com os estressores.

Conforme Floyd et al. (2002), Stanley e Novy (2000) e Farber (2000), a psicoterapia cognitivocomportamental constitui-se como uma opção eficaz e de efeito duradouro para a maioria dos pacientes com transtorno de ansiedade generalizada.

Em alguns casos a farmacoterapia é indicada como complemento ao tratamento psicoterápico.

As principais técnicas cognitivo-comportamentais usadas no tratamento deste transtorno são a reestruturação cognitiva, o relaxamento muscular progressivo, o treino de habilidades sociais e manejo de atividades que causam e mantêm o estresse. Benzodiazepínicos, buspirona, antidepressivos, betabloqueadores e extrato de cavacava são usados no tratamento farmacológico do transtorno de ansiedade generalizada (ANDREATINI et al., 2001).

Em alguns casos, os familiares mais próximos ao paciente devem ser encaminhados para uma orientação e, dependendo da gravidade do problema, até para uma psicoterapia individual ou familiar, para aprenderem a lidar com o paciente e principalmente para amenizarem sentimentos de impotência perante o sofrimento do ente querido.

5. Conclusão

Esse grave transtorno de ansiedade não deve ser encarado como uma fraqueza pessoal, falta de caráter, de força de vontade, etc., ele deve ser encarado como um problema de saúde como a hipertensão, o diabetes, as cardiopatias, etc.

A idéia de que os sintomas de ansiedade devem ser superados sem ajuda especializada só faz prolongar o sofrimento de seu portador e piorar o problema.

Quando bem diagnosticado e tratado, o transtorno de ansiedade generalizada apresenta uma melhora importante em seus sintomas, fazendo desta maneira com que seu portador tenha uma melhor qualidade de vida.

Gustavo J. Fonseca D'el Rey

Referências bibliográficas

ANDRADE, L. H. S. G. & GORENSTEIN, C. “Aspectos gerais das escalas de avaliação de ansiedade”. Revista de Psiquiatria Clínica, 25(6), 1998, pp. 285-90.
ANDREATINI, R.; BOERNGEN-LACERDA, R. & ZORZETTO FILHO, D. “Tratamento farmacológico do transtorno de ansiedade generalizada: Perspectivas futuras”. Revista Brasileira de Psiquiatria, 23(4), 2001, pp. 233-42.
BERNIK, M. A. “Ansiedade normal e patológica”. In: Benzodiazepínicos: Quatro décadas de experiência. São Paulo: Edusp, 1999.
DAVIS, M. “Neurobiology of fear responses: The role of the amygdale”. Journal of Neuropsychiatry, 9, 1997, pp. 382- 402.
D’EL REY, G. J. F.; MONTIEL, J. M.; DILEVE, V. & JACOB, A. P. “Sintomas de ansiedade em população não-clínica de uma área da cidade de São Paulo-SP”.
Arquivos de Ciências da Saúde da Unipar, 5(3), 2001, pp. 235-8.
DUGAS, M. J.; FREESTON, M. H.; LAUDOULEV, R.; RHEAUME, J. & BOISVERT, J. M. “Worry Themes in Primary Generalized Anxiety Disorder and other Anxiety Disorders”. Journal of Anxiety Disorders, 12(3), 1998, pp. 253-61.
FARBER, B. A. “Treatment Strategies for Generalized Anxiety Disorder”. Journal of Clinical Psychology, 56(5), 2000, pp. 675-89.
FLOYD, M.; McKENDREE-SMITH, N.; BAILEY, E.; STUMP, J.; SLOGIN, F. & BOWMAN, D. “Two-Year Follow-up of Cognitive-Behavior Therapy for Generalized Anxiety Disorder”. Journal of Anxiety Disorders, 16(4), 2002, pp. 369-75.
LEVITT, E. E. The psychology of Anxiety. Nova York: Hillsdale, 1999, 5ª ed.
ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE (OMS).
Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10: Descrições clínicas e diretrizes diagnósticas.
Porto Alegre: Artes Médicas, 1993.
STANLEY, M. A. & NOVY, D. M. “Cognitive-Behavior Therapy for Generalized Anxiety Disorder in Late Life: An Avaliative Overview”. Journal of Anxiety Disorders, 14(2), 2000, pp. 191-207.
WILSON, R. C.; BULCKER, A. T. & EVANS, J.
“Generalized Anxiety Disorder and its Comorbiditys”.
In: Anxiety Disorders. Londres: Princes, 1998.
WITTCHEN, H.-U.; ZHAO, S.; KESSLER, R. C. & EATON, W. W. “Generalized Anxiety Disorder in the National Comorbidity Survey”. Archives of General Psychiatry, 51, 1994, pp. 355-64.

Fonte: Universidade São Judas Tadeu

Ansiedade

Definição de medo e ansiedade

Etimologicamente, a palavra ansiedade provém do termo grego Anshein, que significa "estrangular, sufocar, oprimir". O termo correlato, angústia, origina-se do latim, onde angor significa "opressão" ou "falta de ar", e angere quer dizer "causar pânico". Tais palavras latinas derivam da raiz indo-germânica Angh, indicando estreitamento ou constrição. Todos esses termos referem-se, metaforicamente, à experiência subjetiva característica da ansiedade. Já a palavra pânico relaciona-se com o deus grego Pan. Conforme a crença helênica, ele aterrorizava os incautos por sua fealdade e grande estatura. Outro deus grego que inspirava terror nos inimigos era Phobos, donde o termo "fobia". A distinção entre ansiedade e angústia é feita por alguns autores, porém não há consenso a respeito do assunto. Também discute-se sobre a distinção entre ansiedade e medo, dois estados emocionais claramente relacionados. Em geral considera-se o medo como provocado por estímulo ou situação bem definidos. A ansiedade, ao contrário, teria causas difíceis de especificar.

Desde as primeiras reflexões sobre a ansiedade, que se registraram na Grécia clássica, a experiência subjetiva era sempre associada a sintomas corporais. Na Antigüidade, bem como durante a Idade Média, a ansiedade raramente era tida como doença, embora Hipócrates já tivesse descrito casos óbvios de fobia. No século XIX, com Kirkegaard, a ansiedade adquire dimensão antropológica. Esta tradição penetra o século XX, com Heidegger e Sartre. Porém, já no final do século XIX as fobias passam a ser encaradas como problemas médicos. Enquanto isso, o conceito de neurastenia, formulado pelo psiquiatra norte-americano Beard, englobava o que se entende hoje como estados de ansiedade patológica.

A ansiedade adquiriu grande proeminência na Psiquiatria com Sigmund Freud. Em sua última classificação, Freud separou a neurose de ansiedade da neurastenia e distinguiu a ansiedade crônica, correspondente à ansiedade generalizada do DSM-IV dos ataques de ansiedade, hoje denominados ataques de pânico. Freud, como propõe atualmente Donald Klein, via a evitação de lugares públicos (agorafobia) como secundária ao medo de ter ataques de pânico em situações onde a fuga é difícil, sendo, portanto, uma falsa fobia. A causa das neuroses verdadeiras era atribuída à libido reprimida, sendo portanto de natureza somática. Em contraposição, as fobias verdadeiras, que correspondem às condições hoje classificadas como fobia simples, fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo, seriam de natureza puramente psicológica, devidas a substituições simbólicas de desejos reprimidos.

A visão psicanalítica predominou na Psiquiatria durante a primeira metade do século XX. Entretanto, os progressos recentes das neurociências, o advento da Etologia, a evolução da teoria da aprendizagem e o sucesso relativo da Psicofarmacoterapia vêm orientando o curso da Psiquiatria em direção à Biologia.

No caso presente, esta perspectiva biológica implica em enquadrar a ansiedade dentro do paradigma evolucionário. Este, segundo o conhecido filósofo da ciência Thomas S. Kuhn, unifica a visão de mundo dos biólogos contemporâneos. O próprio Char1es Darwin, em sua obra The Expression of Emotion in Man and in AnimaIs, publicada em 1872, apontou o caminho, seguido em nosso século pela Etologia, de buscar o valor adaptativo dos processos comportamentais e psicológicos. Sob este ângulo, a ansiedade e o medo têm suas raízes nas reações de defesa dos animais, verificadas em resposta a perigos comumente encontrados no meio ambiente. Assim, quando um animal é confrontado com ameaça ao bem-estar, à integridade física ou à própria sobrevivência, ele apresenta um conjunto de respostas comportamentais e neurovegetativas, que caracterizam a reação de medo. Tal ameaça pode ser representada por estímulo inato, como predador rou agressor da mesma espécie, ou por estímulos aprendidos, que por associação repetida com a dor ou outras sensações desagradáveis adquirem propriedades aversivas condicionadas. Em circunstâncias onde o perigo é apenas potencial, havendo, portanto, componente de incerteza, teríamos a ansiedade propriamente dita. O ser humano também apresenta reações semelhantes diante de situações de perigo. Estas, como sabemos pela introspecção, são acompanhadas de experiência subjetiva desagradável.

A interpretação de um estímulo ou situação como sendo perigosa depende de operações de natureza cognitiva. Mesmo nos animais destituídos de linguagem, a capacidade de processar estímulos e contextos físicos, e de compará-los com expectativas formadas a partir de informações arquivadas nos bancos de memória, levando em conta também os planos de ação formulados pelo animal, são fundamentais para a detecção do perigo e a avaliação de sua intensidade e iminência.

Também na escolha da estratégia de defesa a ser adotada, bem como no controle de sua execução, intervêm operações cognitivas, conforme ilustrado na Figura 1, elaborada pela pesquisadora inglesa Sheila Handley. Assim, em função da experiência, animais podem aprender diferentes estratégias para fugir ou evitar estímulos ou situações perigosas.

No ser humano, em particular, fatores cognitivos adquirem importância muito maior, devido à intervenção de sistemas de símbolos socialmente codificados, de natureza verbal ou não-verbal. Desse modo, as causas mais comuns de ansiedade no ser humano deixam de ser as ameaças a que nos referimos anteriormente, para se situarem em plano mais abstrato e complexo, onde predominam fatores socioculturais.

Além dos comportamentos que levam à fuga ou esquiva, animais ameaçados expressam seu estado emocional através de movimentos, posturas e vocalizações.

Tais expressões servem para a comunicação com outros animais, inibindo predadores, ou levando indivíduos da mesma espécie a evitar o perigo ou a auxiliar o companheiro ameaçado. Na espécie humana, a riqueza e variedade de expressão emocional, exercida em grande parte pela entonação da voz e mobilização da musculatura facial, são muito grandes.

Ansiedade
Figura 1. Precessos envolvidos nas reações à ameaça

As respostas comportamentais de medo são acompanhadas de intensas alterações fisiológicas. Durante o congelamento, por exemplo, ocorrem tremores musculares, irregularidade dos movimentos respiratórios, bater de dentes, piloereção, micção e defecação, ficando os olhos bem abertos e salientes (exoftalmia).

Da mesma forma, a luta ou a fuga são precedidas e acompanhadas de alterações cardiovasculares e respiratórias, que dão o suporte autonômico necessário para o intenso desempenho muscular que as caracteriza. Assim, há aumento da freqüência cardíaca, elevação da pressão sangüínea arterial e aumento da irrigação dos músculos esqueléticos, enquanto diminui o fluxo sangüíneo cutâneo e visceral. Há, ainda, aumento da ventilação pulmonar, determinado por movimentos respiratórios mais amplos e rápidos. As alterações cardiovasculares descritas, bem como a dilatação pupilar e a diminuição da motilidade intestinal, são decorrentes da ativação do sistema nervoso simpático. Por sua vez, a defecação e a micção emocionais, que freqüentemente acompanham a inibição comportamental, são sinais da ativação do componente complementar do sistema nervoso neurovegetativo, o sistema parassimpático.

As alterações neurovegetativas que acompanham o medo e a ansiedade não são importantes apenas do ponto de vista fisiológico e comportamental. A percepção das respostas autonômicas parece acentuar a sensação de ansiedade, conforme sugeriram William James e Carl Lange, no século passado. Em contrapartida, admite-se que a atenuação dessas respostas, determinadas por drogas, possa aliviar a ansiedade. Este seria o principal mecanismo de ação do propranolol e de outros bloqueadores dos ß-adrenoceptores, que aliviam estados de ansiedade nos quais manifestações neurovegetativas são particularmente intensas. Por outro lado, descargas neurovegetativas exageradas, verificadas em pessoas particularmente suscetíveis, ou manifestações neurovegetativas que ocorrem fora de contexto ambiental que permita a descarga comportamental apropriada, podem gerar disfunções em órgãos e sistemas periféricos, resultando nas chamadas doenças psicossomáticas, tais como hipertensão arterial, isquemia do miocárdio, úlcera gastrointestinal, asma brônquica e colite ulcerativa.

No campo das alterações hormonais, o medo e a ansiedade são condições estressantes e, assim sendo, acompanham-se da mobilização do eixo hipófise-adrenal, denominada por Hans Selye síndrome geral de adaptação. Temos, assim, aumento dos algumas das medidas mais usadas para aferir o grau de ansiedade.

Contudo, o valor de tais medidas é relativo, uma vez que se encontram igualmente alteradas em condições diferentes da ansiedade. Já do ponto de vista clínico, essas mesmas alterações são encaradas como sinais de ansiedade, que se somam aos sintomas subjetivos para caracterizar os diferentes transtornos de ansiedade, descritos posteriormente. Assim, entre os sintomas de origem somática, figuram dor de cabeça e dor lombar, causadas pelo aumento de tensão muscular, palpitação, devido aos movimentos mais vigorosos e rápidos do coração, sudorese emocional, principalmente nas mãos, sensação de bolo na garganta, devido à maior tensão nos músculos do pescoço, náusea e vazio no estômago, além de falta de ar e tontura, esta última conseqüente à hiperventilação. Entre os sintomas psicológicos, constam hipervigilância, dificuldade de concentração e de conciliação do sono, bem como de apreensão e antecipação de infortúnios.

O limite entre ansiedade normal e patológica é difícil de estabelecer. Sabe-se que certo grau de ansiedade é necessário para um bom desempenho em tarefas cognitivas. Contudo, uma ansiedade exagerada pode ser inadequada, perturbando acentuadamente o desempenho. Neste caso, podemos falar de ansiedade patológica. Este conceito é ilustrado na Figura abaixo.

Classificação dos transtornos de ansiedade

A ansiedade patológica freqüentemente é resultado de outras doenças, de natureza psiquiátrica ou não. Trata-se, portanto, de ansiedade secundária. Porém, pode também ser a manifestação principal ou única do quadro clínico, sendo então denominada ansiedade primária. É desta última que trataremos aqui.

A classificação dos transtornos de ansiedade tem sofrido muitas modificações nas últimas décadas. No início do século, a ansiedade patológica estava compreendida dentro do conceito genérico de neurose, onde também figuravam a histeria, os transtornos depressivos moderados e o transtorno obsessivo-compulsivo.

Os critérios de classificação inicialmente empregados em Psiquiatria eram muito subjetivos, o que levava a acentuadas discordâncias entre diferentes observadores. Tal fato dificultava o uso de classificações psiquiátricas em estudos controlados. Por isso, atualmente adotaram-se critérios mais operacionais, tanto no Código Internacional das Doenças (CID) como, sobretudo, nas últimas classificações elaboradas pela Associação Psiquiátrica Norte-americana, designadas pela sigla DSM, derivada do título em inglês Diagnostic Statistical Manual. A Tabela 1. representa a versão revisada do terceiro OSM, conhecida como OSM-IV.

As fobias são caracterizadas pelo medo exagerado e conseqüente evitação de situações mais ou menos específicas, tais como lugares públicos (agorafobia), contatos sociais (fobia social), ou de determinados objetos, como aranhas, cobras, etc. (fobias simples).

Já o transtorno de pânico caracteriza-se pela ocorrência repetida de ataques de pânico. Esses ataques são caracterizados por súbitos episódios de terror, acompanhados de intensas manifestações autonômicas, tais como palpitação, dispnéia, tremores e tontura. O quadro é geralmente acompanhado de ansiedade antecipatória - medo de ter novo ataque de pânico, bem como de comportamento de evitação mais ou menos generalizada de lugares onde um ataque pode ser muito constrangedor, em geral lugares públicos (agorafobia). Assim, também é diagnosticado o transtorno de pânico quando o paciente apresenta apenas um único ataque de pânico, porém este é seguido de medo persistente de ter outro ataque, com pelo menos um mês de duração.

CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

SEGUNDO O DSM-IV

Transtorno de pânico com agorafobia
Transtorno de pânico sem agora fobia
Agorafobia sem história de transtorno de pânico
Fobia específica
Fobia social
Transtorno obsessivo-compulsivo
Transtorno de estresse pós-compulsivo
Transtorno de estresse pós-traumático
Transtorno de ansiedade generalizada
Transtorno de ansiedade devido a uma condição médica geral
Transtorno de ansiedade induzida por substância
Transtorno de ansiedade não especificado

Embora a agorafobia esteja freqüentemente associada a ataques de pânico, há casos em que se verifica agorafobia sem história de ataques de pânico.

Ao contrário do transtorno do pânico, que tem caráter episódico, na ansiedade generalizada verifica-se persistência, por seis meses ou mais, de estado de apreensão constante, embora com intensidade flutuante, cuja causa não é identificável. É geralmente acompanhado de tensão motora e hiperreatividade neurovegetativa.

Já no transtorno obsessivo-compulsivo, há recorrência involuntária de idéias, imagens ou impulsos repugnantes ou sem sentido (obsessão), que podem ser acompanhados da necessidade imperiosa de realizar comportamentos estereotipados ou rituais por exemplo lavar repetidamente as mãos por acreditá-las contaminadas - para aliviar a ansiedade (compulsão).

O transtorno de estresse pós-traumático consiste em reviver experiências perturbadoras, seja em sonhos, seja como lembranças vívidas de imagens do passado, que invadem involuntariamente a consciência - os chamados flashbacks. As manifestações que se seguem à experiência traumática compreendem o transtorno de estresse agudo. Finalmente, o rótulo de transtorno de ansiedade não especificado é reservado para as demais formas de ansiedade primária, que não se enquadram nas definições anteriores.

Há discordância entre especialistas quanto à precedência dos ataques de pânico sobre a agorafobia. Para Isaac Marks, do Instituto de Psiquiatria de Londres, a agorafobia é uma patologia primária, podendo estar associados a ela os ataques de pânico, bem como outros transtornos de ansiedade, ou mesmo transtornos afetivos.

Outro ponto de discordância é o transtorno obsessivo-compulsivo. Embora a ansiedade seja manifestação proeminente neste quadro, o fundamental é a incapacidade de controlar a intrusão de pensamentos ou a emissão de comportamentos indesejados. A ansiedade seria, pois, secundária. Como no caso do transtorno do pânico, o transtorno obsessivo-compulsivo guarda estreita associação com estados depressivos. Assim, vários autores julgam que a obsessão-compulsão deve ser classificada independentemente dos transtornos ansiosos e afetivos. Esta posição é endossada pelo CID-10.

Finalmente, alguns autores vêem os transtornos depressivos e ansiosos como parte de um contínuo, que vai da ansiedade leve à depressão melancólica. Uma evidência em favor dessa posição, que de certa forma restaura o antigo conceito de neurose, está no efeito terapêutico indiferenciado dos agentes farmacológicos antidepressivos.

Epidemiologia dos transtornos de ansiedade

Mesmo antes da adoção dos critérios operacionais do DSM-III, os estudos epidemiológicos acusavam alta prevalência de fobias (7%) e de estados de ansiedade (2%-5%) na população geral. Após o advento do DSM-III, foram realizadas pesquisas em larga escala, principalmente nos Estados Unidos. Exemplo importante é o Epidemiological Catchment Area, que utilizou amostras superiores a 15.000 adultos, com idade a partir de 18 anos. Tais estudos mostram boa concordância quanto à prevalência dos diferentes transtornos de ansiedade. A taxa de prevalência, em período de 6 meses, foi estimada em 2,5%-6,4% para ansiedade generalizada, 0,6%-1,2% para transtorno de pânico, 2,7%-5,8% para agorafobia, cerca de 1,7% para a fobia social, 7,0% para fobias simples e 1,6% para transtorno obsessivo-compulsivo. Os transtornos de ansiedade ocorrem mais no sexo feminino que no masculino. Cerca do dobro dos pacientes acometidos de transtorno de pânico com agorafobia são mulheres.

Os ataques de pânico começam na adolescência ou no início da idade adulta, enquanto fobias simples e fobia social podem iniciar-se antes dessa fase. Ataques de pânico ocorrem freqüentemente na população. Assim, estudos realizados em estudantes secundários de vários países têm acusado prevalência anual de 30% a 60%. Porém, menos de 10% dessas pessoas desenvolverão transtorno de pânico, como definido pelo DSM-IV. Este último manifesta-se principalmente a partir dos 26 anos, porém há casos de início em idade mais avançada. Muitas vezes, há uma evolução que culmina no transtorno do pânico, iniciando-se com "nervosismo", seguido de fobias limitadas, antes dos primeiros ataques de pânico. Após vêm evitação generalizada e, finalmente, depressão secundária, que se acentua progressivamente.

Os transtornos de ansiedade estão uniformemente distribuídos entre as categorias socioeconômicas, sendo que a agorafobia grave, por seu aspecto incapacitante, pode comprometer as habilidades do paciente.

Etiologia dos transtornos de ansiedade

Como nos demais transtornos psiquiátricos, a ansiedade patológica parece depender de interação entre predisposição e fatores ambientais precipitantes. A predisposição é, em parte, determinada geneticamente, porém também por experiências marcantes que o indivíduo tenha sofrido durante o desenvolvimento da personalidade. No caso dos transtornos de ansiedade, estudos populacionais sugerem participação de fatores genéticos. Contudo, o peso do fator genético parece ser bem menor do que na esquizofrenia e nos transtornos afetivos. Por outro lado, o caráter familiar dos transtornos de ansiedade está bem estabelecido, sendo o risco de morbidade para os transtornos de ansiedade, como um todo, significativamente maior em parentes de primeiro grau de pacientes ansiosos que em parentes de pessoas não-ansiosas. Um trabalho desse tipo foi realizado em 1978 por Noyes e cols., nos Estados Unidos, encontrando-se um risco mórbido de 18% para ansiedade neurótica em parentes de pacientes ansiosos, contra 3% nos parentes do grupo controle.

Naturalmente, apenas estudos dessa natureza não comprovam a existência de fator genético, pois as diferenças assinaladas podem ser devidas a fatores ambientais comuns, partilhados no seio da família. Daí a importância de estudos que comparam gêmeos monozigóticos, possuindo 100% dos genes em comum, com dizigóticos, que compartilham em média 50% deles, principalmente se eles foram criados por pais adotivos diferentes.

Ocorre que tais estudos têm revelado um quociente monozigótico: dizigótico de cerca de 2:1 para os transtornos de ansiedade, indicando influência de fatores genéticos. Contudo, é necessário lembrar que este quociente é bem maior na esquizofrenia (3-4:1) e no transtorno afetivo bipolar (5-6:1).

A propensão maior à ansiedade ou ansiedade-traço, medida pela escala de neuroticismo do Inventário de Personalidade Maudsley, tem distribuição normal na população geral e está correlacionada com a ansiedade clínica. A esse respeito, um estudo finlandês, com gêmeos criados isoladamente, revelou concordância de 25% para monozigóticos contra 11% para dizigóticos. Outros estudos comprovam a mesma tendência, indicando, portanto, modesta influência genética. Porém, destacam influência preponderante do ambiente familiar, principalmente do ambiente individual. Assim, quanto mais cedo os gêmeos monozigóticos são afastados um do outro, menor é a concordância verificada.

Estudos genéticos indicam haver distinção entre diferentes tipos de transtornos de ansiedade. O componente hereditário parece ser maior no transtorno do pânico, seguido das fobias e, finalmente, pelo transtorno obsessivo-compulsivo. No transtorno de ansiedade generalizada, há clara evidência de transmissão familiar, porém não genética. Assim, o estudo pioneiro de Crowe e cols., realizado em 1981 no estado norte-americano de Iowa, revelou risco mórbido de 31 % para parentes de primeiro grau de pacientes com transtorno de pânico, comparado com 4% para o grupo controle. Não havia, porém, aumento de risco para transtorno de ansiedade generalizada, transtornos fóbicos ou para depressão. Estudos familiares ulteriores confirmam a impressão de que o transtorno de pânico e o de ansiedade generalizada devem ser vistos separadamente. Para o transtorno de pânico, há evidências preliminares indicando herança de natureza autossômica dominante (em contraste com a poligênica) com penetrância parcial. Este dado é coerente com resultados de estudos moleculares, que apontam para ligação (linkage) entre transtorno de pânico e gene do cromossomo 16. Entretanto há muita controvérsia a respeito desse tipo de estudo, quando aplicado a transtornos psiquiátricos.

Em contrapartida, fatores cognitivos podem ser importantes no tratamento do pânico. Nesse sentido, Beck e cols. mostraram que pacientes com esse quadro apresentam viés seletivo da atenção e da memória, que estão voltadas predominantemente para estímulos que sinalizam perigo. Tais pacientes também prestam atenção exagerada aos estímulos interoceptivos gerados pela ativação do sistema nervoso neurovegetativo. Além disso, tendem a interpretar, de modo catastrófico, alterações benignas desses sinais corporais. A importância desse fator pode ser aquilatada pela eficácia de terapias cognitivas, visando modificar a maneira com que o paciente interpreta sinais corporais, demonstrada por estudos bem controlados. Efeitos positivos podem ser igualmente conseguidos por meio de tratamentos farmacológicos, como será discutido mais adiante.

Fatores biológicos também parecem existir nas fobias. Assim, objetos e situações comumente encontrados na clínica - altitude (acrofobia), lugares fechados (claustrofobia), sangue (eritrofobia), objetos pontiagudos, animais peçonhentos - são os mesmos em diferentes culturas, e não variam ao longo da História. Além disso, não correspondem aos riscos mais comuns hoje em dia, tais como atropelamentos, assaltos ou acidentes de trabalho. Na realidade, lembram perigos ancestrais, experimentados por hominídeos primitivos, nas condições de vida existentes por ocasião da origem de nossa espécie como entidade zoológica. De fato, estudos etológicos mostram claramente que cada gênero animal possui medos inatos aos predadores naturais e outros perigos ambientais invariantes. Uma discussão aprofundada desse assunto pode ser encontrada no livro de Isaac Marks Fears, Phobias and Rituais, publicado em 1990. O autor sugere que as fobias simples são exageros de medos naturais da espécie humana. Mesmo a fobia generalizada ou agorafobia é vista por Marks como derivada do temor que animais territoriais experimentam quando ultrapassam os limites do território definido, em função de suas necessidades alimentares e de reprodução. Já a fobia social pode ter origem no medo natural de ser observado atentamente, prevalente na quase totalidade das espécies animais. De fato, olhar fixamente pode ser o prelúdio de um ataque por parte de predador ou de animal dominante da mesma espécie.

Coerentemente, estudos genéticos com pacientes fóbicos evidenciaram transmissão familiar, porém em grau variável conforme o tipo de fobia. Assim, estudo sueco recente verificou que 68% dos pacientes com eritrofobia tinham parentes com o mesmo transtorno. O valor caía para 25% na fobia ao dentista. Estudos com gêmeos também evidenciam grau mais acentuado de hereditabilidade nas fobias sociais, relativas à natureza, animais e hospitais, médicos ou sangue, do que no medo de separação e na agorafobia.

Esses fatos não excluem, de modo algum, influências ambientais. A própria resposta terapêutica é testemunho disso, uma vez que o tratamento mais eficaz das fobias consiste na exposição prolongada à situação ou ao objeto temido. Trata-se, portanto, de procedimento baseado nos princípios da aprendizagem. Em contrapartida, o tratamento farmacológico somente mostra-se eficaz no caso da fobia social, que responde bem aos inibidores da monoaminoxidase e inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

Quanto ao transtorno obsessivo-compulsivo, Judith L. Rapoport, do Instituto de Saúde Mental dos Estados Unidos, propôs que rituais compulsivos podem ter raiz nos padrões fixos de ação, descritos pelos etologistas. Por exemplo, os rituais de limpeza - os mais comuns nos transtornos obsessivo-compulsivos - podem ser vistos como exagero do comportamento de autolimpeza ou grooming, verificado em todas as espécies animais. As compulsões melhoram com terapia comportamental, consistindo na exposição à situação repugnante, somada à contensão do comportamento compulsivo. Porém, a farmacoterapia com agentes que bloqueiam a recaptação de serotonina também é eficaz. Já as idéias obsessivas são abordadas através de psicoterapias cognitivas. Em termos de hereditariedade, estudos de genética populacional encontram evidências positivas, porém não específicas, uma vez que há sobreposição da obsessão-compulsão com depressão maior e outros transtornos de ansiedade.

No caso da ansiedade generalizada, fatores ambientais parecem ser predominantes. Por exemplo, um estudo revelou incidência desse transtorno em 20% dos parentes de primeiro grau de pacientes ansiosos, contra 4% nos parentes dos não-ansiosos. Porém, outro estudo, em irmãos gêmeos, mostra praticamente a mesma freqüência entre pares de gêmeos monozigóticos (17%) e dizigóticos (20%). Por outro lado, foi encontrada ocorrência muito maior de experiências traumáticas durante a infância, no seio da família, em probandos com transtorno de ansiedade generalizada, quando comparados com probandos portadores de transtorno de pânico. A ansiedade generalizada responde tanto à psicoterapia como à farmacoterapia.

Portanto, pode-se concluir que na gênese dos transtornos de ansiedade verifica-se complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, aí incluídos os de natureza sociocultural.

Neuroanatomia da ansiedade

As raízes biológicas da ansiedade acham-se nas reações de defesa que os animais exibem em resposta a estímulos ou situações de perigo. Embora a natureza dos sinais de ameaça, bem como a topografia dos comportamentos de defesa variem com a espécie ou o gênero animal, algumas estratégias padronizadas são adotadas, em função dos diferentes níveis de ameaça com que o animal se defronta no meio ambiente. A Tabela 5.2 faz referência a três das estratégias básicas de defesa.

A mesma tabela enumera algumas estruturas do SNC que foram implicadas nos comportamentos defensivos. Em primeiro lugar, destacam-se o sistema septo-hipocampal e a amígdala, que serviriam de interface entre o neocórtex e o sistema límbico subcortical. Ambas as estruturas recebem densas projeções do córtex temporal polimodal, que é onde se verifica a síntese das informações colhidas pelos diferentes sistemas sensoriais, criando uma representação atual do mundo exterior. Eles também recebem informações sensoriais de natureza olfativa e interoceptiva (proveniente das vísceras) diretamente, sem passar pela análise e síntese neocorticais. Além disso, como demonstraram LeDoux e cols. na Universidade de Nova York, estímulos condicionados aversivos, de natureza auditiva ou visual, podem alcançar a amígdala por duas vias paralelas - uma passando pelos núcleos específicos do tálamo e pelo neocórtex e outra, mais direta, pelos núcleos inespecíficos do tálamo medial.

Segundo Jeffrey A. Gray, do Instituto de Psiquiatria de Londres, uma das funções do sistema septo-hipocampal é a de comparar a síntese dos dados sensoriais atuais, que o hipocampo recebe do córtex entorrinal pela via perfurante, com as predições geradas pelo circuito de Papez. Essas predições levam em conta memórias armazenadas em diversos locais do SNC, bem como planos de ação gerados pelo córtex pré-frontal. Quando há coerência entre as duas representações, o sistema septo-hipocampal continuaria a executar sua tarefa de conferidor. Entretanto, quando detecta discrepância entre o esperado e o acontecido, o sistema septohipocampal passa a funcionar na modalidade "controle". Nesse caso, ele gera inibição comportamental, aumenta o nível de vigilância e dirige a atenção do animal para possíveis fontes de perigo. Tal estado é identificado por Gray com a ansiedade. Apoiando essa tese, estudos realizados em diversos laboratórios evidenciaram que lesões do septo e/ou do hipocampo, em animais de laboratório, tiveram efeitos em diferentes testes experimentais envolvendo punição ou frustração, que se assemelham aos dos medicamentos ansiolíticos clássicos - benzodiazepínicos (BZD), barbitúricos e etanol.

Além da novidade, outros estímulos que desencadeiam a inibição comportamental são os sinais inatos e condicionados de perigo. Entretanto, parece improvável que eles sejam reconhecidos apenas pelo sistema septohipocampal. É certo que ambientes físicos ou contextos requerem o hipocampo. Isto, inclusive, corrobora a hipótese, formulada por John O'Keefe e Lynn Nadei, de que o hipocampo elabora um mapa espacial. Porém, estímulos discretos ou cues parecem ser processados diretamente pela amígdala. Como a amígdala e o hipocampo intercomunicam-se por vias polissinápticas, os sinais ambientais de perigo, vindos ou não pelo hipocampo, acabam chegando à amígdala.

Há fortes evidências experimentais e clínicas indicando ser justamente na amígdala que os sinais de perigo ganham colorido afetivo, bem como é avaliado o grau de ameaça que eles representam para o organismo. Por sua vez, partem da amígdala vias nervosas que se projetam sobre estruturas límbicas profundas, como o hipotálamo e a matéria cinzenta periaquedutal (MCP) do mesencéfalo. Muitos resultados indicam que estas últimas programam as manifestações comportamentais, hormonais e neurovegetativas das reações de defesa. Assim, para autores como LeDoux e Mishkin, a amígdala exerceria o papel de interface cognitivo-afetiva. Além de emprestar conotação afetiva às percepções, a amígdala influenciaria a gravação e evocação de memórias, levando em conta seu colorido emocional. Apoiando essa hipótese, numerosos resultados experimentais têm mostrado que lesões da amígdala atenuam reações a estímulos condicionados e incondicionados que sinalizam perigo. Além disso, demonstrou-se que a injeção de drogas ansiolíticas, diretamente no interior da amígdala, reproduz o efeito da administração sistêmica dos mesmos agentes farmacológicos em testes de conflito, tidos como modelos animais de ansiedade. Já em seres humanos, descargas epilépticas localizadas na amígdala, ou a estimulação elétrica da mesma estrutura, no decurso de neurocirurgias estereotáxicas, despertam estados de medo intenso.

O conceito de níveis de defesa a que já nos referimos provém da análise etoexperimental do comportamento do rato, realizada por Robert e Caroline Blanchard, na Universidade do Havaí. O primeiro nível é o determinado por situações potencialmente perigosas, seja porque são novas, seja porque o animal já tenha se defrontado anteriormente com um perigo real, no mesmo ambiente. Nessas circunstâncias, o rato exibe comportamento exploratório cauteloso, que o casal Blanchard denominou risk assessment behavior. Esta expressão pode ser traduzida como "comportamento de avaliação de risco". Para estudá-lo em colônias de ratos, o casal Blanchard desenvolveu ambiente experimental, constituído de área central descoberta, onde os animais podiam encontrar alimento e água. Essa arena era circundada por galerias fechadas, onde os ratos viviam e podiam se esconder em ocasiões de perigo. Algumas aberturas, por onde apenas um animal podia passar, davam acesso à arena. Uma vez familiarizados com o ambiente, os ratos moviam-se com desembaraço pela arena, quando desejavam buscar água ou alimento. Nessas condições, um gato era colocado na arena por certo tempo, sendo depois removido. Os ratos não só se escondiam rapidamente nos corredores, quando o gato estava presente, como lá permaneciam por longo tempo após a remoção do predador. Só então o rato que ocupava a posição social dominante na colônia começava a explorar novamente a arena. Ao fazê-lo, mantinha o corpo distendido, com o ventre rente ao solo, avançando e recuando a cabeça, repetidamente. É este padrão de comportamento que foi definido como risk assessment. Quando ousava entrar na arena o animal evitava o centro, ficando o mais próximo possível das aberturas, por onde fugia rapidamente ao menor estímulo. Progressivamente, a conduta do rato dominante e dos demais membros da colônia voltava ao normal.

As estruturas neurais responsáveis pelo risk assessment não foram ainda delimitadas. Entretanto, uma hipótese atraente é a de que o sistema septo-hipocampal, funcionando na modalidade denominada por Gray de "conferidor", seja responsável por este tipo de comportamento defensivo.

Quando os sinais de perigo tornam-se explícitos, porém encontram-se distantes, a reação típica é a imobilidade tensa. Esta também ocorre em ambientes fechados que tenham sido associados a eventos aversivos. Tal é o caso da conhecida resposta emocional condicionada do rato, freqüentemente usada como índice de medo no laboratório. Uma variante desse paradigma experimental é o teste de supressão condicionada. Nele, a inibição motora induzida pelo estímulo condicionado aversivo é medida pelo grau da supressão de um comportamento instrumental, como o de pressionar uma alavanca para obtenção de alimento ou água. Como era de se esperar, os medicamentos ansiolíticos clássicos atenuam a supressão condicionada, embora de modo menos consistente que a supressão de respostas determinadas pela punição.

Também não se conhece muito bem o substrato neural da inibição comportamental. Recentemente, porém, Fanselow e cols., trabalhando na Universidade da Califórnia, mostraram que lesões da parte ventral da MCP do rato aboliam a resposta de congelamento produzida por estímulo condicionado aversivo, representado por um ambiente fechado, onde o rato tinha recebido choques elétricos. Ao contrário, lesões circunscritas à MCP dorsal não afetavam esse comportamento. Assim, a MCP ventral parece participar da integração da inibição comportamental defensiva. Por outro lado, sabe-se que lesões do septo-hipocampo resultam em uma acentuada desinibição do comportamento locomotor e exploratório. Além disso, foi verificado em nosso laboratório que a estimulação da via serotoninérgica, originária no núcleo mediano da rafe, e inervando preferencialmente o septo-hipocampo, determina inibição comportamental intensa, chegando mesmo ao congelamento. Esta é acompanhada de defecação e outras alterações neurovegetativas características da resposta emocional condicionada do rato. Contudo, a mesma estimulação não era aversiva, pois o animal não revelava sinais de medo da situação experimental, uma vez cessado o estímulo aplicado no núcleo mediano da rafe. Acresce que a estimulação elétrica da MCP dorsal gera intensa reação de congelamento, antes de desencadear a fuga. Assim, uma possibilidade que merece ser investigada é a de que existe uma via nervosa partindo da MCP dorsal e inervando o núcleo mediano da rafe. Esta via passaria pela MCP ventral, o que pode explicar os resultados relatados por Fanselow.

Uma variante da resposta de congelamento é a inibição tônica ou "fingir-se de morto", freqüente entre as aves, podendo também ocorrer em alguns mamíferos, como o coelho e a cobaia. O substrato neural dessa última reação tem sido pouco estudado, embora haja indícios apontando para a MCP.

Quando o perigo está muito próximo, o animal reage com posturas e vocalizações ameaçadoras, quando se trata de espécie cujo talhe, garras e dentes possam despertar temor no atacante, evitando a agressão. Porém, no caso de a espécie ser menos bem dotada, ou de a ameaça não refrear o ataque do agressor, ocorre a fuga. Finalmente, quando esta for impossível, resta a luta defensiva. Tanto no que diz respeito à topografia das respostas como em relação às manifestações neurovegetativas concomitantes, a luta defensiva difere bastante da agressão ofensiva, que ocorre quando o animal dominante ataca o subordinado, da mesma espécie.

O sistema neural responsável pelas manifestações comportamentais e neurovegetativas da defesa ativa é bem conhecido, sendo representado pela matéria cinzenta que margeia o terceiro ventrículo, no diencéfalo, bem como o aqueduto do mesencéfalo. Este sistema cerebral foi descoberto na década de 40 por R. Hess e cols., em Zurique, utilizando, pela primeira vez, a estimulação elétrica subcortical. Hess verificou que a estimulação elétrica, aplicada no hipotálamo do gato, desencadeava quadro de defesa afetiva, em tudo semelhante à provocada pela confrontação com ameaças naturais, tais como a presença de um cão ou a aproximação da mão enluvada do experimentador. Esta reação de defesa caracteriza-se por postura ameaçadora, composta de dorso arqueado, cauda levantada, piloereção, abaixamento das orelhas, intensa dilatação pupilar e abertura da boca, com emissão de grunhido ou silvado, seguida de ejeção de saliva.

Se não aplacada, a reação culmina em ataque defensivo, caracterizado por mordidas e arranhões violentos. Havendo, contudo, possibilidade de fuga, esta última pode ocorrer. Tal fato evidencia que tanto a ameaça como o ataque são motivados pelo medo. Contrastando com a agressão defensiva, um gato dominante ataca o invasor de seu território silenciosamente, com o dorso alongado, tendo os pêlos alisados, as orelhas levantadas e apresentando miose acentuada em vez de midríase.

Os seguidores de Hess verificaram que a resposta de defesa afetiva podia também ser obtida pela estimulação elétrica da MCP dorsal e da amígdala. Neste último caso, porém, as características são diferentes, havendo período de latência de vários segundos entre o início da estimulação e o da reação de defesa, bem como persistência desta última após cessado o estímulo. Esses resultados indicam ser a amígdala estrutura antes moduladora do que executora da defesa afetiva.

Outros grupos de pesquisadores, sobretudo o liderado por S.M. Hilton, na Universidade de Birmingham, mostraram que a estimulação das áreas de defesa desencadeava acentuadas alterações cardiovasculares, consistindo em elevação da pressão arterial, taquicardia, vasoconstrição nos territórios da pele e das vísceras, e vasodilatação nos músculos estriados. Essas mudanças, associadas à hiperventilação, dão sustentação aos comportamentos vigorosos de fuga ou luta.

Assim sendo, o conjunto dessas alterações é denominado de reação neurovegetativa de defesa.

Há inúmeras evidências experimentais indicando que a MCP dorsal é a via final comum da reação de defesa afetiva. Assim, verificou-se que a lesão da MCP bloqueia a reação de defesa evocada a partir do hipotálamo, enquanto a reação obtida a partir da MCP persiste, mesmo após a destruição do hipotálamo. No animal íntegro, ambas as estruturas devem funcionar coordenadamente, pois há abundantes conexões nervosas ligando o hipotálamo e a MCP, em ambos os sentidos. No rato, em que a resposta evocada é principalmente a fuga, Fanselow e col. mostraram que a lesão da região dorsal da MCP abolia a fuga dos choques nas patas, sem afetar o congelamento provocado pelo estímulo condicionado aversivo. Trata-se, pois, de um resultado complementar ao determinado pela lesão da MCP ventral. Fanselow, bem como outros grupos de pesquisadores verificaram, ainda, que as duas estratégias de defesa coordenadas pela MCP eram acompanhadas de formas diferentes de hipoalgesia - opióide, no caso do congelamento, e não-opióide, associada à fuga. Tal diminuição da sensibilidade dolorosa tem claro valor adaptativo, impedindo que respostas à dor, causada por lesões ocorridas durante a fuga ou o combate, interfiram com os comportamentos defensivos.

O conhecimento do substrato neural da defesa afetiva tem se aprofundado, ultimamente, graças aos estudos realizados por Bandler e cols., na Austrália, utilizando microinjeção de aminoácidos excitatórios, como o ácido glutâmico, em regiões identificadas originalmente pela estimulação elétrica. Tais aminoácidos estimulam apenas corpos celulares e dendritos, sem afetarem fibras nervosas de passagem, tal como faz a estimulação elétrica. Assim, Bandler e cols. mostraram que a MCP contém grupos neuronais que comandam a reação de defesa, formando duas colunas longitudinais. Porém, no hipotálamo, os neurônios de defesa parecem estar mais dispersos, ou mesclados com interneurônios inibitórios, pois apenas com injeção do ácido caínico, que é inativado muito lentamente no SNC, foi possível evocar a reação de defesa no rato. Este último resultado foi obtido em nosso laboratório.

Tanto na MCP como no hipotálamo, a reação de defesa também pode ser desencadeada por drogas que diminuem a inibição nervosa, mediada pelo neurotransmissor ácido gama-aminobutírico ou GABA. Como os ansiolíticos BZD intensificam tal inibição, não é de estranhar que experimentos realizados em nosso laboratório tenham mostrado que a injeção de clordiazepóxido ou midazolam, diretamente no interior da MCP dorsal, aumentava o limiar da corrente elétrica capaz de induzir fuga pela estimulação dessa região. O mesmo efeito foi provocado pela injeção local de barbiturato, pentobarbital, bem como do próprio GABA. Estes últimos resultados implicaram o sistema periventricular na ansiedade e no modo de ação dessa classe de ansiolíticos.

Schmitt e cols., trabalhando em Estrasburgo, mostraram haver diferenças importantes entre o comportamento de fuga induzido por antagonistas do GABA no hipotálamo medial e na MCP dorsal. Colocando ratos numa arena circular cercada por parede transparente, esses autores verificaram que, quando a injeção de tais compostos era feita no hipotálamo, os animais locomoviam-se rapidamente ao longo da parede, como que em busca de saída. Muitas vezes saltavam sobre a borda, fugindo da arena. Este comportamento bem orientado contrastava com o que se observava após injeção dos antagonistas do GABA no interior da MCP dorsal. Neste caso, os animais ficavam tensos e imóveis durante algum tempo e, alternando com resposta de congelamento, corriam desabaladamente, sem direção aparente. Também saltavam verticalmente, até cerca de 70 cm de altura, igualmente desorientados. Podemos relacionar a fuga orientada com o medo, e a segunda com o pânico. A propósito, Nashold e cols., nos Estados Unidos mostraram que a estimulação elétrica da MCP dorsal em pacientes neurocirúrgicos provoca fortes sensações de medo, pavor e morte iminente, acompanhadas de intensas manifestações neurovegetativas. O quadro descrito por Nashold e cols. lembra ataque de pânico. Como a MCP recebe informações sensoriais interoceptivas, bem como colaterais da via dolorosa mais primitiva (paleoespinotalâmica), é possível que esta estrutura seja responsável pela programação de reações extremas a estímulos lesivos incondicionados, ou que ameacem diretamente a sobrevivência, como, por exemplo, a asfixia.

Quanto ao hipotálamo, não podemos esquecer que essa estrutura é capaz de mobilizar alterações endócrinas que acompanham as reações de defesa, como liberação de ACTH, prolactina, endorfinas, entre outros hormônios. Ele o faz por intermédio de ligações com a hipófise anterior, via sistema portahipofisário, e, mais diretamente, com a hipófise posterior, por vias neurossecretórias.

Quando uma interação agressiva se dá entre animais da mesma espécie, a luta normalmente é evitada, ou pelo menos contida, porque um dos oponentes exibe posturas submissas, sinalizando derrota. Tais posturas inibem ulteriores ataques por parte do animal vitorioso.

Em animais sociais, tais intercâmbios servem para estabelecer hierarquias, prevenindo agressões incapacitantes e mesmo mortais. Não obstante sua importância adaptativa, pouco ou nada se sabe a respeito das estruturas neurais responsáveis pela submissão. Por outro lado, muitas das conseqüências fisiológicas da submissão são conhecidas, como analgesia e redução dos níveis do hormônio masculino, testosterona. Como conseqüência desta última, há redução ou abolição do comportamento sexual do macho, que não se reproduz, a menos que se mude para uma colônia onde sua condição social seja superior.

No caso do ser humano, sobretudo nas condições de vida civilizada, constata-se que as causas mais comuns de ansiedade não são de natureza biológica, isto é, ataques de predadores, perigos naturais, ou objetos e situações sinalizadoras de dor. Na verdade, ficamos ansiosos em função de comunicações simbólicas, verbais ou não, interpretadas à luz de conceitos, crenças e valores formulados por uma comunidade sociocultural. Angustiamo-nos também, freqüentemente, quando nossos projetos ameaçam falhar. Do ponto de vista neuroanatômico, essas funções, tipicamente humanas, são executadas nas áreas verbais do córtex frontal (Broca) e temporal (Wernicke). Requerem também o córtex pré-frontal, particularmente desenvolvido em nossa espécie. Esta última região guarda estreita relação com o sistema límbico subcortical, tanto recebendo informações sobre seu estado, como influenciando seu funcionamento. De fato, há claras evidências neurocirúrgias implicando o córtex pré-frontal na ansiedade humana. Primeiro, foram as lobotomias e leucotomias que tornavam calmos pacientes extremamente ansiosos. Porém, este efeito é acompanhado da perda de funções tipicamente humanas, como planejar o futuro e assumir responsabilidades. Por esse motivo, tais cirurgias foram proibidas em todos os países do mundo. Porém, são ainda empregadas cirurgias mais restritas, afetando feixes nervosos específicos, que comunicam o córtex pré-frontal com estruturas límbicas subcorticais. Tais intervenções mostraram-se igualmente capazes de reduzir estados de ansiedade intratáveis por outras técnicas, porém sem causarem danos maiores à personalidade. Assim, podemos concordar com a proposta de Gray, de que, além da "campainha de alarme" puramente biológica, haveria, no ser humano, outra acionada por "filtro" simbólico, representado pelas áreas da palavra e pelo córtex pré-frontal.

Neurotransmissores e ansiedade

Vários neurotransmissores têm sido implicados na ansiedade. Entre eles figuram aminas biogênicas, como a noradrenalina, a serotonina e a dopamina, aminoácidos, como o GABA e a glicina, peptídeos, como o fator de liberação da corticotrofina ou CRF, o ACTH e a colecistocinina ou CCK, e esteróides, como a cortícosterona. Focalizaremos principalmente o GABA e a serotonina ou 5-HT, cujo papel nos transtornos de ansiedade e na ação dos medicamentos ansiolíticos está bem fundamentada.

Sistema GABA-benzodiazepínico

A participação do GABA, na ansiedade foi aventada em conseqüência do estudo do mecanismo de ação dos benzodiazepínicos (BZD), ansiolíticos introduzidos na prática médica no início dos anos 60. Ensaios clínicos bem controlados, assim como larga experiência clínica, revelaram que tais compostos são eficazes, sobretudo no transtorno de ansiedade generalizada, além de possuírem baixíssima toxicidade e menor capacidade de produzir dependência em relação aos seus antecessores, os barbitúricos.

A descoberta da ação ansiolítica dos BZD ocorreu nos fins da década de 50. Trabalhando com compostos 1,4-benzodiazepínicos, sintetizados por Sternbach, o farmacologista norte-americano Randall realizou uma série de estudos em animais de laboratório. Chamou sua atenção a capacidade revelada por um desses compostos, o clordiazepóxido, de amansar macacos do gênero Cynomolgus, que são muito ferozes. Tal propriedade, aliada a outros efeitos verificados em modelos animais sobre ansiedade, levaram Randall a sugerir que o clordiazepóxido poderia ter potencial terapêutico no homem. Esta sugestão foi logo comprovada em ensaios clínicos do tipo duplo-cego. Verificou-se, também, que as propriedades farmacológicas do clordiazepóxido eram compartilhadas por uma família de derivados de BZD, dentre os quais destaca-se o diazepam, até hoje o mais usado em terapêutica.

Além da ação ansiolítica, os BZD possuem outras propriedades farmacológicas importantes, que encontram aplicações clínicas. Assim, são hipnóticos em doses mais elevadas que as ansiolíticas, produzem relaxamento parcial da musculatura estriada ou voluntária e melhoram certas manifestações da epilepsia. Em contrapartida, causam ataxia, ou seja, incoordenação motora, e instabilidade da marcha. Os BZD podem causar amnésia anterógrada, isto é, perda da memória de eventos ocorridos durante o período em que exercem sua ação, sobretudo quando administrados em doses elevadas. Embora pouco tóxicos, quando ingeridos isoladamente, os BZD acentuam efeitos do etanol e de outros depressores do SNC, podendo provocar acidentes de trânsito, além de aumentarem consideravelmente o risco de intoxicação letal causada por esses agentes. Os efeitos sedativo, atáxico e relaxante muscular sofrem tolerância rápida, isto é, diminuem progressivamente com o uso continuado dos BZD, ao contrário do efeito ansiolítico e do anticonvulsivante, que são mais persistentes.

A importância dessas propriedades farmacológicas levou à intensa busca de conhecimento sobre o mecanismo de ação dos BZD. Em nível molecular, um passo fundamental foi dado em 1977, quando Squires e Braestrup, em Copenhague, e Möhler e Okada, em Basiléia, constataram a existência de macromoléculas protéicas situadas na membrana de neurônios cerebrais, que se combinavam especificamente com as moléculas dos BZD. Foi demonstrada correlação positiva, altamente significativa, entre a potência de diferentes BZD em produzir efeitos farmacológicos, inclusive o ansiolítico, e a afinidade para se combinarem, in vitro, com estes sítios de ligação específica. Tal correlação indica que eles intermedeiam os efeitos dos BZD, comportando-se como verdadeiros receptores farmacológicos.

Outro passo fundamental para a compreensão do mecanismo de ação dos BZD foi dado por Haefely e cols., em Basiléia, quando verificaram que tais compostos intensificavam ações do GABA no SNC. Sabe-se que o GABA é o principal transmissor inibitório do SNC, modulando diversos sistemas funcionais. Evidências neuroquímicas, colhidas por Costa e cols., nos Estados Unidos, indicam que os BZD acentuam ações do GABA em nível pós-sináptico, aumentando a afinidade dos receptores do tipo GABAA pelo neurotransmissor (Figura 4). Ação semelhante, porém efetuada por mecanismos diferentes, é exercida pelos barbituratos e pelo etanol, cujo perfil farmacológico é muito semelhante ao dos BZD.

Ansiedade
Figura 4. Representação esquemática de terminação GABAérgica, destacando o complexo molecular pós-sináptico constituído por cinco subunidades que delimitam um canal de cloro. O receptor GABAA e o receptor benzodiazepínico estão situados em diferentes subunidades, que interagem entre si por mecanismos alostéricos

Como os BZD são moléculas artificiais, obtidas por síntese química, a presença de receptores BZD no SNC levanta forte suspeita da existência de substâncias elaboradas pelo próprio SNC, que atuam sobre eles, regulando estados de ansiedade normais ou patológicos. Seriam agentes ansiolíticos ou ansiogênicos endógenos se atuassem como agonistas diretos ou como agonistas inversos, respectivamente. Muitos candidatos a ligantes naturais dos receptores BZD têm sido isolados do cérebro de mamíferos, inclusive o ser humano. Entre eles figuram compostos de natureza protéica, como o "fator inibidor da ligação dos BZD". Essas substâncias foram identificadas por Guidotti e Costa, nos Estados Unidos, que também demonstraram suas propriedades ansiogênicas e pró-convulsivantes, quando administradas em animais de laboratório. Importante, também, foi a identificação, por De Robertis e cols., na Argentina, de substância de estrutura carbolínica, em extratos de cérebro bovino, que apresenta propriedades de agonista inverso de BZD.

Porém, o que tem despertado maior interesse é o isolamento de moléculas com estrutura molecular benzodiazepínica, tais como o diazepam e o desmetil-diazepam, do SNC de mamíferos. Este trabalho foi realizado pelo neurocientista espanhol Angel de Blas e cols., trabalhando nos Estados Unidos.

Duas possibilidades, não mutuamente exclusivas, foram aventadas para explicar a presença de BZD no cérebro: a absorção, pelo trato gastrointestinal, de BZD existentes em nutrientes ou produzidos por bactérias intestinais, e a síntese de BZD pelo tecido nervoso. A primeira é apoiada pela detecção de quantidades pequenas de BZD em vários cereais bem como no leite de vaca e mesmo de mulher. Também foi demonstrado que bactérias intestinais de bovinos sintetizam moléculas de BZD. Contudo, as mesmas moléculas foram detectadas em culturas de neurônios, demonstrando que essas células podem sintetizar BZD. Nesse caso, os BZD poderiam funcionar como neurotransmissores. De fato, trabalhos em colaboração realizados pelo grupo de pesquisadores brasileiros liderados por Ivan Izquierdo e o grupo de Jorge Medina de Buenos Aires, mostraram resultados sugestivos de que BZD endógenos são liberados no hipocampo, septo e amígdala de ratos submetidos a testes de aprendizagem e memória, sobretudo os de natureza aversiva.

Embora tais evidências indiquem claramente que o sistema GABA-BZD participa da regulação da ansiedade, falta delimitar quais os sistemas neuronais envolvidos. Isto porque os receptores BZD e o GABA são ubiqüitários no SNC, afetando diversos sistemas funcionais. Assim, por exemplo, é provável que os neurônios GABAérgicos do cerebelo participem da regulação do equilíbrio e, portanto, estejam envolvidos no efeito atáxico dos ansiolíticos BZD. No caso do efeito ansiolítico, evidências experimentais apontam para a amígdala. Entre estas, Hodges e cols., em Londres, mostraram que a microinjeção de BZD na amígdala, bilateralmente, facilita comportamentos suprimidos por punição. Mais ainda, mostraram que esse efeito anticonflito, quando produzido pela injeção sistêmica de BZD, era antagonizado pela injeção bilateral do antagonista BZD competitivo, flumazenil, no complexo amigdalóide. Assim, certos núcleos da amígdala, em particular o lateral e o basolateral, que são os mais ricos em receptores BZD, parecem constituir-se no principal sítio da ação ansiolítica dos BZD.

Portanto, é possível que o sistema GABA-BZD da amígdala regule a ansiedade e a memória emocional.

A amígdala e o teste de conflito parecem estar mais relacionados com o medo condicionado e, na patologia, com o transtorno de ansiedade generalizada, suscetível aos medicamentos BZD. Enquanto isso, a MCP estaria predominantemente envolvida no medo incondicionado e no transtorno do pânico. A MCP possui receptores BZD, embora em concentrações bem menores que as verificadas na amígdala. Além disso, resultados obtidos por nós, em colaboração com Francisco S. Guimarães, evidenciaram que a microinjeção ele BZD na MCP tem efeito ansiolítico no labirinto em cruz-elevado. Este modelo animal de ansiedade, desenvolvido por Handley e cols., em Birmingham, vale-se do medo inato que tem o rato de situações em que se acha desprotegido. É plausível, portanto, que a MCP possa ser o local de ação de certos compostos BZD potentes, que são eficazes no transtorno do pânico, quando administrados em doses elevadas, por períodos prolongados.

Papel da 5-HT na ansiedade

Muitos estudos experimentais sobre a ação dos ansiolíticos têm utilizado o teste de conflito ou de punição, mencionado anteriormente. Neste modelo animal de ansiedade, uma resposta instrumental, como a de pressionar uma alavanca no rato, ou a de bicar um disco no pombo, é mantida pela apresentação contínua ou intermitente de recompensa (água, alimento), mas ao mesmo tempo suprimida pela aplicação de estímulo nocivo, em geral um choque elétrico moderado.

Caracteristicamente, agentes ansiolíticos facilitam comportamentos suprimidos por punição, em ampla faixa de doses, enquanto outras classes de compostos psicoterapêuticos, como antidepressivos, psicoestimulantes e opióides, não o fazem.

Foi utilizando testes de conflito que foram obtidos os primeiros resultados implicando a 5-HT na ansiedade. Verificou-se, assim, que drogas ou lesões neurotóxicas que diminuem a atividade da 5-HT facilitam o comportamento punido, tal como os ansiolíticos. Por sua vez, tratamentos farmacológicos que aumentam a atividade da 5-HT tendem a acentuar a supressão de respostas punidas. Desse modo, quando o pesquisador norte-americano Larry Stein e cols verificaram que um composto da classe dos BZD diminuía a taxa de renovação da 5-HT no tronco cerebral do rato, formularam a hipótese de que sua ação ansiolítica era devida à diminuição da atividade da 5-HT em vias neurais ativadas pela punição, cuja função seria a de mediar a supressão de respostas. Embora a idéia de que a 5-HT regula a ansiedade seja cada vez mais aceita, sua participação na ação ansiolítica dos BZO é considerada improvável, em face de numerosas evidências ulteriores, incompatíveis com essa hipótese.

Há diversos sistemas neuronais que utilizam a 5-HT como neurotransmissor, conforme ilustrado na figura 5. Portanto, deve-se determinar quais os que participam da regulação da ansiedade.

Experimentos utilizando a destruição seletiva dos núcleos superiores da rafe pela toxina 5,7-diidroxitriptamina, realizados por Iversen e cols., na Inglaterra, ou utilizando estimulação elétrica do núcleo mediano da rafe do mesencéfalo do rato, realizado em nosso laboratório, sugerem que a via serotoninérgica ascendente, que parte deste núcleo e projeta seus terminais no sistema septohipocampal, medeia a inibição comportamental verificada em situações de perigo. Esses últimos resultados já foram comentados anteriormente, quando discutimos o substrato neural da inibição comportamental e do congelamento como reações de defesa a ameaças distais.

O interesse pela participação da 5-HT na ansiedade vem se intensificando com a descoberta de ansiolíticos não-BZO, que parecem atuar primariamente sobre a neurotransmissão serotoninérgica. O primeiro desses compostos a ser utilizado na prática médica foi a buspirona. As evidências iniciais, sugerindo que a buspirona tivesse ação ansiolítica, foram colhidas em animais de laboratório. Como ocorreu com os BZO, foi observado que a buspirona é capaz de amansar macacos ferozes, assim como inibir a agressão defensiva em outras espécies. Relataram-se, também, efeitos anticonflito da buspirona, palticularn1ente intensos no pombo. Tais efeitos, porém, são menos consistentes que os do BZD em roedores e macacos, tendo inclusive sido publicados resultados negativos. Também em outros modelos animais de ansiedade, como por exemplo o labirinto em cruz elevado, a administração aguda de buspirona tem produzido efeitos ansiolíticos modestos, numa faixa estreita de doses, ou mesmo efeitos ansiogênicos. Entretanto, não podemos ainda falar de falta de correlação com observações clínicas, porque a buspirona demora cerca de três semanas para que o efeito terapêutico sobre o transtorno de ansiedade generalizada se faça sentir, e há poucos estudos em animais de laboratório utilizando administração crônica de buspirona.

O que mais distingue a buspirona dos BZD é que ela não causa relaxamento da musculatura estriada, nem inibe convulsões. A buspirona também não determina sedação ou hipnose, possuindo mesmo efeito estimulante. Conseqüentemente, não potencializa os efeitos do etanol e de outros depressores do SNC. Igualmente, não há, até agora, indícios de que determina dependência psicológica nem fisiológica. Seu uso prolongado não gera tolerância nem ocorrem sinais de retirada quando da suspensão abrupta de sua administração. Estes últimos fenômenos ocorrem com os BZD, sendo um dos principais problemas de seu emprego na ansiedade crônica.

As diferenças mencionadas em relação aos BZD indicam que o mecanismo de ação da buspirona deve ser diferente do dos BZD. De fato, a buspirona praticamente não mostra afinidade pelos receptores BZD, em ensaios com ligantes marcados realizados em tubo de ensaio. Tampouco seus efeitos farmacológicos são afetados por antagonistas BZD. Além disso, a buspirona tem atividade oposta à dos ansiolíticos BZD em relação ao GABA, chegando a baixar o limiar das convulsões causadas por antagonistas GABAA, como bicuculina e picrotoxina. Por outro lado, acumulam-se evidências neuroquímicas, farmacológicas e eletrofisiológicas indicando que a buspirona, bem como seus análogos ipsapirona e gepirona atuam primariamente sobre a neurotransmissão mediada pela 5-HT.

Antes, porém, de discutirmos o modo de ação da buspirona, é necessário lembrar que a neurotransmissão serotoninérgica é bastante complexa. Não somente existem diversas vias serotoninérgicas (Figura 5), como também os receptores de 5-HT têm sido subdivididos em vários tipos e subtipos, com localização celular característica (Figura 6).

Ensaios com ligantes marcados, realizados por Traber e cols., na Alemanha, demonstraram que a buspirona e análogos possuem afinidade muito alta por receptores 5-HT1A. Estes últimos localizam-se, sobretudo, no hipocampo e regiões vizinhas do lobo temporal, em situação pós-sináptica. Concentram-se também nos dendritos e corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos da rafe mesencefálica, onde desempenham papel de auto-receptores inibitórios, regulando o ritmo de disparo dessas células. Como ambas as estruturas têm sido implicadas na ansiedade, Traber e cols. propuseram que o efeito ansiolítico da buspirona e análogos seria devido à atuação dessas drogas sobre receptores 5-HT. Com efeito, experimentos neurofarmacológicos e eletrofisiológicos indicam que compostos do tipo buspirona comportam-se como agonistas parciais em relação aos receptores 5-HT1A do hipocampo e como agonistas plenos sobre os receptores autossômicos da rafe. Porém, como demonstraram Montigny e col., no Canadá, o efeito inibitório de tais compostos sobre a atividade elétrica dos neurônios serotoninérgicos da rafe é máxima após a primeira administração das drogas, sofrendo tolerância ao longo das duas primeiras semanas. Contudo, os receptores pós-sinápticos do hipocampo não mostram essa tolerância. Não há, portanto, correlação temporal entre a diminuição da atividade da via serotoninérgica e a resposta clínica, que somente aparece após duas ou três semanas. Por outro lado, Deakin propôs que o trato serotoninérgico mediano prosencefálico (núcleo mediano da rafe-hipocampo-TMRPE) desempenha papel importante na resistência ao estresse crônico, estando envolvido mais na depressão que na ansiedade. Como resultados de estudos tanto clínicos como pré-clínicos têm mostrado que a buspirona e análogos possuem atividade antidepressiva, é provável que esta última seja devida à ação da droga na via serotoninérgica que inerva o hipocampo.

Ansiedade
Figura 5. Representação esquemática das principais vias serotoninérgicas ascendentes originárias do núcleo dorsal da rafe (DR) e do núcleo mediano da rafe (MR), bem como das estruturas por elas inervadas. TDRC: trato dorsal da rafe cortical; TDRPV: trato dorsal da rafe periventricular; TDRPE: trato dorsal da rafe prosencefálica; TMRPE: trato mediano da rafe prosencefálica; FPM: feixe prosencefálico medial

Ansiedade
Figura 6. Localização celular de diferentes tipos de receptores 5-HT

Por outro lado, após uso prolongado de agonistas 5-HT verifica-se diminuição do número de receptores do tipo 5-HT, no córtex pré-frontal. Admitindo-se que o mesmo fenômeno passa ocorrer na amígdala, Deakin sugere que ele possa explicar o efeito ansiolítico tardio desses compostos. Como fundamento dessa hipótese, existem resultados obtidos no rato, mostrando que a microinjeção bilateral de antagonistas seletivos de receptores 5-HT na amígdala tem efeito anticonflito semelhante aos BZD. Por outro lado, a injeção de 5-HT na mesma região acentua a supressão de respostas determinadas pela punição.

Tal hipótese é reforçada por evidências clínicas. Um composto que se comporta como antagonista dos receptores 5-HT a ritanserina, demonstrou atividade ansiolítica comparável à dos BZD quando ministrado a pacientes com transtorno de ansiedade generalizada. Aliás, o potencial ansiolítico da ritanserina também se revela em alguns modelos animais de ansiedade, porém os resultados são menos consistentes do que os verificados com os BZD.

Curiosamente, antagonistas 5-HT têm mostrado atividade ansiolítica em modelos animais de ansiedade. Aspecto interessante desses compostos é que melhoram a memória em tarefas de aprendizagem, ao contrário dos BZD, cujo efeito é amnéstico. Os receptores 5-HT3 foram localizados em estruturas relacionadas tanto com a memória como com a ansiedade - amígdala, hipocampo e córtex temporal adjacente a ambas - o que as coloca como fortes candidatas a sítios de ação dos antagonistas 5-HT3.

Finalmente, outro grupo de drogas que parece atuar na ansiedade por meio de mecanismos serotoninérgicos é o dos antidepressivos. O uso de antidepressivos nos transtornos de ansiedade iniciou-se no ano de 1964, quando o psiquiatra norte-americano Donald Klein relatou que a administração crônica de imipramina diminuía a freqüência de ataques de pânico em uma amostra de pacientes com transtorno de pânico. Esse achado foi confirmado por numerosos estudos bem controlados, sendo que agentes tricíclicos, como a imipramina e seu derivado clorimipramina, são largamente empregados no tratamento farmacológico dessa condição. A resposta terapêutica aos tricíclicos não ocorre rapidamente, tornando-se evidente após duas a três semanas de uso continuado. Na fase inicial há agravamento do quadro clínico, que se verifica em cerca de 20% dos casos. Em contraste com os antidepressivos, doses ansiolíticas dos BZD não diminuem a freqüência de ataques de pânico, embora aliviem a ansiedade antecipatória, isto é, o medo de ter um ataque. Esta resposta farmacológica seletiva do transtorno de pânico foi fundamental para o reconhecimento da heterogeneidade da ansiedade patológica, o que resultou nas classificações modernas dos transtornos de ansiedade.

Dentre esses, o transtorno do pânico parece ser aquele no qual predomina a influência de fatores biológicos. Do ponto de vista genético, verifica-se taxa de concordância de cerca de 5:1 entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos. Além disso, a infusão endovenosa de ácido lático, produto do metabolismo muscular anaeróbio, cujos níveis sangüíneos aumentam com o exercício físico, provoca ataques de pânico em cerca de 75% dos pacientes com transtorno de pânico. Em voluntários sadios ou pacientes com outras psicopatologias, incluindo transtornos de ansiedade, o lactato não provoca efeito algum. Assim, a resposta ao lactato pode ser encarada como marcador biológico da vulnerabilidade a ataques de pânico.

Valendo-se disso, Reiman e cols., nos Estados Unidos, utilizaram tomografia por emissão de pósitrons (PET) para estudar o substrato neural do transtorno do pânico. Essa técnica permite medir o consumo de oxigênio e o fluxo sangüíneo em áreas discretas do SNC, dando indicação do nível de atividade neural.

Verificaram, assim, que havia assimetria no pólo do lobo temporal hiperfuncionante no lado direito em relação ao esquerdo nos pacientes com transtorno de pânico e com resposta positiva ao lactato. Esse achado dava-se nos intervalos quiescentes entre ataques, constituindo-se, portanto, em correlato neural da vulnerabilidade aos ataques de pânico.

Quanto ao mecanismo pelo qual drogas antidepressivas melhoram o transtorno de pânico, evidências colhidas em animais de laboratório, bem como em ensaios clínicos, apontam para uma mediação serotoninérgica. Embora muitas dessas drogas afetem tanto a noradrenalina como a 5-HT, esta última parece ter papel predominante na ação terapêutica, uma vez que um estudo clínico duplo-cego, realizado na Holanda por den Boer e Westenberg, revelou que a fluvoxamina, inibidor seletivo da recaptação neuronal da 5-HT, era eficaz no transtorno do pânico. Enquanto isso, a maprotilina, que atua exclusivamente sobre a noradrenalina, era destituída de efeito terapêutico. Numa tentativa de explicar o efeito antipânico dos inibidores de recaptação de 5-HT, vários autores, entre os quais van Praag, do Albert Einstein College of Medicine, em Nova Iorque, propuseram que haveria hipersensibilidade dos receptores pós-sinápticos 5-HT2, no transtorno do pânico. O bloqueio da recaptação de 5-HT promoveria aumento das concentrações da amina na fenda sináptica, com conseqüente hiperestimulação dos receptores pós-sinápticos. Isso resultaria no agravamento da ansiedade, verificado na fase inicial do tratamento. Com o uso continuado, porém, haveria progressiva sub-regulação dos receptores 5-HT2, resultando na melhora do quadro patológico.

Entretanto, a verificação dessa hipótese realizada por Westenberg e cols. não a comprovou. Esperar-se-ia que um antagonista dos receptores 5-HT2 como a ritanserina melhorasse rapidamente o transtorno do pânico. Contudo, a ritanserina foi ineficaz, havendo tendência estatisticamente não significativa ao agravamento do quadro clínico. Tal agravamento foi demonstrado em estudo retrospectivo realizado no Departamento de Psiquiatria da Universidade de Manchester, por Deakin e cols. Esse resultado contrasta com a eficácia da ritanserina no transtorno de ansiedade generalizada, e salienta a diferença das bases neurais das duas condições patológicas.

Como explicação, Deakin propôs que o efeito ansiolítico da ritanserina estava sediado na amígdala, devido ao bloqueio dos receptores 5-HT2, que aí medeia a ação ansiogênica da 5-HT. Acresce que antidepressivos tricíclicos, bem como inibidores da recaptação de 5-HT, também melhoram o transtorno de ansiedade generalizada após quatro semanas de uso continuado, como originalmente demonstrado pelo estudo multicêntrico de Kahn e cols., nos Estados Unidos. Como os agonistas 5-HT1A, tais drogas produzem subregulação dos receptores 5-HT2. Assim sendo, Deakin sugeriu que o efeito ansiolítico dos antidepressivos era devido à redução da transmissão serotoninérgica na amígdala.

Onde, porém, localiza-se o efeito antipânico dos antidepressivos, que, como vimos, não é compartilhado pela ritanserina? Para responder a essa questão é necessário levar em conta resultados obtidos em nosso laboratório com microinjeção de drogas no interior da MCP do rato. Verificou-se, assim, que a microinjeção de 5-HT ou do agonista direto, 5-MeDMT, na MCP dorsal, atenuava o efeito aversivo da estimulação elétrica da mesma estrutura. Tal efeito antiaversivo era antagonizado por um bloqueador dos receptores 5-HT2. Verificamos, também, que o mesmo efeito antiaversivo era determinado por um agente antidepressivo, a zimelidina, que bloqueia seletivamente a captação neuronal da 5-HT, retardando sua inativação pelo tecido nervoso. Lembrando que a MCP parece ser a principal responsável pela programação da reação de luta ou fuga, que guarda analogia com os ataques de pânico, sugerimos que a 5-HT inibe neurônios de defesa na MCP. Propusemos, ainda, que a ação terapêutica dos antidepressivos localiza-se na MCP, por meio da intensificação da neurotransmlssão serotoninérgica que provém do núcleo dorsal da rafe (Figura 5). Segundo os resultados eletrofisiológicos de Montigny e cols., mencionados anteriormente, os antidepressivos inibem, inicialmente, os disparos dos neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe. Tal efeito resultaria em diminuição da função serotoninérgica. Conforme sugestão de F.S. Guimarães, essa hipofunção explicaria a piora inicial do distúrbio de pânico, determinada pelos antidepressivos. Contudo, como no caso dos agonistas 5-HT1A desenvolve-se tolerância ao efeito pré-sináptico dos antidepressivos. Assim, após três semanas, normalizado o ritmo de disparos dos neurônios serotoninérgicos, os antidepressivos determinariam um hiperfuncionamento da neurotransmissão mediada pela 5-HT, por suas ações nos terminais nervosos e/ou nos receptores pós-sinápticos. Tal fato resultaria na ação terapêutica sobre o transtorno de pânico. Poderia mesmo haver deficiência do mecanismo inibitório da MCP mediado pela 5-HT em pacientes portadores do transtorno de pânico, porém essa hipótese fisiopatogênica necessita de comprovação experimental.

Entretanto, é preciso levar em conta que os antidepressivos aliviam igualmente a depressão e o transtorno da ansiedade generalizada. Para explicar tal fato, Deakin e Graeff combinaram as hipóteses anteriores, sugerindo que diferentes vias serotoninérgicas, bem como diferentes tipos de receptores estariam envolvidos nos efeitos farmacológicos verificados na depressão, na ansiedade generalizada e no pânico, respectivamente.

Os primeiros testes experimentais da teoria de Deakin e Graeff são encorajadores. Assim, Deakin e cols., entre os quais Guimarães, utilizaram dois modelos de ansiedade em voluntários humanos, sendo um de ansiedade condicionada - resposta da condutância elétrica da pele a estímulo condicionado de medo, e um de ansiedade provavelmente incondicionada, representada pela simulação do falar em público. Observaram que a ritanserina acelerava a extinção da resposta condicionada de medo, sendo este um efeito ansiolítico, enquanto prolongava o aumento de ansiedade causado pelo falar diante de uma videocâmera, o que pode ser interpretado como efeito ansiogênico. Assim, pode haver relação entre o primeiro modelo e o transtorno de ansiedade generalizada, e entre o segundo e o transtorno do pânico.

Parece, pois, que a 5-HT exerce duplo papel na regulação do comportamento de defesa e, como conseqüência, dos estados da ansiedade. Essa concepção está ilustrada no diagrama da figura 7.

Segundo esse modelo, os sinais de perigo estimulariam o sistema de defesa através da amígdala. Ao mesmo tempo, ativariam neurônios serotoninérgicos situados no núcleo dorsal da rafe, os quais, por vias nervosas diferentes, inervam tanto a amígdala como a MCP. A 5-HT facilitaria a defesa na amígdala, porém a inibiria na MCP. Esse arranjo pode parecer contraditório, à primeira vista, porém acreditamos que pode ter sentido adaptativo. De fato, para níveis de ameaça potencial ou distal é conveniente inibir comportamentos intempestivos, como os de fuga ou de luta, possibilitando ao animal adotar estratégias mais adequadas, como exploração cautelosa e inibição comportamental. Sobretudo, a contenção de reações primitivas possibilitaria ao animal analisar com "frieza" a situação ameaçadora, lembrando-se de experiências semelhantes e selecionando repertórios aprendidos, que lhe permita fugir ou evitar o perigo (ver Figura 7). Em termos de emoções vivenciadas, diríamos que a 5-HT aumenta a ansiedade atuando na amígdala, enquanto contém o pânico agindo na MCP. Essa proposta pode também ser encarada como extensão da hipótese de Bolles e Fanselow, de que o medo inibe a dor, impedindo que esta interfira com comportamentos de defesa.

A idéia de que a ansiedade possa atenuar o pânico torna compreensível a observação clínica de que o treino de relaxamento, que normalmente reduz a ansiedade, é contraproducente no transtorno do pânico. Isso porque, de modo aparentemente paradoxal, o relaxamento pode induzir ataques de pânico nesses pacientes. Manter-se ansioso seria, portanto, uma maneira de controlar ataques de pânico.

Ansiedade
Figura 7. Modulação oposta dos mecanismos neurais de defesa pela 5-HT na amígdala e na matéria cinzenta periaquedutal (MCP)

Nem todos aceitam a classificação do transtorno obsessivo-compulsivo como patologia primária de ansiedade. Esta também é a posição desse autor, que somente considera como transtornos de ansiedade os que são devidos a disfunções dos mecanismos de defesa. Se lembrarmos que o substrato neural, proposto por Rapoport para o transtorno obsessivo-compulsivo, está relacionado com funções de autolimpeza e delimitação territorial, programadas nos gânglios da base, não nos parece apropriado classificá-lo como transtorno de ansiedade. Contudo, é indiscutível que o transtorno obsessivo-compulsivo é melhorado pela administração crônica de inibidores seletivos da recaptação neuronal da 5-HT. Se isso não é argumento suficiente para enquadrar o transtorno obsessivo-compulsivo entre os transtornos primários de ansiedade, aponta para um papel significativo da 5-HT nessa condição, como proposto por Insel e cols.

Considerando que as estruturas implicadas no transtorno obsessivo-compulsivo, fundamentalmente o estriado e o córtex frontal, são inervadas por um trato serotoninérgico que se origina no núcleo dorsal da rafe, distinto dos que inervam a amígdala e a MCP (Figura 5), julgamos que os inibidores da recaptação da 5-HT melhoram o transtorno obsessivo-compulsivo por facilitarem o funcionamento desse trato.

Ansiedade
Figura 8. Fatores que participam da ansiedade patológica e onde atuam diferentes intervenções terapêuticas

Tratamento dos transtornos de ansiedade

Não pretendemos discutir aqui métodos e indicações terapêuticas, mas tão-somente situar numa perspectiva psicobiológica às intervenções comumente empregadas no tratamento dos transtornos de ansiedade.

O esquema da figura 8, modificado de representação análoga, concebido pelo psicofarmacologista britânico Malcolm Lader, ilustra diferentes fatores que contribuem para a gênese dos estados de ansiedade, bem como indica onde podem atuar algumas das intervenções terapêuticas comumente usadas.

Seguindo o diagrama de blocos da referida figura, observamos que a ansiedade é desencadeada por eventos que ocorrem no meio ambiente. Porém, para que tais eventos venham a ser interpretados como ameaça, intervêm processos cognitivos envolvendo elementos simbólicos, que são fruto tanto da experiência individual, como dependentes do contexto sociocultural em que a pessoa foi criada e daquele onde vive atualmente.

As informações assim processadas vão influir sobre o organismo, cuja constituição é determinada, em grande parte, por fatores genéticos. Aí se acham tanto elementos comuns a todo o gênero humano, fruto da história filogenética, como variações que caracterizam o genoma individual. Porém, fatores ambientais podem também influenciar a predisposição para reagir com menor ou maior grau de ansiedade à percepção de ameaça. Estas compreendem desde traumas intra-uterinos, estado nutricional durante a fase de desenvolvimento do SNC, infecções por agentes bacterianos e viróticos, até experiências psicológicas significativas, como eventos traumáticos na infância.

Resulta de todas essas influências um determinado estado de ansiedade, que se manifesta tanto por vivências subjetivas, como preocupação e disforia, quanto por alterações somáticas, sobretudo tensão muscular aumentada, e neurovegetativas - sudorese, tremores, taquicardia. A percepção das mudanças somáticas, novamente influenciada por fatorescognitivos, realimenta a ansiedade.

Como indicado na mesma figura, intervenções terapêuticas podem atuar em vários níveis. Assim, fatores ambientais podem ser atenuados pela intervenção social, por exemplo conseguindo a mudança do indivíduo para um emprego onde as exigências ou os conflitos interpessoais sejam menores.

Não sendo possível mudar o ambiente, pode-se alterar a maneira como o indivíduo o interpreta, reformulando atitudes, valores, hábitos e vieses cognitivos. Essa é a função de diferentes tratamentos psicoterápicos e comportamentais.

De modo complementar, pode-se controlar a ansiedade alterando as reações do organismo à ameaça. Isso é feito por meio dos medicamentos ansiolíticos, tomados num sentido amplo, incluindo os assim chamados antidepressivos.

Finalmente, podemos interferir com a realimentação proveniente da percepção das mudanças corporais que acompanham a ansiedade. Isso pode ser feito farmacologicamente, por meio dos bloqueadores, que atenuam as alterações neurovegetativas, mediadas pelo sistema simpático. O mesmo objetivo é alcançado por meio de treinamento com técnicas de biofeedback e meditação. Estas permitem não só controlar a musculatura estriada, promovendo o relaxamento e regularizando a respiração, como também influenciar funções neurovegetatívas, como o ritmo dos batimentos cardíacos colocando-as sob controle voluntário. Permitem também alcançar estados de quietude mental, inclusive caracterizados por meio do eletroencefalograma (estado alfa), com efeitos benéficos no indivíduo.

Assim sendo, constatamos mais uma vez a profunda interdependência existente entre fatores de natureza biológica, psicológica e social na determinação dos estados emocionais. Nesse sentido, Baxter e cols., na Califórnia, demonstraram que tanto a terapia comportamental como a farmacoterapia determinaram as mesmas alterações funcionais no cérebro das pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, detectadas pela tomografia por emissão de pósitrons. Em ambos os casos, tais alterações correlacionavam-se com a melhora clínica.

Frederico Guilherme Graeff

Bibliografia

1. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION - Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders. 4. ed. Washington, DC, American psychiatric Association, 1994.
2. AZMITIA, E.C. - The serotonin-producing neurons of the midbrain median and dorsal raphe nuclei. In: Iversen, L.L.; Iversen, S.D. & Snyder, S.H. (eds.) Handbook of Psychopharmacology, vol. 9: Chemical Pathways in the Brain. New York, Plenum Press 1978, p. 233-314.
3. BLANCHARD, D.C. & BLANCHARD, R.]. - Ethoexperimental approaches to the biology of emotion. Annual Reviews of Psychology, 39: 43-68, 1988.
4. DEAKIN, J.W.F. & GRAEFF, F.G. - 5-HT and mechanisms of defence. Journal of Psychopharmacology, 5: 305-315, 1991.
5. FANSELOW, M.S. - The midbrain periaqueductal gray as a coordinator of action in response to fear and anxiety. In: Depaulis, A. & Bandler, R. (eds.) The Midbrain Periaqueductal Grey Matter: Functional, Anatomical and Immunohistochemical Organization. New York, Plenum Publishing Corp., 1991, p. 151-173.
6. GRAEFF, F.G. - Drogas Psicotrópicas e seu Modo de Ação. 2. ed. São Paulo, E.P.U., 1990.
7. GRAEFF, F.G. - Brain defense systems and anxiety. In: Roth, M.; Burrows, G.D. & Noyes, R. (eds.) Handbook of Anxiety, The Neurobiology of Anxiety. Amsterdam, Elsevier Science, 1990, p. 307-354.
8. GRAEFF, F.G. - Role of 5-HT in defensive behavior and anxiety. Reviews in the Neurosciences, 4: 181-211, 1993.
9. GRAY, J.A. - The Neuropsychology of anxiety. New York, Oxford University Press, 1982.
10. MARKS, I.M. - Fears, phobias and rituals: panic, anxiety and their disorders. New York, Oxford University Press, 1987.
11. NUTT, D.J. - Anxiety and its therapy: today and tomorrow. In: Briley, M. & File S.E., (eds.) New Concepts in Anxiety. London, Mac Millan Press, 1991, p. 1-12.
12. PRATT, J.A. - The neuroanatomical basis of anxiety. Pharmac. Ther., 55: 149-181.
13. TORGERSEN, S. - Genetics of anxiety and its clinical implications. In: Roth, M.; Burrows, G.D. & Noyes, R. (eds.) Handbook of Anxiety, The Neurobiology of Anxiety. Amsterdam, Elsevier Science, 1990, p. 381-406.
14. ZIFA, E. & FILLION, G. - 5-Hydroxytryptamine receptors. Pharmacological Reviews, 44: 40]-458,1992.
15. ZORUNSKl, C.F. - Insights into the structure and function of GABA-benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. American Journal of Psychiatry, 148: 162-173, 1991.

Fonte: psicobio.com.br

Sobre o Portal | Política de Privacidade | Fale Conosco | Anuncie | Indique o Portal