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Antígenos

Antígeno é uma sustância que induz a formação de anticorpos por ser reconhecida pelo sistema imune como uma ameaça.

Antígenos

Antígenos e anticorpos

Na superfície das células de uma pessoa existem certas moléculas que funcionam como uma espécie de crachá para diferenciá-las das células de outras pessoas ou de organismos estranhos.

Essas moléculas são chamadas genericamente de antígenos.

É através desses antígenos que nosso organismo consegue distinguir o que é seu próprio e o que é estranho. Assim, a injeção de células de um indivíduo na circulação de outro, como é o caso nas transfusões sanguíneas, pode desencadear os mecanismos do sistema de defesa (sistema imunológico) se o sangue do doador não for compatível com o sangue do receptor.

Melhor explicando: certas células (linfócitos) do sistema imunológico são capazes de fabricar e liberar substâncias conhecidas por anticorpos cuja tarefa é tentar eliminar os antígenos invasores ligando-se a eles.

No caso do sangue, essas ligações provocam a aglutinação das células vermelhas e, por conseqüência, oclusão de vasos. Aglutinadas, as células vermelhas não conseguem se deslocar pelo corpo. Isso bloqueia a distribuição de oxigênio e a pessoa corre sério risco de vida.

A especificidade dos anticorpos pelos antígenos é similar àquela das enzimas pelos seus substratos e dos receptores pelos seus hormônios ou neurotransmissores.

O sistema ABO

Comparadas às outras células do corpo, as células vermelhas do sangue (hemácias ou eritrócitos) possuem poucos antígenos.

Porém, eles são de extrema importância do ponto de vista clínico.

Existem vários grupos de antígenos de hemácias, mas o mais conhecido é o "sistema ABO".

Em termos de antígenos presentes na superfície das hemácias, as pessoas podem ser do tipo A (que só apresentam o antígeno A), do tipo B (só apresentam antígeno B), tipo AB (apresentam antígenos A e B) e do tipo O (não apresentam o antígeno A nem o B).

Cada pessoa herda 2 genes (um da mãe e outro do pai) que controlam a produção dos antígenos do sistema ABO. Se ambos, mãe e pai, são A, (dizemos que ambos têm genótipo IAIA), o descendente, obrigatoriamente, apresentará antígenos A em suas hemácias pois herda 2 genes do tipo A, expressando seu genótipo também como IAIA. E, se um dos genitores for do tipo A, IAIA, como citado anteriormente, e o outro for do tipo O, ainda assim o descendente será do tipo A com genótipo IAi (esse "i" expressa a ausência de antígeno do sistema ABO). Da mesma forma, podemos ter dois tipos de genótipo B, o IBIB e o IBi.

Finalmente, se o descendente for filho de 2 pais do tipo O, necessariamente, terá tipo O com genótipo ii.

O sistema imunológico tolera os antígenos de suas próprias células vermelhas e assim, as pessoas do tipo A não produzem anticorpos anti A mas podem produzir anticorpos anti - B. E, vice-versa, as pessoas do tipo B produzem anticorpos anti A mas não produzem anti B. Já as pessoas do tipo AB não produzem anti A nem anti B e as pessoas do tipo O produzem ambos, anti A e anti B.

Para fazer a tipagem do sangue, utiliza-se de um teste simples. Mistura-se o sangue com anticorpos anti A e anticorpos anti B, separadamente.

O anticorpo anti A promoverá a aglutinação das hemácias de indivíduos do tipo A ou do tipo AB e o anticorpo anti B promoverá a aglutinação das hemácias dos indivíduos do tipo B ou AB. Nem o anticorpo anti A nem o anticorpo anti B aglutinará as hemácias dos indivíduos do tipo O.

Em outras palavras, os indivíduos do tipo AB, chamados de "receptores universais", são capazes de receber transfusões de sangue de indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois não fabricam anticorpos anti A nem anti B.

Em contrapartida, os indivíduos do tipo O, chamados "doadores universais", podem doar sangue a indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois suas hemácias não possuem nenhum dos antígenos do sistema ABO. Já os indivíduos do tipo A só podem receber sangue de indivíduos do tipo A ou O e os do tipo B somente devem receber sangue do tipo B ou O.

Essas denominações podem levar a crer que o sangue de um "doador universal" pode ser transferido para qualquer receptor mas isso nem sempre é verdade. Mesmo essas pessoas podem ter outros anticorpos em seus organismos capazes de provocar sérias reações nos receptores. Um teste de compatibilidade é sempre recomendável antes de qualquer transfusão.

O fator Rh

Além dos antígenos do sistema ABO outro tipo de antígeno também é encontrado nas hemácias: o fator Rh.

O termo Rh origina-se do nome de um macaco, Rhesus, onde originalmente esse antígeno foi encontrado.

As pessoas que possuem esse antígeno são classificadas como Rh positivas (Rh+). As pessoas que não possuem esse fator são denominadas Rh negativas (Rh-).

A grande maioria da população mundial é Rh+ porque esse genótipo é dominante em relação ao grupo Rh-.

O fator Rh tem grande importância clínica pois uma pessoa com Rh- recebendo sangue de um doador com Rh+ poderá desencadear a produção de anticorpos anti - Rh.

Isso também pode ocorrer em casos de mães Rh- e pais Rh+ que geram crianças Rh+. Principalmente na época do parto as mães podem ser expostas ao sangue do bebê. Isso pode acarretar a produção de anticorpos anti - Rh quando a presença do bebê estimula a produção de anticorpos da mãe.

Os anticorpos podem chegar até ao feto prejudicando sua saúde por desenvolver a eritroblastose fetal ou doença hemolítica do recém-nascido. Um médico pode contornar esse problema acompanhando a gravidez da mãe com Rh- e administrando adequadamente imunoglobulina anti-Rh.

Lorenzo Machado

Fonte: www.escolatoulouse.com.br

Antígenos

DEFINIÇÕES

A. Imunógeno

Uma substância que induz uma resposta imune específica.

B. Antígeno (Ag)

Uma substância que reage com os produtos de uma resposta imune específica.

C. Hapteno

Uma substância que não é imunogênica, mas que pode reagir com os produtos de uma resposta imune específica. Haptenos são pequenas moléculas que jamais poderiam induzir uma resposta imune quando administradas sozinhas, mas que podem quando acopladas a uma molécula carreadora.

Haptenos livres, entretanto, podem reagir com produtos da resposta imune depois que tais produtos são lançados. Haptenos têm a propriedade de antigenicidade, mas não imunogenicidade.

D. Epitopo ou Determinante Antigênico

Aquela porção de um antígeno que combina com os produtos de uma resposta imune específica.

E. Anticorpo (Ab)

Uma proteína específica que é produzida em resposta a um imunógeno e que reage com um antígeno.

II. FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNOGENICIDADE

A. Contribuição do Imunógeno

1. Estranheza

O sistema imune normalmente discrimina entre o próprio e não próprio de modo que somente moléculas estranhas são imunogênicas.

2. Tamanho

Não há um tamanho absoluto acima do qual uma substância será imunogênica. Entretanto, em geral, quanto maior a molécula mais imunogênica ela poderá ser.

3. Composição Química

Em geral, quanto mais complexa quimicamente a substância for mais imunogênica ela será. Os determinantes antigênicos são criados pela sequência primária dos resíduos no polímero e/ou pela estrutura secundária, terciária ou quaternária da molécula.

4. Forma física

Em geral antígenos particulados são mais imunogênicos do que os solúveis e antígenos denaturados mais imunogênicos do que a forma nativa.

5. Degradabilidade

Antígenos que são facilmente fagocitados são geralmente mais imunogênicos. Isso é porque para a maioria dos antígenos (antígenos T-dependentes, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune exige que o antígeno seja fagocitado, processado e apresentado a células T auxiliares por uma célula apresentadora de antígeno (APC).

B. Contribuição do Sistema Biológico

1. Fatores Genéticos

Algumas substância são imunogênicas em uma espécie, mas não em outra. Similarmente, algumas substâncias são imunogênicas em um indivíduo, mas não em outros (isto é, responsivos e não responsivos). As espécies ou indivíduos podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para os receptores de antígeno nas células B e T ou eles podem não ter os genes apropriados necessários para a APC apresentar o antígeno às células T auxiliares.

2. Idade

Idade também influencia a imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muito idosos têm diminuída a habilidade de montar uma resposta imune em resposta a um imunógeno.

C. Método de Administração

1. Dose

A dose de administração de um imunógeno pode influenciar sua imunogenicidade. Há uma dose de antígeno acima ou abaixo da qual a resposta imune não será tima.

2. Via

Geralmente a via subcutânea é melhor que a via intravenosa ou intragástrica. A via de administração do antígeno também pode alterar a natureza da resposta.

3. Adjuvantes

Substâncias que podem aumentar a resposta imune a um antígeno são chamadas adjuvantes. O uso de adjuvantes, entretanto, é freqüentemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflamação.

III. NATUREZA QUÍMICA DOS IMUNÓGENOS

A. Proteínas

A grande maioria dos imunógenos são proteínas. Estas podem ser proteínas puras ou elas podem ser glicoproteínas ou lipoproteínas. Em geral, proteínas são usualmente muito bons imunógenos.

B. Polissacarídeos

Polissacarídeos puros e lipopolissacarídeos são bons imunógenos.

C. Ácidos Nucleicos

Ácidos nucleicos são usualmente pobremente imunogênicos . Entretanto, eles podem se tornar imunogênicos quando em fita simples ou quando complexado com proteínas.

D. Lipídios

Em geram lipídios são não-imunogênicos, embora eles possam ser haptenos.

IV. TIPOS DE ANTÍGENOS

A. Antígenos T-independentes

Antígenos T-independentes são antígenos que podem estimular diretamente as células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da célula T auxiliar. Em geral, polissacarídeos são antígenos T-independentes. As respostas a esses antígenos diferem das respostas a outros antígenos.

Propriedades dos antígenos T-independentes

1. Estrutura polimérica

Esses antígenos são caracterizados pelo mesmo determinante antigênico repetido muitas vezes como ilustrado na Figura 1.

2. Ativação policlonal de células B

Muitos desses antígenos pode ativar clones de células B específicos para outros antígenos (ativação policlonal). Antígenos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente células B. Antígenos T-independentes Tipo 1 são ativadores policlonais enquanto Tipo 2 não é.

3. Resistência a degradação

Antígenos T-independentes são geralmente mais resistentes a degradação e assim eles persistem por períodos de tempo mais prolongados e continuam a estimular o sistema imune.

B. Antígenos T-dependentes

Antígenos T-dependentes são aqueles que não estimulam diretamente a produção de anticorpos sem a ajuda das células T. Proteínas são antígenos T-dependentes. Estruturalmente esses antígenos são caracterizados por algumas cópias de determinantes antigênicos muito diferentes como ilustrado na Figura 2.

V. CONJUGADOS CARREADOR-HAPTENOS

A. Definição

Conjugados carreador-haptenos são moléculas imunogênicas s quais haptenos se acoplam covalentemente. A molécula imunogênica é chamada carreador.

B. Estrutura

Estruturalmente esses conjugados são caracterizados por possuir determinantes antigênicos do carreador nativos, assim como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes haptênicos) como ilustrado na Figura 3.

O determinante então criados pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos resíduos adjacentes, embora o anticorpo produzido ao determinante irá reagir também com o hapteno livre. Em tais conjugados o tipo de carreador determina se a resposta será T-independente ou T-dependente.

VI. DETERMINANTES ANTIGÊNICOS

A. Determinantes reconhecidos pelas células B

1. Composição

Determinantes antigênicos reconhecidos pelas células B e os anticorpos secretados pelas células B são criados pela seqüência primária de resíduos no polímero (linear ou determinantes de seqüência) e/ou pela estrutura da molécula secundária, terciária ou quaternária (determinantes conformacionais).

2. Tamanho

Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 4-8 resíduos (aminoácidos ou açúcares). O sítio de combinação do anticorpo acomoda um determinante antigênico de aproximadamente 4-8 resíduos.

3. Número

Embora, em teoria, cada 4-8 resíduos possa constituir um determinante antigênico em separado, na prática, o número de determinantes antigênicos por antígeno é muito menor do que o teoricamente possível. Usualmente os determinantes antigênicos são limitados àquelas porções do antígeno que são acessíveis a anticorpos como ilustrado na Figura 4 (determinantes antigênicos estão indicados em preto).

B. Determinantes reconhecidos por células T

1. Composição

Determinantes antigênicos reconhecidos por células T são criados pela seqüência primária de aminoácidos em proteínas. Células T não reconhecem antígenos de polissacarídeos ou de ácidos nucleicos. É por essa ração que polissacarídeos são geralmente antígenos T-independentes e proteínas são geralmente antígenos T-dependentes.

Os determinantes não devem estar localizados na superfície exposta do antígeno uma vez que o reconhecimento do determinante pelas células T requer que o antígeno seja degradado proteoliticamente em peptídeos menores. Peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T, ao invés disso os peptídeos se associam com moléculas codificadas pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e é o complexo de moléculas do MHC + peptídeo que é reconhecido pelas células T.

2. Tamanho

Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 8-15 aminoácidos.

3. Número

Embora, em teoria, cada 8-15 resíduos possa constituir um determinante antigênico em separado, na prática, o número de determinantes antigênicos por antígeno é muito menor do que é teoricamente possível. Os determinantes antigênicos são limitados a aquelas porções do antígeno que pode ligar a moléculas MHC. É por isso que há diferenças nas respostas de indivíduos diferentes.

VII. SUPERANTÍGENOS

Quando o sistema imune encontra um antígeno T-dependente convencional, somente uma pequena fração (1 em 104 -105) da população de célula T é capaz de reconhecer o antígeno e se tornar (resposta monoclonal/oligoclonal). Entretanto, há alguns antígenos que ativam policlonalmente uma grande fração de células T (até 25%). Esses antígenos são chamados superantígenos (Figura 5).

Exemplos de superantígenos incluem: Endotoxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar), toxina de choque tóxico estafilocócico (síndrome de choque tóxico), toxinas de esfoliação estafilocócica (síndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirogênicas estreptocócicas (choque). Embora superantígenos bacterianos são os mais bem estudados há superantígenos associados com vírus e outros microrganismos também.

As doenças associadas com a exposição a superantígenos são, em parte, devidas hiper ativação do sistema imune e subseqüente liberação de citocinas biologicamente ativas pelas células T ativadas.

VIII. DETERMINANTES RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE INATO

Determinantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato (não específico) difere daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (específico).

Anticorpos, e receptores de células B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo o sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um patógeno particular.

Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padrões moleculares variados encontrados em patógenos, mas não no hospedeiro. Dessa forma, eles são desprovidos do elevado grau de especificidade vista no sistema imune adaptativo.

Os padrões moleculares variados reconhecidos pelo sistema imune inato é chamado PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos) e os receptores de PAMPS são chamados PRRs (padrões de reconhecimento de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padrão molecular que deve estar presente em uma quantidade de patógenos diferentes permitindo o receptor a reconhecer uma variedade de patógenos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRs estão ilustrados na Tabela 1.

Tabela 1 Exemplos de padrões moleculares associados a patógenos e seus receptores
PAMP PRR Consequências Biológicas da Interação
Componentes da parede celular microbiana Complemento Opsonização, Ativação do complemento
Carboidratos contento manose Proteínas ligadoras de manose Opsonização Ativação do complemento
Poliânions Receptores scavenger Fagocitose
Lipoproteínas de bactéria Gram+
Componentes de parede celular de leveduras
TLR-2 (Receptor tipo toll-2) Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
RNA de fita dupla TLR-3 Produção de interferon (antiviral)
LPS (lipopolissacarídeo de bactéria Gram negativa) TLR-4 Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
Flagelina (flagelo bacteriano) TLR-5 Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
RNA viral de fita simples rico em U TLR-7 Produção de interferon (antiviral)
DNA contendo CpG TLR-9 Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias

Gene Mayer

Fonte: pathmicro.med.sc.edu

Antígenos

Antígenos

Antígenos e anticorpos

Na superfície das células de uma pessoa existem certas moléculas que funcionam como uma espécie de crachá para diferenciá-las das células de outras pessoas ou de organismos estranhos.

Essas moléculas são chamadas genericamente de antígenos.

É através desses antígenos que nosso organismo consegue distinguir o que é seu próprio e o que é estranho. Assim, a injeção de células de um indivíduo na circulação de outro, como é o caso nas transfusões sanguíneas, pode desencadear os mecanismos do sistema de defesa (sistema imunológico) se o sangue do doador não for compatível com o sangue do receptor.

Melhor explicando: certas células (linfócitos) do sistema imunológico são capazes de fabricar e liberar substâncias conhecidas por anticorpos cuja tarefa é tentar eliminar os antígenos invasores ligando-se a eles.

No caso do sangue, essas ligações provocam a aglutinação das células vermelhas e, por conseqüência, oclusão de vasos. Aglutinadas, as células vermelhas não conseguem se deslocar pelo corpo. Isso bloqueia a distribuição de oxigênio e a pessoa corre sério risco de vida.

A especificidade dos anticorpos pelos antígenos é similar àquela das enzimas pelos seus substratos e dos receptores pelos seus hormônios ou neurotransmissores.

O sistema ABO

Comparadas às outras células do corpo, as células vermelhas do sangue (hemácias ou eritrócitos) possuem poucos antígenos.

Porém, eles são de extrema importância do ponto de vista clínico.

Existem vários grupos de antígenos de hemácias, mas o mais conhecido é o "sistema ABO".

Em termos de antígenos presentes na superfície das hemácias, as pessoas podem ser do tipo A (que só apresentam o antígeno A), do tipo B (só apresentam antígeno B), tipo AB (apresentam antígenos A e B) e do tipo O (não apresentam o antígeno A nem o B).

Cada pessoa herda 2 genes (um da mãe e outro do pai) que controlam a produção dos antígenos do sistema ABO. Se ambos, mãe e pai, são A, (dizemos que ambos têm genótipo IAIA), o descendente, obrigatoriamente, apresentará antígenos A em suas hemácias pois herda 2 genes do tipo A, expressando seu genótipo também como IAIA. E, se um dos genitores for do tipo A, IAIA, como citado anteriormente, e o outro for do tipo O, ainda assim o descendente será do tipo A com genótipo IAi (esse "i" expressa a ausência de antígeno do sistema ABO). Da mesma forma, podemos ter dois tipos de genótipo B, o IBIB e o IBi.

Finalmente, se o descendente for filho de 2 pais do tipo O, necessariamente, terá tipo O com genótipo ii.

O sistema imunológico tolera os antígenos de suas próprias células vermelhas e assim, as pessoas do tipo A não produzem anticorpos anti A mas podem produzir anticorpos anti - B. E, vice-versa, as pessoas do tipo B produzem anticorpos anti A mas não produzem anti B. Já as pessoas do tipo AB não produzem anti A nem anti B e as pessoas do tipo O produzem ambos, anti A e anti B.

Para fazer a tipagem do sangue, utiliza-se de um teste simples. Mistura-se o sangue com anticorpos anti A e anticorpos anti B, separadamente.

O anticorpo anti A promoverá a aglutinação das hemácias de indivíduos do tipo A ou do tipo AB e o anticorpo anti B promoverá a aglutinação das hemácias dos indivíduos do tipo B ou AB. Nem o anticorpo anti A nem o anticorpo anti B aglutinará as hemácias dos indivíduos do tipo O.

Em outras palavras, os indivíduos do tipo AB, chamados de "receptores universais", são capazes de receber transfusões de sangue de indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois não fabricam anticorpos anti A nem anti B.

Em contrapartida, os indivíduos do tipo O, chamados "doadores universais", podem doar sangue a indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois suas hemácias não possuem nenhum dos antígenos do sistema ABO. Já os indivíduos do tipo A só podem receber sangue de indivíduos do tipo A ou O e os do tipo B somente devem receber sangue do tipo B ou O.

Essas denominações podem levar a crer que o sangue de um "doador universal" pode ser transferido para qualquer receptor mas isso nem sempre é verdade. Mesmo essas pessoas podem ter outros anticorpos em seus organismos capazes de provocar sérias reações nos receptores. Um teste de compatibilidade é sempre recomendável antes de qualquer transfusão.

O fator Rh

Além dos antígenos do sistema ABO outro tipo de antígeno também é encontrado nas hemácias: o fator Rh.

O termo Rh origina-se do nome de um macaco, Rhesus, onde originalmente esse antígeno foi encontrado.

As pessoas que possuem esse antígeno são classificadas como Rh positivas (Rh+). As pessoas que não possuem esse fator são denominadas Rh negativas (Rh-).

A grande maioria da população mundial é Rh+ porque esse genótipo é dominante em relação ao grupo Rh-.

O fator Rh tem grande importância clínica pois uma pessoa com Rh- recebendo sangue de um doador com Rh+ poderá desencadear a produção de anticorpos anti - Rh.

Isso também pode ocorrer em casos de mães Rh- e pais Rh+ que geram crianças Rh+. Principalmente na época do parto as mães podem ser expostas ao sangue do bebê. Isso pode acarretar a produção de anticorpos anti - Rh quando a presença do bebê estimula a produção de anticorpos da mãe.

Os anticorpos podem chegar até ao feto prejudicando sua saúde por desenvolver a eritroblastose fetal ou doença hemolítica do recém-nascido. Um médico pode contornar esse problema acompanhando a gravidez da mãe com Rh- e administrando adequadamente imunoglobulina anti-Rh.

Lorenzo Machado

Fonte: www.escolatoulouse.com.br

Antígenos

I. INTRODUÇÃO

No dia-a-dia, nos deparamos com situações que não são muito bem compreendidas por nós. Por exemplo quando uma pessoa é baleada, deve-se observa-la por algum tempo para ver se o projétil vai ou não estimular uma reação no organismo, se vai ou não haver o surgimento de infecção.

Qualquer molécula que possa estimular o sistema imune e ser reconhecida por ele é chamada de ANTÍGENO.

II. PROPRIEDADES DOS AG

São considerados Ag aquela estrutura solúvel, celular ou particulada que possua 2 propriedades:

IMUNOGENICIDADE = capacidade de induzir uma resposta imune específica.

ANTIGENICIDADE = capacidade de interagir com os anticorpos ou linfócitos (T) sensibilizados.

Mas existem limitações para que uma molécula possa estimular tais efeitos.

Dessas limitações pode-se considerar como as mais importantes: as características físico-químicas e ainda a natureza do material estranho, que deve ser reconhecido como não próprio do organismo normal.

Limitações físico-químicas - para serem antigênicas as moléculas devem ser:

GRANDES, RÍGIDAS E QUIMICAMENTE COMPLEXAS.

Exemplo: albumina sérica tem PM = 60.000 daltons = bom Ag.

Angiotensina tem PM = 1.031 daltons = Ag fraco

Um único aa fenilalanina PM= 165 daltons = nunca é antigênica.

COMPLEXIDADE - tendo em vista a complexidade, MACROMOLÉCULAS DE ESTRUTURA COMPLEXA COMO AS PTN SÃO MUITO MELHORES AG DO QUE POLÍMEROS GRANDES E SIMPLES COM SUBUNIDADES REPETIDAS IDÊNTICAS. Por essa razão lipídeos, carboidratos, ácidos nuclêicos, polímeros de monoaminoácidos são Ag relativamente pobres.

COMPOSTOS DE ESTRUTURA FLEXÍVEL - incapazes de assumir uma CONFIGURAÇÃO ESTÁVEL, não são facilmente reconhecidos e portanto não são bons Ag. Exemplo é a gelatina - ptn. com grande instabilidade estrutural, sendo considerada um Ag fraco, a não ser que seja estabilizada pela incorporação de outra molécula.

DEGRADABILIDADE - como a resposta imune é um processo dirigido pelo Ag, se as moléculas forem catabolizadas com muita rapidez, podem restar quantidades insuficientes para estimular os componentes (células) sensíveis aos Ag. Em contrapartida os polímeros orgânicos inertes como os plásticos não são antigênicos não somente por sua uniformidade molecular, mas pela sua inatividade metabólica, pois que não são degradados nem processados pelas células do sistema imune para iniciar uma resposta imunitária.

III. DETERMINANTES ANTIGÊNICOS E EPÍTOPOS

Partículas complexas como bactérias, fungos, células nucleadas ou eritrócitos podem estimular resposta imune, pois são constituídas de uma MISTURA COMPLEXA DE PTN, GLICOPTN, POLISSACARÍDEOS, LIPOPOLISSACARÍDEOS. Mas uma informação importante é que a resposta imune não é dirigida para essa bactéria como um todo, mas sim para UNIDADES que compõem, presentes nessa bactéria. A resposta imune contra esse tipo de partícula pode ser compreendida como uma resposta para cada tipo de Ag dessa partícula.

Essas ÁREAS que ESTIMULAM A RESPOSTA e com as quais os Ac tendem a se ligar são chamadas DETERMINANTES ANTIGÊNICOS.

Portanto pode-se dizer que esses determinantes antigênicos é que são os Ag. Se uma bactéria entra no organismo hospedeiro ocorre o reconhecimento e produção de resposta imune para os det.Ag dessa bactéria e não para ela como um todo.

Em geral o número de det.Ag está relacionado ao tamanho molecular (1det Ag para cada 5.000 daltons).

O det. Ag ainda pode ser dividido em SUBPARTES sendo chamado de EPÍTOPO, apesar de muitas vezes ocorrer o uso desse dois termos como SINÔNIMO. Um det. Ag pode ter vários epítopos diferentes ou epítopos repetidos.

Exemplo é o vírus da Febre Aftosa Þ det Ag possui VP1, VP2, VP3 e VP4.

Os Ac formados serão ESPECÍFICOS PARA CADA EPÍTOPO, e não para a molécula antigênica como um todo.

Pode-se encontrar det. Ag idênticos em várias moléculas diferentes, de forma que Ac dirigidos contra um Ag podem inesperadamente reagir com um Ag de uma fonte aparentemente não relacionada. Esta situação é conhecida como REAÇÃO CRUZADA.

Exemplo: Brucella abortus e algumas linhagens de Yersinia enterocolitica. A Yersinia enterocolitica estimula o gado a produzir Ac que reagem com a B abortus.

O gado que tenha resultado positivo para brucelose deve ser sacrificado. Mas o bovino infectado por Y. enterocolitica pode ser erroneamente identificado como portador de B abortus e por isso sacrificado.

Mas muitas vezes esse tipo de situação pode ajudar no laboratório, facilitando o trabalho.

O vírus da Peritonite infecciosa felina (PIF) é muito difícil de ser cultivado em laboratório. E apresenta REAÇÃO CRUZADA contra o vírus da Gastroenterite transmissível porcina (GTP) que é facilmente cultivável em laboratório.

Ao se detectar os Ac contra a GTP em felinos, é possível diagnosticar a PIF (sem a necessidade de cultivar esse vírus).

IV. HAPTENOS E CARREADORES

Existem substâncias que são chamadas de HAPTENOS, geralmente de PESO MOLECULAR BAIXO (menos que 4.000 daltons), que sozinhas não conseguem induzir resposta imune (NÃO POSSUEM IMUNOGENICIDADE).

Mas quando essa molécula pequena se liga a uma molécula maior, chamada de carreadora, então esse hapteno passa a induzir resposta imune. Portanto agora se formará resposta (Ac) contra esse hapteno, que poderá se combinar com esse Ac, portanto os HAPTENOS POSSUEM ANTIGENICIDADE.

Esse conceito é importante na área clínica.

Exemplo: os produtos de degradação da penicilina, grupo PENICILOIL podem se combinar "in vivo" com ptn do receptor formando conjugado hapteno-ptn. Esses conjugados induzem a formação de Ac específico
ANTI-PENICILOIL que participam nas reações alérgicas às drogas.

Geralmente essas MACROMOLÉCULAS QUE SÃO CONJUGADAS AOS HAPTENOS SÃO PTN.

V. ADJUVANTES

A vacinação é a introdução de um Ag, com a finalidade de estimular uma resposta imune. Algumas substâncias conseguem FACILITAR ESSA RESPOSTA IMUNE e são chamadas de ADJUVANTES.

Uma grande variedade de compostos tem sido empregados como adjuvantes, mas em muitos casos não se sabe exatamente como alguns agem . OS ADJUVANTES MAIS SIMPLES ATUAM RETARDANDO A LIBERAÇÃO DO AG para o interior do organismo, prolongando o tempo de exposição do Ag.

O sistema imune responde à presença de Ag, mas a resposta cessa quando o Ag é eliminado. É possível retardar a taxa de eliminação do Ag misturando-o a um adjuvante insolúvel para formar um "DEPÓSITO".

Quando o Ag misturado ao adjuvante é injetado em um animal, forma-se um GRANULOMA rico em macrófagos nos tecidos. Assim o Ag dentro do granuloma é LIBERADO LENTAMENTE para dentro do organismo e propicia um ESTÍMULO ANTIGÊNICO PROLONGADO.

Exemplo de adjuvantes formadores de depósitos incluem sais insolúveis de alumínio, como o hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e sulfato de alumínio e potássio (alume).

Um outro método para formar um depósito é incorporar o Ag a uma emulsão água-óleo. A presença do óleo estimula a formação de uma reação inflamatória local e formação de tecido granulomatoso em torno do sítio de inoculação, enquanto o antígeno é lentamente liberado da fase aquosa da emulsão.

Fonte: d.yimg.com

Antígenos

1 – Definições

Os antígenos são substâncias que podem ser reconhecidas pelas células T, células B ou ambas através de receptores representados por anticorpo ou TCR (receptor de célula T) particular.

Antígeno completo ou imunógeno: é capaz de ativar uma resposta imune.
Antígeno incompleto: não é capaz de ativar uma resposta imune.

2 – Fatores que influenciam a imunogenicidade

2.1. Fatores do imunógeno

Fator principal: ser reconhecido como não-próprio.
Outros fatores: peso molecular, complexidade química, degradabilidade.

2.2. Fatores do sistema biológico

Características genéticas de cada indivíduo, idade, nutrição, via de administração da substância e sua dose.
Com relação à dose, pode acontecer um fenômeno conhecido como tolerância de alta dose, que se caracteriza em uma falha ou ausência da indução de resposta.

3 – Epítopos

Também conhecidos como determinantes antigênicos, os epítopos são porções do antígeno que reúnem aspectos físicos e químicos que favorecem o reconhecimento a regiões específicas dos anticorpos ou TCR´s.
Uma única molécula antigênica normalmente possui vários epítopos diferentes.

3.1. Epítopos de células B

3.1.1. Características gerais

Ligam-se a moléculas de imunoglobilina
Não necessitam de processamento por APC´s (células apresentadoras de antígenos)
Estão localizados na superfície das proteínas
Possuem 3 a 20 resíduos de aminoácidos ou carboidratos.

3.1.2. Epítopos conformacionais e lineares

Epítopos lineares são aqueles formados por resíduos dispostos seqüencialmente de maneira linear num antígeno protéico ou polissacarídico. Não são afetados por nenhum tratamento que altere a estrutura tridimensional da substância.

Epítopos conformacionais são aqueles formados pelas estruturas secundária, terciária ou quaternária de uma proteína, ou pelo dobramento tridimensional normal de um polissacarídeo. Eles perdem suas funções de epítopos se desnaturados.

Antígenos

Figura 1. Epítopos conformacionais e lineares. (STITES, 2000)

3.2. Epítopos de células T

3.2.1. Características gerais

Os TCR só se ligam a epítopos que formam complexos com moléculas de MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade), podendo, dessa forma, sofrer processamento e, nesse mecanismo, ser apresentados por uma APC.
Para ser imunogênica, uma molécula deve ter, pelo menos, um epítopo de célula T.

3.2.2. Imunodominância

Resíduos imunodominantes são aqueles que, dentro de determinado epítopo, interagem com maior afinidade de ligação e que podem induzir uma resposta mais forte.

4 – Antígenos T-independentes

São aqueles que possuem a capacidade de estimular células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da ativação da célula T auxiliar, que normalmente dá o segundo sinal para a deflagração da resposta imune (o primeiro sinal é dado pelo antígeno).
Em geral são polímeros com numerosos determinantes antigênicos repetidos e não produzem memória imunológica.

5 – Hapteno

Os haptenos (do grego haptien = unir) reagem de forma apropriada com produtos da resposta imune, porém são incapazes de iniciá-la.
Quando ligados covalentemente a proteínas imunogênicas apropriadas (carreadores) possuem a capacidade de induzir essa resposta (Figura 2).
O complexo hapteno-carreador comporta-se como um epítopo de célula B.

Antígenos

Figura 2. Haptenos e indução de resposta imune. (STITES, 2000)

6 – Interação antígeno-anticorpo

Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo, através de ligações não-covalentes (Figura 3). Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas. Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias.

Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas, ele pode ligar-se com um que não seja o seu antígeno de melhor complementariedade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes, mas não idênticas, àquele que o induziu. Essa ligação é chamada de reação cruzada.

Antígenos

Figura 3. Interações covalentes entre antígeno e anticorpo

7 – Adjuvantes

Adjuvantes são substâncias que podem aumentar a resposta a um imunógeno se for administrado junto a este. Isto pode ser feito prolongando a retenção do imunógeno, estimulando migração de células do sistema imunológico ou através da produção local de citocinas.
Os únicos adjuvantes liberados para o uso humano são os Sais de Alumínio e o MF59.

Outros exemplos são: adjuvante de Freund completo, muramil di- ou tripeptídios, Endotoxina bacteriana, BCG, lipossomos, ISCOMs, hidróxido de berílio e algumas citocinas.

8 – Superantígenos

Normalmente, um antígeno T-dependente é capaz de ativar apenas uma pequena fração de células T (ativação monoclonal ou oligoclonal).

Porém, existem alguns antígenos que podem ativar vários clones de celúlas T.

Esses antígenos capazes de fazer uma ativação policlonal são chamados de superantígenos.
Eles ligam-se fora da fenda de ligação do MHC e à cadeia ß do TCR e respondem de modo forte (Figura 4). Essa superestimulação é responsável pela seleção negativa de alguns tipos de células T no Timo.

Antígenos

Figura 4. Ativação de uma célula T por um antígeno normal e por um superantígeno

9. Apresentação dos antígenos

9.1. O reconhecimento antigênico pelo Linfócito B;
9.2. Apresentação de antígeno ao Linfócito T

Apresentação de antígenos exógenos e o MHC Classe II.
Apresentação de antígenos endógenos e o MHC Classe I

10 – Questões para estudo

I. Como é o reconhecimento antigênico pelas células T e B?
II. Qual a importância clínica dos adjuvantes imunológicos?
III. Por que, mesmo havendo uma boa quantidade de adjuvantes já descobertos, apenas poucos estão hoje dispostos para o uso humano?
IV. Cite exemplos de superantígenos e patologias relacionadas.

Alessandro Almeida

11 – Bibliografia

Básica

STITES, Daniel P. et al. Imunologia Médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000.
Http://www.med.sc.edu:85/mayer/antigens2000.htm
Http://www.belmont.edu/science/biology/bio314/chapter+6.htm
Avançada
BENJAMIN, D. C. et al: The antigenic structure of proteins: A reappraisal. Ann Rev Immunol. 1984; 2:67.

Fonte: www.medicina.ufba.br

Antígenos

ANTÍGENO é toda a estrutura molecular, que interage com um anticorpo.

Toda molécula pode ser um antígeno pois o que é próprio de um organismo pode não ser próprio de outro.

Antígenos

A ligação Ag-Ac é uma das interações mais específicas da biologia.

A ligação Ag-Ac é complementar em carga e forma.

ANTÍGENOS E IMUNOGENICIDADE

Imunogenicidade: Capacidade que uma substância tem de induzir e reagir com os produtos de uma resposta imunológica - imunógeno.

Antigenicidade: Capacidade que uma substância tem de se ligar a um dos componentes do sistema imune – antígeno.

NEM TODO ANTÍGENO É CAPAZ DE ESTIMULAR UMA RESPOSTA IMUNE

PORTANTO, NEM TODO ANTÍGENO TEM IMUNOGENICIDADE

ESTIMULAÇÃO

NATUREZA DO MATERIAL (proteínas, lipídeos, carboidratos, etc)

PROPRIEDADE DO MATERIAL (estrutura, cargas, tamanho, etc)

Haptenos: antigênicos, mas não imunogênicos
Sao substâncias de baixo peso molecular e simplicidade quimica que falham na indução da R.I

Antígenos

Haptenos

Antígenos

Antígenos

Antígenos

DETERMINANTE ANTIGÊNICO OU EPÍTOPO

É a porção exata do Ag que é reconhecida pelos Ac e TcR.

Antígenos

Antígenos

Antígenos

Antígenos

Antígenos

IMUNOGENICIDADE

Estranheza
Alto peso molecular
Complexidade química
Capacidade de ser degradado

ESTRANHEZA

Ag autólogos: mesmo indivíduo
Ag singênicos: iindivíduos. geneticamente idênticos
Ag alogênicos: indivíduos diferentes geneticamente
Ag xenogênicos: indivíduos de espécies diferentes

ALTO PESO MOLECULAR

Tamanho da molécula

< 1.000 Da: Não imunogênicas
1.000 e 6.000 Da: pode ser imunogênica
> 6.000 Da: são imunogênicas mais facilmente fagocitada

Antígenos

COMPLEXIDADE QUÍMICA

Antígenos

CAPACIDADE DE SER DEGRADADO

Antígenos

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OUTROS REQUISITOS PARA IMUNOGENICIDADE

Composição genética
Dose do antígeno
Via de inoculação

CLASSES DE ANTÍGENOS

Polissacarídeos
Antígenos ABO
Lipídios
Raramento imunogênicos
Ácidos nucléicos
Pouco imunogênicos
Proteínas
Altamente imunogênicos

Antígenos

Adjuvantes

Substância que aumenta a resposta imune contra um imunógeno;
Utilizado em vacinações ;
Prolonga a persistência do Ag;
Aumenta a quantidade de sinais co-estimulatórios;
Aumenta a inflamação local;
Ex. Alumen (sulfato de potássio e alumínio)- Precipita o Ag.

Antígenos

ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDENTES

São aqueles que induzem RI eficiente sem que as células respondedoras necessitem do auxílio do Th.
Exemplo: lipopolissacarídeos de bact Gran-(pneumococco)

Antígenos

ANTÍGENOS TIMO-DEPENDENTES

São aqueles que, para induzir uma RI eficiente, as células respondedoras a este necessitam da cooperação dos linfócitos Th.
Exemplo: Ag protéicos: proteinas microbianas, nao proprias ou proprias alteradas.

Antígenos

SUPERANTIGENOS

Sao moléculas capazes de ativar LT independentemente do processamento e da apresentação do Ag. Se ligam ao TCR e MHCII simultaneamente, ativando e expandindo os LT.
Exemplo: superantigenos retrovirais, enterotoxina estafilococica B (sindrome do choque tóxico)

SUPERANTIGENOS

Antígenos

Fonte: www.lvapli.ufsc.br

Antígenos

Introdução

O termo IMUNIDADE é derivado do Latim immunitas que se refere as isenções de taxas oferecidas aos senadores romanos. Historicamente IMUNIDADE representa proteção a doenças, mais especificamente doenças infecciosas.

A IMUNOLOGIA é o estudo da imunidade ou seja os eventos moleculares e celulares que ocorrem quando o organismo entra em contato com microrganismos ou macromoléculas estranhas. As barreiras físicas, células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o SISTEMA IMUNE.

Existem 02 tipos de imunidade: Imunidade Natural e Imunidade Adquirida.

Na IMUNIDADE NATURAL, a eliminação do patógeno ocorre por neutralização e/ou destruição. A neutralização ocorre por ação de muco, líquidos corporais e complemento presentes em locais estratégicos. A destruição é responsabilidade das células fagocitárias que fazem a lise inespecífica dos patógenos. Quando existe uma distinção especifica e seletiva as moléculas pertencentes ao seu próprio tecido de substâncias estranhas que são chamada antígenos temos a chamada IMUNIDADE ADQUIRIDA.

Os receptores que reconhecem os antígenos são estruturas moleculares presentes em células especializadas que nos vertebrados são populações chamadas linfócitos.

Estas são células que em cooperação com células não linfóides, como macrófagos, reagem com os antígenos, provocam uma multiplicação celular (proliferação clonal) e desenvolvem uma reação ou RESPOSTA IMUNE. Esta é caracterizada pela síntese de sub-populações de linfócitos chamados T e B com moléculas que reconhecem especificamente o antígeno que iniciou sua síntese. Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos e fazem uma RESPOSTA IMUNE HUMORAL e os receptores formados nos linfócitos T fazem uma RESPOSTA IMUNE CELULAR.

Os ANTÍGENOS são moléculas naturais ou sintéticas, inofensivas ou nocivas (toxinas ou outras substâncias agressivas) para o organismo, isolados ou constituídos por vírus, bactérias, organismos procarióticos ou eucarióticos que parasitam o indivíduo ou as células animais. Transplantes ou tumores provenientes de doadores da mesma espécie do receptor são chamados ALOANTÍGENOS e de espécies diferentes de HETEROANTÍGENOS.

Eventualmente células do próprio organismo sofrem mudanças fisiológicas ou patológicas (reações auto-imunes) e são consideradas estranhas e são chamadas AUTOANTÍGENOS.

A rejeição ao transplante é um exemplo típico de reação auto-imune. Considerando o aspecto global de reconhecimento específico de moléculas estranhas, Paul Ehrlich (1854-1915, microbiologista alemão, co-autor do prêmio nobel de 1908 com Elie Metchnikoff) em 1902 descreveu a importância do reconhecimento específico de moléculas estranhas pelo self e non-self.

Quando não existe reação a entrada do antígeno diz-se que o indivíduo é TOLERANTE a ele.

De maneira geral foi formulado que o sistema imune possui 03 funções fundamentais para a sobrevivência do organismo:

1) Definição do indivíduo

(2) Reconhecimento das moléculas estranhas (distinção do self e non-self)

3) Organização da defesa do self.

Essas 03 funções são comandadas por genes localizados em pequenos fragmentos cromossômicos do complexo de histocompatibilidade maior (MHC), chamado sistema HLA (descoberto por Jean Dausset, prêmio nobel 1980) e H2 em camundongos. O polimorfismo desse sistema garante que o repertório antigênico de um indivíduo seja totalmente diferente de outro.

Para que ocorra o perfeito funcionamento do sistema imune é necessário que as informações sejam distribuídas. Assim uma série de células linfocitárias ativadas ou supressoras, assim como macrófagos e um número de mediadores específicos como interleucinas, são de grande importância para regulação do sistema. Estas reações estão diretamente ligadas a relação idiotipo-antidiotipo, e antidiotipo-idiotipo, etc. postulado por Jerne.

Antígenos

Conceito de antígenos: Definição e propriedades gerais

O termo antígeno ou imunógeno, significa toda espécie molecular de origem biologia isolada ou constituída por uma célula, vírus, liquido biológicos ou sintética que quando introduzida em um organismo vertebrado (chamado hospedeiro ou receptor) é capaz de produzir uma reação imune. Se o organismo for imunocompetente ele pode manifestar uma resposta imune ou uma tolerância.

Os antígenos são essencialmente macromoléculas não obrigatoriamente imunogênicas. As macromoléculas antigênicas (imunogênicas) são basicamente proteínas (vários polipeptídeos) e polissacarídeos. É importante lembrar que por definição é uma molécula, assim como o termo antígeno também é aplicado a uma suspensão ou extratos celulares que apresentam um complexo de antígenos, ou seja várias moléculas diferentes.

Conceito de determinante antigênico ou epítopo

Uma propriedade fundamental do antígeno é a natureza química da estrutura multiepitópica de suas moléculas. M.Heidelberger, K.Landsteirne e E.Kabat e um grande número de imunoquímicos definiram que a molécula antigênica é um edifício complexo apresentando em sua superfície uma variável estrutura distinta, chamada determinante antigênicos e que N.Jerne chamou de epítopo. A base experimental do conceito de epítopo surgiu de observações das macromoléculas, composto de polipeptídeos e proteínas, produziam sub-populações diferentes de moléculas de anticorpos que tinham especificidade a uma região específica da molécula e não a outras regiões.

É importante ressaltar que a fragmentação química do antígeno (C.Lapresle) permite isolar diferentes grupos de epítopos ou mesmo de porções da molécula não mais importantes que o epítopo.

O epítopo é constituído por um grupo de átomos, formando configurações específicas tridimensionais esterioespecíficas de tamanho limitado (em média na ordem de um tri a um hexassacarídeio ou de um tri a um decapeptídeo), na superfície da molécula imunogênica.

Ele pode ser imunodominante em razão da sua exposição privilegiada na superfície da molécula ou imunosilencioso se ele se apresentar escondido em razão de um desdobramento estérico.

Podemos dizer que os epítopos de um antígeno são reconhecidos separadamente por receptores linfocitários distintos. Cada classe de linfócitos portando possui receptores específicos. A resposta imune a um antígeno será então policlonal. As moléculas de reconhecimento sintetizadas serão distintas para cada epítopo homólogo.

Resumindo, determinante antigênico (epítopo) representa uma pequena configuração estrutural de uma molécula do antígeno capaz de se combinar com um local esterioespecífico complementar de uma imunoglobulina (1 mole do determinante/1 mole receptor), ou de se combinar com um receptor funcional análogo na superfície de um linfócito.

Conceito de hapteno

O termo hapteno, proposto por Landestiner em 1920, é designado a toda espécie molecular não imunogênica ao receptor, que se combina com uma macromolécula imunogênica carregadora ("carrier") sendo capaz de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro.

Essas moléculas orgânicas, naturais ou sintéticas de baixa massa molecular (inferior a 1 kDa), penetram na epiderme, se conjugam na maioria das vezes com proteínas do corpo e assim são carreadas. O conjunto hapteno-carreador é chamado conjugado.

O conceito de hapteno se estende a toda molécula natural (lipídeos, nucleotídeos, etc...) não imunogênica por ele mesmo mais podendo manifestar sua especificidade quando conjugado.

O potencial de sensibilização do hapteno não pode ser previsto pela sua estrutura química. Existe uma correlação como o número de haptenos conjugados com o carregador e a sua capacidade de penetrar na pele. O conjugado forma uma espécie de antígeno específico novo. Ela se comporta como um epítopo novo (ou diversos epítopos conforme a dimensão).

Natureza química dos antígenos

Em regra geral os antígenos são macromoléculas e sua imunogenecidade é variável. Excepcionalmente algumas moléculas de baixa peso molecular (massa molecular < 2500 e as vezes 1000 daltons) são imunogências na presença de adjuvantes mais a intensidade da resposta humoral ou celular observada é baixa se comparada com a obtida com macromoléculas maiores.

Podemos identificar 3 tipos de imunógenos: naturais, artificiais, ou sintéticos.

a. Imunógenos naturais

As substância macromoleculares naturais são as proteínas, os polipeptídeos e seus derivados glicídicos, lipídicos, poliosideos simples ou complexos (ligados a lipideos, peptídeos, proteínas...), os ácidos nucleicos e os lipídeos complexos de alto peso molecular. As proteínas e maioria dos polipeptídeos assim como os poliosideios são em regra geral imunogênicos e reagem diferentemente depedendo de espécie. Qualquer ácido nucleico e certos lipideos macromoleculares são também imunogênicos.

b. Imunógenos artificiais

O termo é aplicado a macromoléculas imunogênicas naturais ou modificadas quimicamente por fixação de um ou mais moléculas identicas ou não, geralmente de baixo peso molecular (haptenos). A fixação dos ligantes sobre macromoléculas carreadoras ("carrier") são na maioria das vezes ligações covalentes. Em um certo número de casos a associação ligante-molécula carreadora se efetua por ligações não covalentes (essencialmente eletrostáticas). A molécula mais utilizada é a soro-albumina bovina metilada, que possui carga positiva e permite a fixação de moléculas carreadas negativamente.

Esse mesmo processo ocorre com moléculas não imunogênicas (sucrose, esteróides, hormônios, antibióticos, pequenos polipeptídeos sintéticos, nucleotídeos, alcalóides, agentes farmacológicos diversos).

Os imunógenos artificiais são particularmente interessantes porque permitem o estudo de variações qualitativas e quantitativas do poder imunogênico por decorrencia da modificação da molécula nativa por um ligante de estrutura conhecida, tanto da transformação de uma molécula imunogênica em não imunogênica as vezes em associação com um hapteno.

c. Imunógenos Sintéticos

Os imunógenos sintéticos são essencialmente macromoléculas polipeptídicas formadas pela polimerização do ácido a -amino opticamente ativo (L ou D) ou racemico (LD). A polivinrrolidina e certos poliacrilamideos lineares conjugados ao DNCB (dinitroclorobenzeno) são os mais conhecidos imunógenos sintéticos.

A Reação Imune

Células envolvidas na resposta imune

Nos animais vertebrados a resposta imune é dicotômica (humoral e celular).

O aparelho celular, que é base do processo imune é constituido essencialmente por células do sistema hematopoético:

Os linfócitos que se distinguem em 02 grupos de populações chamados linfócitos T e B e diversas célula auxiliares não linfóides tendo como o mais importante os macrófagos. Essas tres populações celulares estão implicadas na resposta imune e na tolerância.

Ontogenese das células sanguineas dos vertebrados superiores

(Esquema simplificado)

tabela.jpg (216054 bytes)

1) Macrofagos:

Os macrófagos possuim em sua membrana receptores específicos com o fragmento Fc de imunoglobulinas e pelo composto C3 do complemento e não possuem receptores específicos para os antígenos.

O papel dos macrófagos na resposta imune é vital pois quando ocorre a depleção do macrófagos existe a diminuição da resposta imune. Isso se deve ao fato dos macrófagos serem grandes apresentadores de antígenos (APC) além é claro de sua cooperação na resposta imune natural com a destruição de microrganismo inespecificamente.

2) Linfócitos:

A aparente semelhança morfológica do linfócitos não demonstra sua extrema heterogeneidade. Isso constitui um importante obstáculo para uma compreensão aprofundada de suas funções, de sua regulação e da natureza química das substâncias por eles secretadas.

A origem dessa diversidade depende de alguns fatores:

(1) Diferenciação em linhagens celulares distintas, representados por linfócitos B e T e suas Sub-populações.

(2) Heterogeneidade de estados funcionais (células em repouso ou ativadas, células memórias e efetoras)

(3) Heterogeneidade da especificidade molecular dos receptores induvidualmente expressos sobre células distinta.

O nome especificidade molecular distinta exprimido pelos receptores linfócitários é da ordem de dez milhões (Paul et al. Nature, 1981, 294:697). Desses dois tipos celulares pode-se estimar que existam aproximadamente 108 tipos de linfócitos diferentes sendo que a população global é de 1012 linfócitos em um homem adulto.

É evidente que o estudo da especificidade de um linfócito é impossível. A abordagem experimental possível está no estudo da população de uma classe particular seleciona por diferentes meios de ativação, por estímulo policlonal como por lecitina ou certos produtos bacterianos separados por ação física ( trituração de células) ou imunológicas (onde são fixados anticorpos específicos de marcadores antigênicos).

Os linfócitos T e B portanto possuim em sua membrana receptores que demonstram um grau de especificidade de reconhecimento por um antígeno, similar ao encontrado nos anticorpos séricos. As célula B possuim como receptores de imunoglobulinas pertencentes seja ao isotipo m , seja d .

A caracterização química dos receptores das células T é mais complicadas. Estudos recentes indicam que as moléculas são diferentes das imunoglobulinas, porem possuem idiotipos de partes variadas de imunoglobulinas.

Os linfócitos T são divididos em sub-populações especializadas, cada uma com um papel essencial na regulação da resposta imune (produção de anticorpos e células citotóxicas).

Os linfócitos T helper podem amplificar e regular a resposta imune e os linfócitos T supressores inibem. Toda maturação dos linfócitos T (apresentação de receptores, diferenciação e seleclonal clonal) ocorre no timo, onde o contato das células imaturas com o epitélio especializado produz hormonios tímicos (isolado na França por J.F.Bach et al) que induzem a diferenciação.

Tipos de resposta imune

Resposta imune humoral

As moléculas de reconhecimento são constituidas por anticorpos, globulinas glicoproteicas chamadas imunoglobulinas (Ig), secretadas no plasta e de inúmeros tecidos. A imunidade humoral, ao contrário da imunidade celular, pode ser transmitida pelo plasma ou soro.

Na espécie humana são encontradas 05 tipos de imunoglobulinas. São por ordem de concentração decrescente no plasma a IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (tabela I e II). Sua estrutura geral é representada por 04 cadeias polipeptídicas: duas cadeias chamada de pesada (H - heavy) identicas de 50.000 daltons e dua cadeias leves (L-ligth) idênticas de 25.000 daltons ligadas entre elas por pontes de dissulfeto.

As IgG, IgD, e IgE possuem uma base única, enquanto a IgM possui 05 e a IgA de 01-05 domínios. As cinco classes de imunoglobulinas são caracterizadas pelas propriedades antigências de suas cadeias pesadas que se chamam respectivamente g , a , m , d , e e .

Alguns ainda se subdividem em sub-classes antigênicas distintas:

Classe

Sub-classes

Cadeia Pesada

Cadeia Leve

IgG

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

g 1

g 2

g 3

g 4

Kappa/Lambda

       

IgA

IgA1

IgA2

a 1

a 2

Kappa/Lambda

       

IgM

IgM1 (?)

IgM2 (?)

m 1

m 2

Kappa/Lambda

       

IgD

-

d

Kappa / Lambda

       

IgE

-

e

Kappa / Lambda

O efeito das Ig podem ser benéficas (anticorpos protegendo contra inumeros microrganismos infecciosos, toxinas...) ou maléficas (alergias, anafilaxia...). Os anticorpos podem recobrir certas células ou aindas agir em conjunto com o sistema complemente permitindo a distruição da célula (citólise)

B. Resposta Imune Celular

Na resposta imune celular, as moléculas de reconhecimento ficam aderidas a membrana dos linfócitos T.

Os linfócitos sensibilizados são efetores nos casos de:

Hipersensibilidade do tipo tardia

Rejeição de transplantes (em parte)

Reação do transplante contra o receptor

Resistência por parte dos tumores

Imunidade contra inúmeros agentes bacterianos e virais (sobretudo intracelular)

Certas alergias medicamentosas

Certas doenças auto-imunes

Nos fenomenos de citotoxicidade e MLR

Esse tipo de imunidade pode ser transferida a um animal não imunizado através de injeção de células sensibilizadas e não através do soro ou plasma.

C. Desenvolvimento e Regulação da Resposta Imune

Quando a resposta imune for do tipo humoral ou celular esta se desenvolve em tres etapas sucessivas:

(a) Fase de reconhecimento ou indução:

Nesta fase o antígeno é pego e carregado pelos macrofagos que o apresenta de uma maneira apropriada aos linfócitos que possuem receptores na superfície de sua membrana citoplasmática reconhecendo separadamente as estruturas moleculares chamadas determinantes antigênicos, caracterizando o antígeno.

(b) Fase de proliferação clonal:

Ocorre quando o antígeno reconhecido pelo linfócito especificamente desencadeia a multiplicação das células e a síntese de moléculas de reconhecimento, a produção de anticorpos pelos linfócitos B (em sua forma diferenciada, os plasmócitos) e de seus receptores específicos na superfície doe linfócitos T funcionalmente similares a porção variável das imunoglobulinas.

(c) Fase efetora:

Corresponde a reação dos anticorpos ou dos receptores dos linfócitos T com o antígeno neutralizado e sua eliminação. Nesta fase outras células da linhagem multipotente podem intervir (mastócitos, polimorfonucleares, basófilos), podendo ocorrer o fenômeno da alergia.

Na medida que a resposta imune a um antígeno se desenvolve, diversos mecanismos reguladores são desencadeados em princípio como ativação, para evitar que esses mecanismos possam prejudicar o receptor.

São essencialmente tres tipos:

(1) Degradação catabólica e eliminação do antígeno

(2) Processo de retro-inibição sobre os anticorpos neosintetizados e produzidos em excesso

(3) Intervenção dos linfócitos T supressores que produzem mediadores com o objetivo dos linfócitos T amplificando limitante ou predendo a intervenção desses linfócitos e o desnvolvimento da resposta imune.

(4) A intervenção da rede idiotipo-antidiotipo.

Na verdade os mecanismos da resposta imune são extremamente complexos.

Os antígenos pertencem a classe de timo-dependentes e timo-independentes conforme a síntese dos anticorpos homólogos necessitando ou não a colaboração dos linfócitos T e B. As hipóteses mais recentes indicam que a cooperação da resposta humoral específica contra um antígeno está implicada na participação de dois tipos de linfócitos T helper (Th)

(1) Dos linfócitos Th específicos a um antígeno com restrição alogênica (MHC)

(2) Dos linfócitos Th anti-idiotípos e suas restrições (MHC)

Conforme as hipóteses a ação dos genes Ir é expressa por seu primeiro tipo de célula Th.

D. Tolerancia Imunológica

A tolerância imunológica é definida como a incapacidade específica adquirida total ou parcialmente por um indivíduo a desenvolver uma resposta imune humoral normal ou a mediação celular a um antígeno ou a diversos epítopos de um certo antígeno contra o(s) qual(s) ele normalmentes se desenvolveria uma resposta em outras condições.

É importante sublinhar que em um indivíduo dito tolerante sua capacidade de responder a outros antígenos administrados ao mesmo tempo que o primeiro podem não ser bloqueado seu potencial de resposta imune. Em outras palavras a tolerância imunologica é também específica a um antígeno.

Ao lado da tolerância adquirida, descrita anteriormente, existe a tolerância natural que resultou da regra de Ehrlich onde o organismo não desenvolve reação imune contra seus próprios constituintes. Na realidade a distinção entre o "self" e ou "não self" não é sempre absoluta (fenômeno auto-imune). Desde 1902 P.Ehrlich atraiu a atenção com as possibilidades do organismo de auto-destruição por intermédio de seu próprio siteama imune. P.Ehrlich supos que um "horror autotóxico" deveria proteger o organismo contra certas eventualidades, e por essa razão a tolerância foi posta em evidência experimental meio século mais tarde.

C. Memória Imunológica

A memória imunológica se caracteriza de um lado por uma reação imune mais intensa (síntese aumentada de imunoglobulinas Igs no plano humoral ) e mais rápida solicitação do sistema imune (reação secundária) por um antígeno que entrou no organismo em uma primeira vez (reação primária), e por outro lado por variações qualitativas de imunoglobulinas de reconhecimento, da mesma espécie de mamíferos (IgM -> IgG da mesma espécie). Esses parâmetros caracterizam a resposta amanistica.

A merória imunológica se manifesta mais ao nível da resposta celular. O suporte citológicao da memória imunológica por seus dois tipos de resposta é constituida por suas sub-populações de linfócitos T e B especiamelnte chamados células memória.

F. Aspectos evolutivos do sistema imune.

O aparelho celular e as moléculas descritas anteriormente caracterizam o sistema imune que é encontrado nos vertebrados.

Este sistema imune é aprimorado em um aparelho mais rudimentar (ausência de Ig e memória eficiente) que progressivamente diminui nos degraus filogênicos dos metazoários invertebrados que precedem o filo dos cordata. Segundo Cooper, a evolução do sitema imune é provavelmente dividiade em 03 etapas.

A primeira etapa, o reconhecimento, é a essencia da imunidade. Os tipos unicelulares, todas as células do sitema unume dos animais pluricelulares, apresentam propriedades que permitem a distinção do "self" e do "não self". Quando o corpo estanho é reconhecido como "não self" , ele é fagocitado por uma célula do sistema imune, sendo ingerido e digerido por esta célula.

Nesta é primeira etapa (reconhecimento/fagocitose) existe tanto nos grupos de animais mais simples como nos mais evoluidos. Nos vertebrados, a fagocitose é realizada por uma categoria especial de glóbulos brandos, os macrófagos e os neutrófilos polimorfonucleares.

O degrau seguinte da evolução consiste na aquisição (mais reconhecimento e fagocitose) de respostas complexas permitindo a rejeição aos transplantes. Por observações da resposta, é possivel realizar transplantações de tecidos experimentalmente. Esta é somente uma parte da segunda etapa da história evolutiva do sistena imune, etapa geralmente conhecida como imunidade celular.

A rejeição dos transplantes, que é observada desde o nível dos invertebrados, se realiza por destruição direta de uma célula-alvo ("não self") por contato de uma célula imune chamada efetora (capaz de realizar esta destruição). Esta destruição de células se chama citotoxicidade. Quando os transplantes são rejeitados, um numeroso número de células do tecido do transplante são destruídos, sendo chamado neste caso de histotoxicidade. Nos vertebrados, são os linfócitos T que realizam a rejeição dos transplantes.

A terceira etapa é a secreção de substâncias humorais capazes de neutralizar os antígenos. Ela aparece nos invertebrados mais evoluídos, anelídeos, moluscos, artropodes (por exemplo crustáceos e insetos), equinodermes (por exemplo ouriços) e pequenos animais marinhos 0precursores dos vertebrados. Nos vertebrados temos a secreção de anticorpos na forma de imunoglobulinas produzidas pelos linfócitos B.

Contrariamente a imunidade celular, os os laços evolutivos entre a resposta humoral dos vertebrados e dos invertebrados não são estáveis.

Funções imunológicas de um antígeno

Os dados experimentais e conceituais desenvolvidos nos parágrafos anteriores concedem ao antígeno um certo número de funções imunológicas que permitem a caracterização sobre o plano de sua reatividade a nível global (hospedeiro) ou moleculares (interações com as moléculas de reconhecimento).

Operacionalmente existem 06 funções imunológicas de uma molécula coexistente simultaneamente ou não.

1) A imunogenecidade (ou poder imunogênico)

Capacidade de indução de uma resposta imune humoral e/ou celular independente da especificidade das moléculas de reconhecimento (cara a cara com as estruturas epitópicas do antígeno), que aparecem no hospedeiro consecutivatimente a entrada do antígeno. Assim uma única molécula imunogênica, como mostram as experiências utilzando polipeptídeos sintéticos admistrados em 02 linhagens distintas (dirigidas contra epitopos imunogêncos diferentes) conforme a linhagem considerada.

Diversos exemplos de expressão de especificidade diferentes de uma mesma espécie molecular em função do genoma do hospedeiro. Por outro lado, conforme a regra de Ehrlich, a resposta imune a um certo imunógeno não pode ser desencadeada por epítopos distintos que estão presentes sobre as moléculas dos tecidos do hospedeiro.

Assim, para a molécula portadores dos epítopos a, b, c, d, e, f introduzida em 2 hospedeiros possuindo respectivamente os deteminantes a, b, e d, c sobre suas próprias moléculas tissulares, a especificidade dos anticorpos (ou dos linfócitos sensibilizados), não é dirigida contra os determinantes c, d, e, f no primeiro caso e a, b, e, f no segundo. Uma molécula intrinsicamente imunogênica em dois receptores distintos podem exprimir especificidade diferentes.

As estruturas que induzem a imunogenicidade de uma molécula (regiões ditas imunopotentes) e seus determinantes específicos antigênicos (epítopos ou locais conformacionais ou sequenciais) relacionam mais com zonas distintas da molécula.

2- Especificidade antigênica (ou antigenecidade por certos autores)

Capacidade de uma molécula de se combinar especificamente com uma molécula de imunoglobulina específica ou com os receptores (moléculas de reconhecimento ) funcionalmente similares presentes na superfície dos linfócitos específicos levando a resposta celular.

Esse antígeno depois define sua imunogenecidade (ou eventualmente tolerância) através de sua especificidade antigênica. No primeiro caso, é capaz de induzir uma reação imune (imunogenecidade) que é consideravel, então depois no segundo caso, ocorre a combinação específica com as moléculas de reconhecimento.

Esta é a segunda propriedade introduzida no entanto uma certa ambiguidade do termo de antigeno que pode resultar no fato de que a imunogenecidade e a especificidade pode ser atribuida a uma mesma molécula (mas podemos marcar os motivos estruturais distintos) não estão sempre fortemente ligados.

De outras moléculas podem possuir uma só ou duas propriedades, dependendo da especificidade antigênica. Essas moléculas são os hapteno. Por essa razão, na estudo do termo imunogenico pode designar uma molécula dotada de um poder imunogênico permanente assim como faz distinção entre as duas propriedade de um antígeno.

A combinação antígeno-molécula de reconhecimento homológa (Ig ou receptor celular) pode ser colocada em evidência in vitro ou in vivo por diferentes técnicas de imunoquímica e de imunologia celular.

Ela se efetiva por suas ligações não covalentes entre os epítopos do antígeno e de suas regiões igualmente limitadas de suas moléculas de reconhecimento (posição dos anticorpos como as Ig situadas na parte variável da cadeia pesada e leve) esterioespecificamente complementares aos primeiros.

Todo determinante presente sobre uma molécula imunogência e reconhece parte do hospedeiro como estranho pode levar a síntese por estes de moléculas de reconhecimento capazes de se combinar com o determinante. Em outros termos, uma molécula antigênica é vista pelo hospedeiro como um conjunto de partes antigênicas.

Cada parte produz uma família de anticorpo específico único (mais ou menos limitado) adaptados a uma parte (noções de diversidade, ou de afinidade do anticorpo). Os anticorpos podem diferrir igualmente por diversas caracterísitcas (classes, sub-classes, natureza da cadeia leve, carga de cada molécula, etc...) se esta for qualificada como hetrogênia.

É fato sublinhar que em um hospedeiro os determinantes de um antígeno podem não ser expressos na sua totalidade. Em outros termos os anticorpos contra certos antígenos somente serão sintetizados.

Quando a combinação emtre uma molécula de reconhecimento se efetiva com uma molécula diferente do antígeno indutor da resposta, dizemos que esta molécula apresenta reação cruzada com o antígeno. Essa reatividade se atribui a presença de um ou mais determinantes antigênicos estruturalmente identicos ou similares sobre as moléculas respectivas.

3- Alergenicidade (poder alérgico)

Capacidade de indução de reações alérgicas e de lesões tissulares de um hospedeiro dito sensível (que anteriormente entrou em contato com a molécula estranha) e possuidor de imunoglobulinas e ou de linfócitos podendo reagir especificamente com a molécula introduzida.

Os antígenos parasitas ou de diversos organismos vegetais ou microbios, designados com alergenos que induzem preferencialmente a aparição de uma classe de imunoglobuinas (IgE) ou de certas sub-classes de IgG expressam o conceito de alergenicidade.

4-Tolerância

Capacidade de induzir certas condições de de um estado de tolerância de um animal\

5- Adjuvanticidade

Capacidade de um antígeno de ser seu próprio adjuvante (imunomodulação)

6-Mitogenicidade policlonal

Capacidade de um antígeno de ativar não especificamente clones linfocitários de quem as moléculas de reconhecimento que foram sintetizadas são distintas e dirigidadas aos epítopos do antígeno.

Classificação dos imunógenos naturais em função de suas proporções com os tecidos do hospedeiro

São distinguidos quatro tipos de antigênos que representam esse critério.

Heteroantígenos ou antígenos heteroespecíficos quando o antígeno proveniente de um organismo sem parentesco biológico com o receptor. Os anticorpos produzidos por este antígeno são chamados heteroanticorpos.

Aloantígenos Contrariamente aos antígenos ditos específicos da espécie identifica todo os indivíduos de uma mesma espécie, um salto depois da descoberta dos tipos sangüineos, tecidos e da especificidade alotípica em geral, que os indivíduos de uma mesma espécie podem se diferenciar entre eles pelos antígenos que não são comuns dos grupos de indivíduos da mesma espécie.

Esses antígenos (chamados antígenos de grupo sanguineo por se apresentarem sobre os eritrócitos ou nas secreções) dando origem aos aloanticorpos. Sua importância é vital nos transplantes (antígenos de histocompatibilidade ou de transplantação).

Auto antígenos esses antígenos podem ser retirados e reintroduzidos no mesmo organismo. A aparição de autoantígenos (fenômeno excepcional) pode ser produzida. Uma suposição é que os constituintes de um organismo podem se transformar em autoantígenos por modificações de natureza desconhecida (espermatozóides, crislino, rins, cérebro) dando origem aos autoanticorpos (doenças auto-imunes).

Antígenos Heterofílicos que são ao contrário dos antígenos portanto de especificidade comuns às espécies animais (ou mesmo vegetais) taxinomicamente distantes. Um dos mais comuns (mas existem também outros) é o hapteno dito antigeno de Forssman, ausente no homem, no coelho e boi, mas presente sobre os eritrócitos de numerosas espécies (cachorro, carneiro, cabra, cobaia, cavalo...) assim como nos microrganismos.

Fonte: www.unicamp.br

Antígenos

As células T convencionais têm uma maneira toda especial de reconhecer antígeno que incluem basicamente duas condições sine qua non para que o reconhecimento ocorra:

1) é preciso que o antígeno seja degradado ou processado, como se usa no jargão imunológico

2) apresentado em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) para o receptor de linfócitos T (TCR).

Assim, nosso conceito se baseia resumidamente no descrito abaixo, encontrado em qualquer livro texto:

A via de processamento antigênico converte antígenos protéicos, oriundos do espaço extracelular, em peptídeos que são gerados por degradação enzimática nos endossomos e lisossomos.

Tais peptídeos se associam a moléculas do MHC de classe II, sintetizadas no retículo endoplasmático (RE) e transportadas para os endossomos, para posteriormente serem apresentados a linfócitos TCD4. Esse fenômeno tem papel fundamental no desenvolvimento da resposta imunitária adaptativa, uma vez que diferentes moléculas de MHC ativarão diferente subtipos de linfócitos T CD4.

Por outro lado, antígenos do citosol e os derivados de patógenos que se replicam dentro da APC são apresentados por moléculas de MHC classe I, estimulando uma resposta citotóxica ou CD8.

A degradação desses antígenos endógenos passa pelo complexo enzimático proteassomo e os peptídeos gerados são transportados para o RE via transportador associado com processamento antigênico (TAP).1

No entanto, o caminho para ativação das células T CD8 parece não ser assim tão ortodoxo, surpreendendo, em geral, muitos conservadores. Bevan e colaboradores2,3 mostraram que as células apresentadoras de antígeno (APCs) profissionais são capazes de apresentar antígenos exógenos em moléculas de MHC classe I, estimulando célulasl T CD8 – processo batizado como apresentação cruzada! Desse modo, percebe-se que os mecanismos moleculares que governam a apresentação de antígenos não são sempre tão segregados quanto se imaginava, gerando grande curiosidade sobre o mecanismo por traz da apresentação cruzada..

A estória começou a se esclarecer quando os experimentos realizados por Kovacsovics-Bankowski & Rock4 mostraram a existência de um mecanismo de retrotranslocação de peptídeos exógenos do fagossomo para o citosol, mediado por algumas proteínas. Entretanto, os autores não foram capazes de identificar tais proteínas.

Assim, apesar da grande contribuição realizada por esses autores, o mecanismo continuou em aberto, causando, ainda, a descrença em muitos. Foi então, que Desjardins e colaboradores5 forneceram dados essenciais para se desvendar o mecanismo da apresentação cruzada. Usando análise proteômica, estes pesquisadores mostraram que a fagocitose realizada por macrófagos de camundongos envolve a doação da membrana do RE aos fagossomos nascentes (Figura 1).

Antígenos

Figura 1. A fagocitose em macrófagos é seguida pelo recrutamento do RE aos fagosssomos nascentes

 

A descoberta de que a fagocitose em macrófagos é seguida pelo recrutamento do RE à superfície celular, um processo referido como fagocitose mediada pelo retículo, aparentemente apenas justifica a continuidade da membrana plasmática.

No entanto, do ponto de vista imunológico, isso implica, claramente, que antígenos de patógenos extracelulares podem ter acesso direto, às moléculas de classe I presentes no fagossomo, formado por membranas do RE que carrega as moléculas de apresentação de classe I e II

Mas será que isso seria suficiente para garantir o processo de apresentação cruzada? Para os imunologistas a resposta óbvia era não. Para Houde e colaboradores6 também. .Assim, continuando seus experimentos esses autores mostraram, através de uma abordagem bastante elegante, que os fagossomos são organelas competentes na apresentação cruzada de antígenos para classe I.

Resumindo, os autores mostraram a presença das proteínas requeridas em cada passo da apresentação cruzada, dentre elas, a proteína de translocação Sec61, possivelmente envolvida na exportação das proteínas do fagossomo para o citosol, além da presença de fatores necessários para o processamento, transporte e ligação dos peptídeos nas moléculas MHC de classe I, tais como o proteassomo, o complexo enzimático ubiqüitinante, TAP, tapasina, calnexina, calreticulina e a aminopeptidase ERAP

Segundo o modelo proposto, após a exportação das proteínas exógenas do fagossomo, através da Sec61, estas, são degradadas pelo proteassomo, associado à face citoplasmática do fagossoma, e os peptídeos antigênicos resultantes são retranslocados, via TAP, para os fagossomos.

Desta maneira, esses peptídeos podem se ligar às moléculas de MHC classe I dentro da membrana do fagossomo (Figura 2). Em conjunto, os dados obtidos tornaram os fagossomos uma unidade auto-suficiente em mediar a apresentação de antígenos exógenos para moléculas do MHC de classe I.

Figura 2. Fagossomos são organelas competentes para a apresentação cruzada de antígenos

Estudos realizados por Ackerman e colaboradores7 ampliaram esse modelo de apresentação cruzada, mostrando a ocorrência desse mecanismo em células dendríticas humanas, tanto no processo de fagocitose como na macropinocitose

A apresentação cruzada explica o processamento e a apresentação de antígenos derivados de vírus que não infectaram a APC, além de permitir respostas citotóxicas contra células tumorais de origem não hematopoiética8, mas ainda está longe de ser totalmente esclarecida e entendida durante o processo evolutivo, o que a torna mais estimulante ainda! Só a título de curiosidade, vários autores já demonstraram a apresentação de antígenos endógenos para células T CD4! A primeira vista, parece que os mecanismos imunológicos realmente não obedecem nossas regras didáticas de segregação!

Na verdade, a ampliação da apresentação de antígenos convencionais poderá nos trazer várias conseqüências, principalmente no desenvolvimento de novas vacinas. Porém não se pode esquecer que esses experimentos foram todos realizados in vitro.

De qualquer modo, servem também para não nos deixar tão confiantes a determinados paradigmas imunológicos. A verdade sobre eles pode não sobreviver por muito tempo!

Fabiani Gai Frantz
Kely Cristine Coltri
Marina Oliveira e Paula
Arlete A. M. Coelho Castelo

Referências

1. Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pober, J. S. Antigen processing and presentation to T lymphocytes. In: Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders Company, Philadelphia. 4th Ed., p.79-101 (2000)

2. Bevan, M. J. Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor H antigens with H-2 congenic cells which do not cross react in the cytotoxic assay. J. Exp. Med. 143, 1283-1288 (1976)

3. Bevan, M. J. Minor H antigens introduced on H-2 different stimulating cells cross react at the cytotoxic T cell level during in vivo priming. J. Immunol. 117, 2233-2238 (1976)

4. Kovacsovics-Bankowski, M. & Rock, K. L. A phagosome-to-cytosol pathway for exogenous antigens presented on MHC class I molecules. Science 267, 243-246 (1995)

5. Gagnon, E., Duclos, S., Rondeau, C., Chevet, E., Cameron, P. H., Steele-Mortimer, O., Paiement, J., Bergeron, J. J. M. & Desjardins, M. Endoplasmic reticulum-mediated phagocytosis is a mechanism of entry into macrophages. Cell 110, 119-131 (2002)

6. Houde, M., Bertholet, S., Gagnon, E., Brunet, S., Sacks, D. & Desjardins, M. Phagosomes are competent organelles for antigen cross-presentation. Nature 425, 402-406 (2003)

7. Ackerman, A. L., Kyritsis, C., Tampe, R. & Cresswell, P. Early phagosomes in dendritic cells form a cellular compartment sufficient for cross-presentation of exogenous antigens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 12889-12894 (2003)

8. Brode, S. & Macary, P. A. Cross-presentation: dendritic cells and macrophages bite off more than they can chew. Immunology 112, 345-351 (2004).

Fonte: www.sbi.org.br

Antígenos

Antígeno é qualquer agente capaz de se ligar especificamente a componentes da resposta imune, tais como linfócitos e anticorpos solúveis.

Hapteno (do grego hapten , que significa “agarrar”) é uma substância que por si só não consegue induzir uma resposta imune, mas contra a qual se pode induzir uma resposta imune quando o hapteno encontrase acoplado (conjugado) a um carreador.

Determinante antigênico ou epítopo é a menor parte do antígeno capaz de ligarse a anticorpos.

PROPRIEDADES DOS ANTÍGENOS

Antigenicidade: referese à capacidade de uma substância de ligarse a anticorpos ou células do sistema imune.

Imunogenicidade: é a capacidade de uma substância de induzir uma resposta imune.

EXIGÊNCIAS PARA A IMUNOGENICIDADE

Estranheza: a primeira exigência para um composto ser imunogênico é o fato dele ser nãopróprio. Quanto mais estranha a substância, mais imunogênica ela se torna. Compostos próprios geralmente não são imunogênicos para o indivíduo.

Entretanto, existem casos em que um indivíduo desenvolve uma resposta imune contra seu próprio tecido. Esta condição é chamada de autoimunidade.

Alto Peso Molecular: Para ser imunogênico, um composto tem de apresentar como segunda característica um peso molecular mínimo. Geralmente, compostos com peso molecular menor que 1000 Da não são imunogênicos (ex., penicilina, aspirina, progesterona); compostos com peso molecular entre 1000 e 6000 Da podem ser imunogênicos ou não (ex., insulina, hormônio adrenocorticotrópico); e compostos com peso molecular maior que 6000 Da em geral são imunogênicos (ex., albumina, toxina tetânica).

Complexidade Química: Geralmente um aumento da complexidade química de um composto resulta no aumento da sua imunogenicidade.

Capacidade de ser degradada: Quanto à susceptibilidade à degradação enzimática, por um lado a substância tem de ser estável o suficiente para poder chegar ao sítio de interação com células B e T necessárias para o desenvolvimento da resposta imune; por outro lado, especialmente no caso de proteínas, a substância tem de ser suscetível a degradação parcial que ocorre durante o processamento de antígenos.

TIPOS DE ANTÍGENOS

Antígenos Particulados: microrganismos (bactérias, vírus, fungos)
Antígenos Solúveis: substâncias produzidas pelos microrganismos (toxinas).
Antígenos Exógenos: virais, bacterianos.
Antígenos Endógenos:

Xenoantígenos (heteroantígenos) – onde as substâncias reagentes não são relacionadas, com exceção de um ou mais epítopos em comum.

Autoantígenos – são isolados da ação do sistema imune.

Aloantígenos: são controlados geneticamente, distinguem indivíduos da mesma espécie.

PRINCIPAIS CLASSES DE ANTÍGENOS

1 - Carboidratos (polissacarídeos)
2 - Lipídios
3 - Ácidos nucléicos
4 - Proteínas

Silvia Maria Rodrigues Querido

Fonte: www.fapi.br

Antígenos

Antígenos

Imunologia é o estudo de nossa proteção de macromoléculas estrangeiros ou organismos invasores e nossas respostas a eles. Estes invasores incluem vírus, bactérias, protozoários ou parasitas ainda maiores. Além disso, nós desenvolvemos respostas imunes contra as nossas próprias proteínas e outras moléculas () em autoimunidade e contra as nossas próprias células aberrantes na imunidade tumoral.

Nossa primeira linha de defesa contra organismos estranhos são tecidos de barreira, como a pele que parar a entrada de organismos em nossos corpos. Se, no entanto, estas camadas de barreira são penetradas, o organismo contém células que respondem rapidamente a presença do invasor. Estas células incluem macrófagos e neutrófilos organismos que engolir estrangeiros e matar-los sem a necessidade de anticorpos. Desafio imediato também vem a partir de moléculas solúveis que privem o organismo invasor de nutrientes essenciais (tal como o ferro) e de certas moléculas que são encontrados nas superfícies dos epitélios, em secreções (tais como lágrimas e saliva) e no fluxo de sangue. Esta forma de imunidade é o sistema inato ou não-imune específica que está continuamente pronto para responder a invasão.

Uma segunda linha de defesa é o sistema imunitário adaptativo específica ou que pode tomar dia para responder a uma invasão primária (que é a infecção por um organismo que não foi até agora visto). No sistema imune específica, vemos a produção de anticorpos (proteínas solúveis que se ligam a antigénios estranhos) e respostas mediadas por células em que as células específicas reconhecem patógenos estranhos e destruir. No caso de vírus ou de tumores, esta resposta também é vital para o reconhecimento e destruição das células viralmente infectadas ou tumorigénico. A resposta a uma segunda ronda de infecção é muitas vezes mais rápido do que para a infecção primária por causa da activação de B e células T de memória. Veremos como células do sistema imunitário interagem um com o outro por uma variedade de moléculas de sinal de modo que uma resposta coordenada pode ser montado. Estes sinais podem ser proteínas, tais como linfoquinas que são produzidos por células do sistema linfóide, citocinas e quimiocinas que são produzidas por outras células em uma resposta imune, e que estimulam as células do sistema imune.

Inata (não-específicas) IMUNIDADE

I. ASPECTOS GERAIS DO SISTEMA IMUNE

Estamos constantemente expostos a agentes infecciosos e, no entanto, na maioria dos casos, somos capazes de resistir a essas infecções. É o nosso sistema imunológico que nos permite resistir a infecções. O sistema imunitário é composto de duas principais subdivisões, o sistema inato ou não-específica imunológico eo sistema adaptativa ou imune específica (Figura 1). O sistema imune inato é nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores enquanto o sistema imune adaptativo age como uma segunda linha de defesa e também oferece proteção contra a re-exposição ao mesmo patógeno.

Cada uma das subdivisões principais do sistema imune tem componentes celulares e humorais, através da qual eles exerçam a sua função de protecção (Figura 1). Além disso, o sistema imune inato também tem características anatômicas que funcionam como barreiras à infecção. Embora estes dois braços do sistema imune têm funções distintas, há interacção entre estes sistemas (isto é, os componentes do sistema imune inato influência do sistema imunitário adaptativo e vice-versa). Embora os sistemas inato e adaptativo imunitárias tanto a função de proteger contra os organismos invasores, eles diferem em um número de maneiras. O sistema imunitário adaptativo requer algum tempo para reagir a um organismo invasor, enquanto que o sistema imune inato inclui defesas que, para a maior parte, são constitutivamente presente e pronto para ser mobilizado após infecção. Segundo, o sistema imunitário adaptativo é o antigénio específico e reage apenas com o organismo que induziu a resposta. Em contraste, o sistema não é inato antigénio específico e reage igualmente bem a uma variedade de organismos. Finalmente, o sistema imunitário adaptativo demonstra memória imunológica. Ela "lembra" que encontrou um organismo invasor e reage mais rapidamente à exposição subseqüente ao mesmo organismo. Em contraste, o sistema imune inato não demonstra memória imunológica. Todas as células do sistema imune têm a sua origem na medula óssea e que incluem mielóide (neutrófilos, basófilos, eosinpophils, macrófagos e células dendríticas) e linfóide (linfócitos B, linfócitos T e Natural Killer) células (Figura 2), que se diferenciam ao longo vias distintas (Figura 3). A mielóide de células progenitoras (haste) na medula óssea dá origem aos eritrócitos, plaquetas, neutrófilos, monócitos / macrófagos e células dendríticas que a de células progenitoras linfóides (haste) dá origem às células NK, T e células B. Para o desenvolvimento de células T das células T precursoras deve migrar para o timo onde sofrem diferenciação em dois tipos distintos de células T, as células CD4 + de células T helper e CD8 + pré-células T citotóxicas. Dois tipos de células T auxiliares são produzidos no timo as células TH1, que ajudam as células CD8 + pré-citotóxicos para se diferenciarem em células T citotóxicas e células TH2, que ajudam a células B, diferenciar em células do plasma, que secretam anticorpos. A função principal do sistema imunitário é a discriminação auto / não-auto. Esta capacidade de distinguir entre si e não-auto é necessária para proteger o organismo de patogénios invasores e para eliminar as células modificados ou alterados (por exemplo células malignas). Uma vez que os patógenos podem replicar intracelularmente (vírus e algumas bactérias e parasitas) ou extracelularmente (a maioria das bactérias, fungos e parasitas), os diferentes componentes do sistema imune têm evoluído para proteger contra estes diferentes tipos de agentes patogénicos. É importante lembrar que a infecção com um organismo não significa necessariamente doenças, uma vez que o sistema imunitário na maioria dos casos será capaz de eliminar a infecção antes da doença ocorre. A doença ocorre apenas quando o bolus de infecção é elevada, quando a virulência do organismo invasor é grande, ou quando a imunidade é comprometida. Embora o sistema imunitário, para a maior parte, tem efeitos benéficos, pode haver efeitos prejudiciais também. Durante a inflamação, que é a resposta a um organismo invasor, pode haver desconforto local e danos colaterais ao tecido saudável, como resultado dos produtos tóxicos produzidos pela resposta imunitária. Além disso, em alguns casos, a resposta imunitária pode ser dirigida para tecidos próprios, resultando em doença auto-imune.

Imunidade não específica Imunidade Específica
Resposta é antígeno-independente Resposta é antígeno-dependente
Não há resposta máxima imediato Há um tempo de latência entre a exposição ea resposta máxima
Não antigénio-específica Antígeno-específica

Exposição resulta em nenhuma memória imunológica

Resultados de exposição em memória imunológica

II.Inata (não-específicas) IMUNIDADE

Os elementos do sistema inato (não-específica) imune (Tabela 2) incluem barreiras anatómicas, moléculas secretoras e componentes celulares. Entre as barreiras mecânicas anatómicas são a pele e as camadas epiteliais internas, o movimento dos intestinos ea oscilação da bronco-pulmonar cílios. Associado com estas superfícies de protecção são agentes químicos e biológicos.

A. barreiras anatômicas a infecções

1. Fatores mecânicos As superfícies epiteliais formar uma barreira física que é muito impermeável à maioria dos agentes infecciosos. Assim, a pele funciona como nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores. A descamação do epitélio da pele também ajuda a remover as bactérias e outros agentes infecciosos que tenham aderido às superfícies epiteliais. Movimento devido aos cílios ou peristaltismo ajuda a manter as vias aéreas e do trato gastrointestinal livre de microorganismos. A ação de lavagem de lágrimas e saliva ajuda a prevenir a infecção dos olhos e da boca. O efeito aprisionamento de muco que reveste o trato respiratório e gastrointestinal ajuda a proteger os pulmões e sistemas digestivos de infecção. 2. Fatores químicos Os ácidos gordos no suor inibir o crescimento de bactérias. lisozima e fosfolipase encontrado em lágrimas, saliva e secreções nasais pode desagregação da parede celular de bactérias e desestabilizar as membranas bacterianas. O pH baixo das secreções gástricas e sudoríparas impede o crescimento das bactérias. Defensinas (proteínas de baixo peso molecular) encontrados no pulmão e no tracto gastrointestinal têm actividade antimicrobiana. Surfactantes no acto de pulmão como opsoninas (substâncias que promovem a fagocitose de partículas por células fagocíticas). 3. Fatores biológicos A flora normal da pele e no tracto gastrointestinal pode prevenir a colonização de bactérias patogénicas por secreção de substâncias tóxicas ou por competição com bactérias patogénicas para nutrientes ou de fixação às superfícies celulares.

Barreiras B. humoral à infecção As barreiras anatómicas são muito eficazes na prevenção da colonização dos tecidos por microrganismos. No entanto, quando há dano aos tecidos as barreiras anatômicas são violadas e infecção pode ocorrer. Uma vez que os agentes infecciosos ter penetrado tecidos, um outro mecanismo de defesa inato entra em jogo, ou seja, a inflamação aguda. Factores humorais desempenhar um papel importante na inflamação, que é caracterizada por edema e recrutamento de células fagocíticas . Estes factores humorais são encontrados no soro ou eles são formados no local da infecção.

1. Sistema complemento - O sistema complemento é o principal mecanismo de defesa humoral não específico (ver capítulo complemento ). Uma vez activado complemento pode levar a um aumento da permeabilidade vascular, o recrutamento de células fagocíticas, e lise e opsonização de bactérias. 2. Sistema de coagulação - Dependendo da gravidade da lesão tecidual, o sistema de coagulação podem ou não ser ativado. Alguns produtos do sistema de coagulação pode contribuir para as defesas não-específicos, devido à sua capacidade de aumentar a permeabilidade vascular e agir como quimiotáticos agentes para células fagocíticas. Além disso, alguns dos produtos do sistema de coagulação são directamente antimicrobiana. Por exemplo, beta-lisina, uma proteína produzida por plaquetas durante a coagulação pode lisar muitas bactérias Gram-positivas, agindo como um detergente catiónico. 3. Lactoferrina e transferrina - Ao ferro de ligação, um nutriente essencial para as bactérias, essas proteínas limitam o crescimento bacteriano. 4. Os interferões - interferões são proteínas que podem limitar a replicação do vírus nas células. 5. A lisozima - quebras de lisozima para baixo da parede celular de bactérias. 6. Interleucina-1 - Il-1 induz a febre e da produção de proteínas de fase aguda, alguns dos quais são antimicrobiana, porque eles podem opsonizar bactérias.

Tabela 2. Físico-químicas barreiras para infecções

Sistema / Órgão

Componente ativo

Mecanismo efetor

Pele Células escamosas; Sweat Descamação, vermelhidão, ácidos orgânicos
Tracto GI Células colunares Peristaltismo, pH baixo, ácido biliar, rubor, tiocianato
Pulmão Cílios da traquéia Elevador Mucocialiary surfactante,
Nasofaringe e olho Muco, saliva, lágrimas Flushing, lisozima
Circulação e órgãos linfóides

As células fagocíticas

As células NK e células K-

LAK

Fagocitose e morte intracelular

Direta e anticorpo citólise dependente

IL2-activated citólise

Soro Lactoferrina e transferrina Ferro de ligação
Interferons Proteínas antivirais
TNF-alfa ativação, antiviral fagócito
A lisozima Hidrólise do peptidoglicano
A fibronectina Opsonização e fagocitose
Complementar Opsonização, fagocitose reforçada inflamação,

C. barreiras celulares à infecção Parte da resposta inflamatória é o recrutamento de polimorfonucleares eosinófilos e macrófagos para locais de infecção. Essas células são a principal linha de defesa no sistema não-imune específica.

1. Os neutrófilos - células polimorfonucleares (PMNs, figura 4) são recrutadas para o local da infecção onde fagocitam organismos invasores e matará intracelularmente. Além disso, PMNs contribuir para danos colaterais tecido que ocorre durante a inflamação. 2. Macrófagos - macrófagos tecido (Figura 5, 6, 7) e monócitos recém-recrutados (Figura 4 e 8), que se diferenciam em macrófagos, também a função de fagocitose e morte intracelular de microrganismos. Além disso, os macrófagos são capazes de matar extracelular de células alvo infectadas ou alteradas auto. Além disso, os macrófagos contribuem para a reparação de tecidos e actuam como células apresentadoras de antigénio-, que são necessários para a indução de respostas imunes específicas. 3. Natural killer (NK) e linfocina assassino activado (LAK) células - NK e células LAK pode inespecificamente matar as células infectadas por vírus e no tumor. Estas células não são parte da resposta inflamatória, mas eles são importantes na imunidade não específica a infecções virais e de vigilância do tumor. 4. Os eosinófilos - eosinófilos (figura 6a e b) têm proteínas em grânulos que são eficazes em matar certos parasitas.

III. Fagocitose e morte intracelular

Células de A. fagocíticas

1. Neutrófilos / células polimorfonucleares

PMNs são móveis células fagocíticas que possuem núcleos lobed. Eles podem ser identificados pela sua característica núcleo ou por um antigénio presente na superfície da célula CD66 chamado. Eles contêm dois tipos de grânulos os conteúdos de que estão envolvidos nas propriedades antimicrobianas de estas células. As primárias ou azurófilos grânulos, que são abundantes em PMNs jovens recém-formados, contêm proteínas catiônicas e defensinas que podem matar as bactérias, enzimas proteolíticas como a elastase e catepsina G às proteínas de degradação, lisozima para quebrar as paredes celulares das bactérias e caracteristicamente, mieloperoxidase, a qual está envolvida na geração de compostos bactericidas. O segundo tipo de grânulo encontrada em mais PMNs maduros é o grânulo secundário ou específica. Estes contêm lisozima, componentes NADPH oxidase, que estão envolvidas na geração de produtos de oxigénio tóxicos, e caracteristicamente lactoferrina, um quelante de ferro de proteína e B12-binding protein. 2. Os monócitos / macrófagos - macrófagos são células fagocíticas que têm um núcleo em forma de rim característica. Eles podem ser identificados morfologicamente ou pela presença do marcador de superfície CD14 célula. Ao contrário de PMNs eles não contêm grânulos, mas eles têm numerosos lisossomas que têm teores semelhantes aos grânulos PNM.

B. Resposta de fagócitos à infecção PMNs e monócitos circulantes responder ao perigo (SOS) sinais gerados no local de uma infecção. Sinais de SOS incluem N-formil-metionina péptidos contendo Autorização por bactérias, péptidos do sistema de coagulação, produtos do complemento e citocinas libertadas a partir de macrófagos de tecidos que têm encontrado bactérias no tecido. Alguns dos sinais de SOS estimular as células endoteliais perto do local da infecção de expressar moléculas de adesão celular, tais como ICAM-1 e selectinas que se ligam aos componentes na superfície de células fagocitárias e fazer com que os fagócitos para aderem ao endotélio. Vasodilatadores produzidos no local da infecção causar as junções entre as células endoteliais para soltar e os fagócitos depois de atravessar a barreira endotelial "espremendo" entre as células endoteliais em um processo chamado diapedese (Figura 9). Uma vez que nos espaços de tecidos alguns dos sinais de SOS atrair fagócitos para o sítio da infecção por quimiotaxia (movimento para um gradiente químico aumentando). Os sinais de SOS também activar os fagócitos, o que resulta em aumento de fagocitose e morte intracelular de os organismos invasores.

C. Iniciação da fagocitose (Figura 10) As células fagocíticas ter uma variedade de receptores na suas membranas celulares através da qual os agentes infecciosos se ligam às células. Estes incluem:

1. Receptores Fc - bactérias com anticorpo IgG na sua superfície têm a região Fc exposta e esta parte da molécula de Ig pode ligar ao receptor em fagócitos. A ligação ao receptor Fc requer a interacção antes do anticorpo com um antigénio. A ligação de IgG-revestidos a resultados bactérias Fc receptores na fagocitose melhorada e activação da actividade metabólica dos fagócitos (explosão respiratória).

2. Receptores de complemento - células fagocíticas têm um receptor para o componente 3 do complemento, C3b. A ligação de C3b revestidos bactérias a este receptor também resulta na fagocitose melhorada e estimulação da explosão respiratória.

3. Receptor scavenger - receptor scavenger ligar uma grande variedade de polianiões em superfícies bacterianas resultantes na fagocitose de bactérias.

4. Toll-like receptors - Fagócitos têm uma variedade de receptores Toll-like (receptores de reconhecimento de padrões ou PRRs) que reconhecem padrões moleculares chamados grandes PAMPs (patógenos associados padrões moleculares) sobre agentes infecciosos. A ligação de agentes infecciosos através resultados receptores Toll-like na fagocitose ea libertação de citoquinas inflamatórias (IL-1, TNF-alfa e IL-6) pelos fagócitos.

Fagocitose D. Após a ligação de uma bactéria, o fagócito começa a estender pseudópodes em torno da bactéria. Os pseudópodes, eventualmente, envolver a bactéria e afundá-lo, ea bactéria é encerrado em um fagossomo . Durante a fagocitose dos grânulos ou lisossomos do fusível fagócito com o fagossomo e vazio o seu conteúdo. O resultado é uma bactéria engolida por um fagolisossomo que contém os conteúdos dos grânulos ou lisossomas.

E. explosão respiratória e morte intracelular Durante a fagocitose há um aumento no consumo de glicose e oxigénio, que é referido como a explosão respiratória. A consequência da explosão respiratória é a de que um número de oxigénio contendo compostos são produzidos que matam as bactérias que estão sendo fagocitados. Isto é referido como dependentes do oxigénio morte intracelular. Além disso, as bactérias podem ser mortas por pré-formadas substâncias libertadas a partir de grânulos ou lisossomas quando eles se fundir com o fagossomo. Isto é referido como o oxigénio independente de morte intracelular.

1. Oxigênio-dependente mieloperoxidase independente de morte intracelular (Figure11A) Durante a glicose fagocitose é metabolizado através do shunt monofosfato pentose e NADPH é formado. Citocromo B que fazia parte do grânulo específico combina com a NADPH oxidase da membrana plasmática e ativa-lo. A NADPH oxidase activado usa oxigénio para oxidar o NADPH. O resultado é a produção de anião superóxido. Alguns do anião superóxido é convertido para oxigénio singuleto H2O2 e por a superóxido dismutase. Além disso, anião superóxido pode reagir com H2O2 resultando na formação de radicais de oxigénio e mais singuleto hidroxilo. O resultado de tudo destas reacções é a produção do anião superóxido tóxico oxigénio compostos (O 2 -), H2O 2, singuleto oxigénio (1 O2) e radical hidroxilo (OH •). 2. Dependentes do oxigénio mieloperoxidase-dependente morte intracelular (Figura 11B)

Como o fusível grânulos azurófilos com o fagossomo, mieloperoxidase é liberado na fagolisossomo. Mieloperoxidase utiliza H 2 O 2 e iões halogeneto (geralmente Cl-) para produzir o hipoclorito, uma substância altamente tóxico. Alguns dos hipoclorito pode quebrar espontaneamente para produzir oxigénio singuleto. O resultado destas reacções é a produção de hipoclorito tóxico (OCl-) e oxigénio atómico (1 O2). 3. As reacções de desintoxicação (Tabela 3) PMNs e macrófagos têm meios para se proteger dos intermediários tóxicos de oxigênio. Estas reacções envolvem a dismutação de anião superóxido em peróxido de hidrogénio pela superóxido dismutase ea conversão de peróxido de hidrogénio a água pela catalase.

Reação

Enzima

H 2 O 2 + Cl--> OCl-+ H2O Mieloperoxidase
OCl - + H 2 O -> 1 O 2 + Cl - + H 2 O
2O 2 + 2H + -> O 2 - + H2O 2 Dismutatse superóxido
H 2 O 2 -> H2O + 2 ó Catalase

4. Oxigénio independente de morte intracelular (tabela 4) Além dos mecanismos dependentes do oxigénio de matar há também oxigénio mecanismos independentes matando em fagócitos: proteínas catiónicas (catepsina) libertados para o fagolisossomo pode danificar as membranas bacterianas; quebras de lisozima as paredes celulares bacterianas; lactoferrina quelatos de ferro, o que retira as bactérias de Isto exigiu nutrientes; enzimas hidrolíticas quebrar proteínas bacterianas. Assim, mesmo os pacientes que têm defeitos nas vias dependentes do oxigénio assassinas são capazes de matar as bactérias. No entanto, uma vez que os mecanismos dependentes do oxigénio são muito mais eficiente na morte, os pacientes com defeitos no estas vias são mais sensíveis e ter infecções mais graves.

Tabela 4. Oxigênio mecanismos independentes de morte intracelular

Molécula efetora

Função

Proteínas catiónicas (incluindo catepsina)

A lisozima

A lactoferrina

As enzimas proteolíticas e hidrolítica

Danos às membranas microbianas

Divide mucopeptídeo na parede celular bacteriana

Priva as bactérias proliferam de ferro

A digestão de organismos mortos

IV.ABATE dependente de óxido nítrico

A ligação de bactérias para macrófagos, particularmente de ligação através de receptores Toll-like, resulta na produção de TNF-alfa, que actua de uma maneira autócrina para induzir a expressão do gene induzível da óxido nítrico sintetase (I-NOS), resultando na produção de óxido nítrico (NO) (figura 12). Se a célula é também exposta ao interferão gama (IFN-gama) de óxido nítrico adicional será produzida (figura 12). O óxido nítrico libertado pela célula é tóxico e pode matar microrganismos na vizinhança do macrófago.

V. NÃO ESPECÍFICAS Killer Cells

Várias diferentes células, incluindo células NK e células LAK, as células K, macrófagos e eosinófilos activados são capazes de matar estrangeiros e alteradas células alvo auto de uma forma não-específica.

Estas células desempenham um papel importante no sistema imune inato.

A. NK e células LAK Assassinas naturais (NK) são também conhecidos como linfócitos granulares grandes (LGL) porque se assemelham linfócitos na sua morfologia, excepto que são ligeiramente maiores e têm numerosos grânulos. As células NK podem ser identificados pela presença de CD56 e CD16 e uma falta de CD3 marcadores da superfície celular. As células NK são capazes de matar células alvo infectadas por vírus e malignas, mas são relativamente ineficientes ao fazê-lo. No entanto, após a exposição a IL-2 e IFN-gama, as células NK-se linfocina-activados assassina (LAK) células, que são capazes de matar células malignas.

A exposição contínua a IL-2 e IFN-gama permite que as células LAK para matar transformadas, bem como células malignas. LAK terapia celular é uma abordagem para o tratamento de doenças malignas. Como NK e células LAK distinguir uma célula normal de uma célula infectada com vírus ou maligno? NK e células LAK possuem dois tipos de receptores na sua superfície - um receptor de activação assassina (KAR) e um receptor de assassino inibição (KIR). Quando o KAR encontra o seu ligando, um ligando activador assassina (KAL) na célula alvo as células NK ou LAK são capazes de matar o alvo. No entanto, se o KIR também se liga ao seu ligando, em seguida, matar é inibida mesmo se KAR liga-se a KAL. Os ligandos para KIR são moléculas MHC de classe I.

Assim, se uma célula-alvo expressa moléculas de MHC de classe I que não serão mortos por NK ou células LAK mesmo se o alvo tem também um KAL que poderia ligar a Kar. As células normais expressam constitutivamente moléculas MHC classe I na sua superfície, no entanto, as células infectadas por vírus e malignas para baixo regular a expressão de MHC de classe I. Assim, células NK e células LAK matar selectivamente as células infectadas por vírus e malignas, poupando as células normais.

Células de B. K (figura 14) Killer (K), as células não são um tipo de célula morfologicamente distintas. Em vez de uma célula K é qualquer célula que medeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Em anticorpo ADCC actua como uma ligação para trazer a célula K e da célula-alvo em conjunto para permitir matando a ocorrer. Células K têm na sua superfície um receptor Fc para o anticorpo e, portanto, eles podem reconhecer, ligar-se e matar células alvo revestidas com anticorpo. Células assassinas que têm receptores de Fc incluem NK, LAK, e macrófagos que têm um receptor Fc para IgG e eosinófilos que têm um receptor Fc para anticorpos IgE.

Todos os componentes do sistema não-imune específica são modulados por produtos do sistema imune específica, tais como as interleucinas, interferon-gama, o anticorpo, etc

Tabela 5. Características das células envolvidas na resistência não específica

Células efetoras

CD3

Ig

Fc

CD

Fagocitose

Neutrófilos

Macrófagos

Células NK

K-células

Células LAK

Eosinófilos

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

IgG

IgG

IgG

IgG

?

IgE

CD67

CD14

CD56 e 16

?

?

CD67

+

+

-

-

?

-

ANTÍGENOS

I. DEFINIÇÕES

A. Imunogénio Uma substância que induz uma resposta imune específica.

B. antigénio (Ag) Uma substância que reage com os produtos de uma resposta imune específica.

C. Hapteno Uma substância que é não imunogénico, mas que podem reagir com os produtos de uma resposta imune específica. Haptenos são pequenas moléculas que nunca poderia induzir uma resposta imunitária quando administrado por si só, mas que pode, quando acoplado a uma molécula transportadora. Haptenos livres, no entanto, podem reagir com os produtos da resposta imune após tais produtos foram produzidos. Haptenos têm a propriedade de antigenicidade, mas não imunogenicidade.

D. Epitope ou determinante antigênico Aquela porção de um antigénio que combina com os produtos de uma resposta imune específica.

E. Anticorpo (Ab) Uma proteína específica que é produzida em resposta a um imunogénio e que reage com um antigénio.

II.FATORES QUE INFLUENCIAM IMUNOGENICIDADE

A. Contribuição da Imunogénio

1. Estrangeirismo O sistema imunológico normalmente discrimina entre tais o eu eo não-eu que apenas moléculas estranhas são imunogênicas.

2. Tamanho Não existe tamanho absoluto acima do qual uma substância será imunogénico. No entanto, em geral, quanto maior a molécula, mais imunogénico é provável que seja.

3. Composição Química Em geral, quanto mais complexa a substância é quimicamente mais imunogénica que será. Os determinantes antigénicos são criados pela sequência primária de resíduos no polímero e / ou pela estrutura secundária, terciária ou quaternária da molécula.

4. Forma física Em geral antigénios de partículas são mais imunogénicos do que os solúveis e antigénios desnaturados mais imunogénicos do que a forma nativa.

5. Degradabilidade Antigénios que são facilmente fagocitados são geralmente mais imunogénico. Isto é porque, para a maioria dos antigénios (T dependentes-antigénios, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune requer que o antigénio ser fagocitados, processados ??e apresentados às células T auxiliares por uma célula que apresenta antigénios (APC).

B. Contribuição do Sistema Biológico

1. Fatores genéticos Algumas substâncias são imunogênicas em uma espécie, mas não em outro. Da mesma forma, algumas substâncias são imunogênicas em um indivíduo, mas não em outros (isto é, responderam e não responderam). As espécies ou indivíduos podem não ter ou ter alterado genes que codificam para os receptores para o antigénio nas células B e células T ou podem não ter os genes apropriados necessários para a APC para apresentar o antigénio às células T auxiliares.

2. Idade A idade também pode influenciar a imunogenicidade. Normalmente os muito jovens e muito idosos têm uma capacidade diminuída para montar e resposta imune em resposta a um imunogénio.

C. Método de Administração

1. Dose A dose de administração de um imunogénio podem influenciar a sua imunogenicidade. Há uma dose de antigénio acima ou abaixo do qual a resposta imunitária não será óptima.

2. Rota Em geral, a via subcutânea é melhor do que as vias intravenosa ou intragástrica. A via de administração antigénio pode também alterar a natureza da resposta

3. Adjuvantes Substâncias que podem melhorar a resposta imunitária a um imunogénio são chamados adjuvantes. O uso de adjuvantes, no entanto, é frequentemente dificultada pela efeitos secundários indesejáveis, tais como febre e inflamação.

III.Natureza Química dos imunógenos

A. Proteínas A grande maioria dos imunogénios são proteínas. Estes podem ser proteínas puras ou podem ser glicoproteínas ou lipoproteínas. Em geral, as proteínas são geralmente muito bons imunogénios.

Polissacarídeos B. Polissacarídeos puros e lipopolissacarídeos são bons imunógenos.

Ácidos Nucléicos C. Os ácidos nucleicos são geralmente fracamente imunogénico. No entanto, elas podem tornar-se imunogénica quando de cadeia simples ou quando complexado com proteínas.

Lipídeos D. Em geral são lípidos não imunogénico, embora possam ser haptenos.

IV.Tipos de antígenos

A. antígenos T-independentes T independentes antigénios são antigénios que podem estimulam directamente as células B para produzir o anticorpo sem o requisito de célula T auxiliar Em geral, os polissacarídeos são antígenos T independentes. As respostas a estes antigénios diferem das respostas a outros antigénios.

Propriedades dos antígenos T independentes

1. Estrutura polimérica Estes antigénios são caracterizados por o mesmo determinante antigênico repetido muitas vezes, como ilustrado na Figura 1.

2. Ativação policlonal de células B Muitos destes antigénios podem activar clones de células B específicas para outros antigénios de activação (policlonal). T independentes antigénios podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 com base na sua capacidade para activar as células B policlonalmente. Tipo 1 antígenos T-independentes são ativadores policlonais enquanto Tipo 2 não são.

3. Resistência à degradação T independentes antigénios são geralmente mais resistentes à degradação e, portanto, eles persistem por longos períodos de tempo e continuar a estimular o sistema imunitário.

B. antígenos T-dependentes T-dependentes antigénios são aqueles que não directamente estimular a produção de anticorpo sem a ajuda de células T. As proteínas são antígenos T-dependentes. Estruturalmente estes antigénios são caracterizados por algumas cópias de muitos determinantes antigénicos diferentes, conforme ilustrado na Figura 2.

V. Hapteno TRANSPORTADORA conjugados

A. Definição Hapteno transportadora-conjugados são moléculas imunogénicas a que haptenos foram covalentemente ligados. A molécula imunogénica é chamado o transportador.

Estrutura B. Estruturalmente estes conjugados são caracterizadas por terem determinantes antigénicos nativas do transportador, bem como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes haptênicos) como ilustrado na Figura 3. O determinante real criado pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos resíduos adjacentes, embora o anticorpo produzido para o determinante também reagir com hapteno livre. Em tais conjugados do tipo de transportador determina se a resposta será T-independente ou T-dependentes.

VI.Determinantes antigênicos

Determinantes A. reconhecidos pelas células B

1. Composição Determinantes antigénicos reconhecidos pelas células B e os anticorpos secretadas pelas células B são criados pela sequência primária de resíduos no polímero (linear ou determinantes de sequência) e / ou pela estrutura secundária, terciária ou quaternária da molécula (determinantes conformacionais).

2. Tamanho Em geral determinantes antigénicos são pequenas e estão limitadas aos resíduos de cerca de 4-8. (Aminoácidos e ou açúcares). O sítio de combinação de um anticorpo irá acomodar um determinante antigénico de resíduos de cerca de 4-8.

3. Número Embora, em teoria, cada resíduos 4-8 pode constituir um determinante antigénico separada, na prática, o número de determinantes antigénicos por antigénio é muito inferior ao que seria teoricamente possível. Normalmente, os determinantes antigénicos são limitados a essas porções do antigénio que são acessíveis a anticorpos, tal como ilustrado na Figura 4 (determinantes antigénicos são indicados em preto).

Determinantes B. reconhecidos por células T

1. Composição Determinantes antigénicos reconhecidos por células T são criados pela sequência primária de aminoácidos em proteínas. As células T não reconhecem polissacárido ou antigénios de ácidos nucleicos. É por isso que os polissacarídeos são geralmente antígenos T independentes e as proteínas são, geralmente antígenos T-dependentes. Os determinantes não precisa de ser localizado na superfície exposta do antigénio dado que o reconhecimento do determinante por células T requer que o antigénio ser proteoliticamente degradada em péptidos mais pequenos. Peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T, em vez dos péptidos associar com moléculas codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e é o complexo de moléculas de MHC + péptido que é reconhecido por células T.

2. Tamanho Em geral determinantes antigénicos são pequenas e estão limitadas a cerca de 8-15 aminoácidos.

3. Número Embora, em teoria, cada 8-15 resíduos pode constituir um determinante antigénico separada, na prática, o número de determinantes antigénicos por antigénio é muito menos do que o que seria teoricamente possível. Os determinantes antigénicos são limitados a essas porções do antigénio que podem ligar a moléculas de MHC. É por isso que não pode, por diferenças nas respostas de diferentes indivíduos.

VII.Superantígenos

Quando o sistema imunitário encontra um antigénio T-dependente convencional, apenas uma pequena fracção (1 em 10 4 -10 5) da população de células T é capaz de reconhecer o antigénio e tornar-se activado (monoclonal / oligoclonal de resposta). No entanto, existem alguns antigénios que policlonalmente activam uma grande fracção das células T (até 25%). Estes antigénios são chamados superantigénios (Figura 5).

Exemplos de superantígenos incluem: enterotoxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar), estafilococo toxina do choque tóxico (síndrome do choque tóxico), estafilococo toxinas esfoliantes (síndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirogênicas estreptocócicas (choque). Embora o superantigénios bacteriana são o mais bem estudado existem superantigénios associada com os vírus e outros microorganismos também.

As doenças associadas com a exposição a superantigénios são, em parte, devido à activação hiper do sistema imunitário e subsequente libertação de citocinas biologicamente activos por células T activadas.

VIII.DETERMINANTES reconhecidos pelo sistema imune inato

Determinantes reconhecidos por componentes do sistema (não específica) imune inato diferem daqueles reconhecido pelo sistema (específico) imunitária adaptativa. Os anticorpos, e os receptores de células B e T reconhecem determinantes discretas e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo que o sistema imunitário adaptativo de reconhecer e reagir com um patogénio específico. Em contraste, os componentes do sistema imune inato reconhecer padrões moleculares grandes encontradas no agentes patogénicos, mas não no hospedeiro. Assim, não têm um elevado grau de especificidade visto no sistema imunitário adaptativo.

Os padrões gerais moleculares reconhecidos pelo sistema imune inato foram chamados PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) e os receptores para PAMPs são chamados PRRs (receptores de reconhecimento de padrões). Um PRR particular pode reconhecer um padrão molecular que podem estar presentes em um número de agentes patogénicos diferentes que permitem o receptor para reconhecer uma variedade de agentes patogénicos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRS estão ilustradas na Tabela 1

Tabela 1 Exemplos de agentes patogénicos associados padrões moleculares e seus receptores
PAMP PRR Conseqüência biológica da Interação
Componentes da parede de células microbianas Complementar Opsonização ativação do complemento,
Manose contendo carboidratos Manose-binding protein A ativação do complemento Opsonização
Poliânions Receptor scavenger Fagocitose
Lipoproteínas de bactérias gram + De levedura componentes da parede celular TLR-2 (Toll-like receptor 2) Activação de macrófagos, a secreção de citocinas inflamatórias
Fita dupla de RNA TLR-3 Produção de interferon (antiviral)
LPS (lipopolissacárido de bactérias Gram-negativas) TLR-4 Activação de macrófagos, a secreção de citocinas inflamatórias
Flagelina (flagelos bacterianos) TLR-5 Activação de macrófagos, a secreção de citocinas inflamatórias
U-ricos fita simples de RNA virais TLR-7 Produção de interferon (antiviral)
DNA contendo CpG TLR-9 Activação de macrófagos, a secreção de citocinas inflamatórias

IMUNOGLOBULINAS - Estrutura e função

I. DEFINIÇÃO

Imunoglobulina (Ig) As imunoglobulinas são moléculas de glicoproteínas que são produzidos por células de plasma, em resposta a um imunogénio e que funcionam como anticorpos. As imunoglobulinas derivam seu nome da constatação de que migram com as proteínas globulares, quando soro contendo anticorpos é colocado em um campo eléctrico (Figura 1).

II.

FUNÇÕES GERAIS DE IMUNOGLOBULINAS

A. ligação antígeno As imunoglobulinas se ligam especificamente a um ou alguns antigénios estreitamente relacionadas. Cada imunoglobulina realmente se liga a um determinante antigénico específico. Ligação antígeno por anticorpos é a função primária de anticorpos e pode resultar na proteção do hospedeiro. A valência de anticorpo refere-se ao número de determinantes antigénicos que uma molécula de anticorpo indivíduo pode se ligam. A valência de todos os anticorpos é de pelo menos dois e, em alguns casos mais.

B. Funções efetoras Frequentemente, a ligação de um anticorpo a um antigénio não tem efeito directo biológica. Pelo contrário, os efeitos significativos biológicos são uma consequência da secundárias "funções efetoras" de anticorpos. As imunoglobulinas mediar uma variedade de estas funções efectoras. Geralmente a capacidade de realizar uma função particular efectora requer que se ligam ao anticorpo para o seu antigénio. Nem todos os imunoglobulina irá mediar todas as funções efetoras. Tais funções efectoras incluem:

1. Fixação do complemento - Isso resulta em lise das células e liberação de moléculas biologicamente ativas

2. De ligação para vários tipos de células - células fagocíticas, linfócitos, plaquetas, mastócitos e basófilos têm receptores que se ligam imunoglobulinas. Esta ligação pode ativar as células para executar alguma função. Algumas imunoglobulinas também se ligam a receptores na trofoblastos placentários, o que resulta na transferência da imunoglobulina através da placenta. Como resultado, os anticorpos maternos transferidos proporcionar imunidade para o feto e recém-nascido

III.

Estrutura básica das imunoglobulinas

A estrutura básica do imunoglobulinas é ilustrado na figura 2. Embora diferentes imunoglobulinas podem diferir estruturalmente, todos eles são construídos a partir das mesmas unidades básicas.

A. pesada e cadeias leves Todos os imunoglobulinas têm uma estrutura de quatro cadeias como unidade básica. Eles são compostos por dois idênticos cadeias leves (23kD) e duas cadeias pesadas idênticas (50-70kD)

Bissulfeto títulos B.

1. Laços inter-cadeia dissulfureto - As cadeias leves e pesadas e as duas cadeias pesadas são mantidas juntas por ligações dissulfureto inter-cadeias e por interacções não covalentes O número de ligações dissulfureto inter-cadeia varia entre moléculas de imunoglobulina diferentes.

2. Intra-cadeia dissulfureto liga - Dentro de cada uma das cadeias polipeptídicas há também ligações dissulfureto intra-cadeia.

C. Variáveis ??(V) e constante (C) Regiões Quando as sequências de aminoácidos de muitas e diferentes cadeias pesadas e leves foram comparados, tornou-se claro que ambas as cadeias pesada e leve podem ser divididas em duas regiões, com base na variabilidade das sequências de aminoácidos. Estes são o:

1. Cadeia leve - V L (110 aminoácidos) e C L (110 aminoácidos)

2. Cadeia Pesada - V H (110 aminoácidos) e C H (330-440 aminoácidos)

D. Região da dobradiça Esta é a região em que os braços da molécula de anticorpo forma uma Y. Chama-se a região de charneira, porque existe uma certa flexibilidade na molécula neste ponto.

E. Domínios Imagens tridimensionais da série molécula de imunoglobulina que não está directamente como descrito na Figura 2a. Pelo contrário, é dobrada em regiões globulares cada uma das quais contém uma ligação dissulfureto intra-cadeia (figura 2B-D). Estas regiões são chamadas de domínios.

1. Luz domínios da cadeia - V L e C L

2. Pesados ??domínios da cadeia - V H, C H1 - C H3 (ou C H4)

Oligossacarídeos F. Os hidratos de carbono estão ligados ao domínio C H2 na maioria das imunoglobulinas. No entanto, em alguns casos, hidratos de carbono pode também estar ligado a outros locais.

IV.

ESTRUTURA DA REGIÃO VARIÁVEL

A. hipervariável (HVR) ou regiões determinantes de complementaridade (CDR)

As comparações das sequências de aminoácidos das regiões variáveis ??das imunoglobulinas mostram que a maioria da variabilidade reside em três regiões chamadas regiões hipervariáveis ??ou regiões determinantes da complementaridade, como ilustrado na figura 3. Os anticorpos com especificidades diferentes (isto é, diferentes sítios de combinação) têm complementaridade diferente regiões determinantes enquanto que os anticorpos da especificidade mesma ter complementaridade idêntico regiões determinantes (ie CDR é o local de combinação de anticorpo). Regiões determinantes de complementaridade são encontradas em ambos H e as cadeias L.

Regiões B. Framework

As regiões entre as regiões determinantes de complementaridade da região variável são chamados os regiões de estrutura (figura 3). Com base em semelhanças e diferenças nas regiões de estrutura das regiões variáveis de imunoglobulina cadeia pesada e leve podem ser divididos em grupos e subgrupos. Estes representam os produtos de diferentes genes da região variável.

Fragmentos de Imunoglobulinas V.: estrutura / função RELACIONAMENTOS

Fragmentos de imunoglobulina produzidos por digestão proteolítica provaram muito útil na elucidação de estrutura / função relações em imunoglobulinas.

A. Fab A digestão com papaína quebra a molécula de imunoglobulina na região de charneira antes da Figura ligação inter-cadeia HH dissulfureto 4. Isto resulta na formação de dois fragmentos idênticos que contêm a cadeia leve ea H V e os domínios C-H1 da cadeia pesada.

Ligação antigénio - Estes fragmentos foram chamados os fragmentos Fab porque continham os sítios de ligação ao antigénio do anticorpo. Cada fragmento Fab é monovalente enquanto que a molécula original é divalente. O sítio de combinação do anticorpo é criado por ambos V H e L V. Um anticorpo é capaz de se ligar um determinante antigénico particular porque tem uma combinação particular de V H e L V. Diferentes combinações de H V e V L resultado em anticorpos que podem se ligar a diferentes determinantes antigênicos.

B. Fc A digestão com papaína produz também um fragmento que contém o restante das duas cadeias pesadas cada uma contendo uma H2 C e domínio C H3. Este fragmento foi chamado Fc porque foi facilmente cristalizado.

Funções efectoras - as funções efectoras de imunoglobulinas são mediadas por esta parte da molécula. Diferentes funções são mediadas pelos domínios diferentes neste fragmento (figura 5). Normalmente, a capacidade de um anticorpo para levar a cabo uma função efectora requer a ligação prévia de um antigénio, no entanto, existem excepções a esta regra.

C. F (ab ') 2 Tratamento de imunoglobulinas com resultados de pepsina na clivagem da cadeia pesada após as ligações inter-cadeia HH dissulfureto, resultando em um fragmento que contém ambos os sítios de ligação ao antigénio (Figura 6). Este fragmento foi chamado F (ab ') 2, porque é divalente. A região Fc da molécula é digerido em pequenos péptidos com pepsina. O F (ab ') 2 se liga o antigénio mas não mediar as funções efectoras dos anticorpos.

VI.

HUMANOS classes de imunoglobulinas, subclasses, tipos e subtipos

Imunoglobulina aulas A. As imunoglobulinas podem ser divididas em cinco classes diferentes, com base em diferenças nas sequências de aminoácidos da região constante das cadeias pesadas. Todos os imunoglobulinas dentro de uma dada classe terá muito semelhantes regiões constante da cadeia pesada. Estas diferenças podem ser detectados por estudos de sequência ou mais comumente por meio serológicos (isto é, através da utilização de anticorpos dirigidos a estas diferenças).

1. IgG - Gama cadeias pesadas

2. IgM - Mu cadeias pesadas

3. IgA - As cadeias pesadas

4. IgD - Delta cadeias pesadas

5. IgE - Epsilon cadeias pesadas

Imunoglobulina Subclasses B. As classes de imunoglobulinas podem de divididas em subclasses com base em pequenas diferenças nas sequências de aminoácidos da região constante das cadeias pesadas. Todos os imunoglobulinas dentro de uma subclasse terá muito semelhantes de cadeia pesada região constante sequências de aminoácidos. Novamente, essas diferenças são mais comumente detectada por meio sorológicos.

1. IgG Subclasses

um IgG1) - gama 1 cadeias pesadas

b) IgG2 - Gamma 2 cadeias pesadas

c) IgG3 - Gamma 3 cadeias pesadas

d) IgG4 - Gamma 4 cadeias pesadas

2. IgA Subclasses

a) IgA1 - Alpha 1 cadeias pesadas

b) IgA2 - Alpha 2 cadeias pesadas

Imunoglobulina Tipos C. As imunoglobulinas podem também ser classificados pelo tipo de cadeia leve que eles possuem. Tipos de cadeia leve são baseados em diferenças na sequência de aminoácidos na região constante da cadeia leve. Estas diferenças são detectadas por meio serológicos.

1. Cadeias kappa de luz

2. Lambda cadeias leves

Os subtipos de imunoglobulinas D. As cadeias leves também podem ser divididos em subtipos com base nas diferenças nas sequências de aminoácidos na região constante da cadeia leve.

1. Subtipos Lambda

a) Lambda 1

b) Lambda 2

c) 3 Lambda

d) Lambda 4

E. Nomenclatura As imunoglobulinas são denominados com base na classe, ou subclasse da cadeia pesada e tipo ou subtipo de cadeia leve. A menos que seja indicado com precisão, você deve supor que todos subclasse, tipos e subtipos estão presentes. IgG significa que todas as subclasses e tipos estão presentes.

Heterogeneidade F. As imunoglobulinas considerados como uma população de moléculas são normalmente muito heterogénea, porque eles são compostos de diferentes classes e subclasses cada um dos quais tem diferentes tipos e subtipos de cadeias leves. Além disso, moléculas de imunoglobulina podem ter propriedades diferentes de antigénios diferentes de ligação devido à diferente V H e regiões V L.

VII.

ESTRUTURA E ALGUMAS PROPRIEDADES DE CLASSES E IG SUBCLASSES

A. IgG

1. Estrutura

As estruturas das subclasses de IgG estão apresentados na figura 7. Todos de IgG são monómeros (imunoglobulina 7S). As subclasses diferem no número de ligações dissulfureto e comprimento da região de charneira.

2. Propriedades

A IgG é a imunoglobulina mais versátil, porque é capaz de transportar para fora todas as funções de moléculas de imunoglobulina.

a) A IgG é a principal Ig no soro - 75% de soro de Ig é IgG

b) A IgG é a principal Ig em espaços extra vasculares

c) transferência placentária - IgG é a única classe de Ig que atravessa a placenta. Transferência é mediada por um receptor em células placentárias para a região Fc da IgG. Nem todas as subclasses atravessam igualmente bem; IgG2 não atravessa bem.

d) complemento Correções - Nem todas as subclasses fixar igualmente bem; IgG4 não fixa complemento

e) ligação a células - macrófagos e monócitos e PMNs e alguns linfócitos têm receptores Fc para a região Fc da IgG. Nem todas as subclasses se ligam igualmente bem; IgG2 e IgG4 não se ligam a receptores de Fc. Uma consequência da ligação a receptores de Fc em PMNs, monócitos e macrófagos é que a célula pode agora internalizam o antigénio melhor. O anticorpo foi preparado o antigénio para comer pelas células fagocíticas. O opsonina termo é usado para descrever substâncias que melhoram a fagocitose. A IgG é uma opsonina boa. A ligação de IgG aos receptores Fc em outros tipos de células resulta na activação de outras funções.

B. IgM

1. Estrutura A estrutura de IgM é apresentada na figura 8. IgM existe normalmente como um pentâmero (19S imunoglobulina), mas também pode existir como um monómero. Na forma pentamérica todas as cadeias pesadas são idênticos e todas as cadeias leves são idênticos. Assim, a valência é teoricamente 10. IgM tem um domínio extra sobre a cadeia mu (C H4) e tem uma outra proteína ligada covalentemente através de uma ligação SS chamado a cadeia J. Esta cadeia de funções em polimerização da molécula em um pentâmero.

2. Propriedades

a) IgM é o terceiro mais comum soro Ig.

b) IgM é a primeira Ig a ser feita pelo feto e do Ig primeiro a ser feita por um células B virgens quando é estimulada por antigénio.

c) Como conseqüência de sua estrutura pentamérica, IgM é um bom complemento fixação Ig. Assim, os anticorpos IgM são muito eficiente na condução para a lise de microorganismos.

d) Como consequência da sua estrutura, IgM é também um bom aglutinadora Ig. Assim, os anticorpos IgM são muito bom em aglomeração microorganismos para eventual eliminação do corpo.

e) IgM liga-se a algumas células através de receptores de Fc.

f) de células B Ig de superfície IgM de superfície existe como um monómero e carece de cadeia J mas tem um extra de 20 aminoácidos no terminal C para o ancorar na membrana (figura 9). Células funções de superfície IgM como um receptor para o antigénio nas células B. IgM de superfície é não covalentemente associadas com duas proteínas adicionais na membrana da célula B chamado Ig-alfa e Ig-beta, como indicado na figura 10. Estas proteínas adicionais actuam como sinal de transdução de moléculas desde a cauda citoplasmática da molécula de Ig em si é demasiado curto para transduzir um sinal. O contacto entre a superfície da imunoglobulina e um antigénio é necessária antes de um sinal pode ser transduzida pelo Ig-alfa e Ig-beta cadeias. No caso de antígenos T independentes, o contacto entre o antigénio e imunoglobulina de superfície é suficiente para activar as células B para se diferenciarem em células secretoras de anticorpos no plasma. No entanto, para antígenos T-dependentes, um segundo sinal fornecido pelas células T auxiliares é necessária antes de as células B são activadas.

C. IgA

1. Estrutura

A IgA é um monómero mas IgA encontrada em secreções é um dímero, tal como apresentado na Figura 11. Sai quando IgA como um dímero, uma cadeia J está associado com ele.

Quando IgA é encontrado nas secreções é também tem uma outra proteína associada a ele chamado a peça secretória ou peça em T; sIgA é por vezes referido como 11S imunoglobulina. Ao contrário do restante da IgA que é feita em células do plasma, a peça secretora é feita em células epiteliais e é adicionado à IgA à medida que passa nas secreções (Figura 12). A peça secretora ajuda de IgA a ser transportados através da mucosa e também protege da degradação nas secreções.

2. Propriedades

a) A IgA é a segunda mais comum de soro Ig.

b) A IgA é a principal classe de Ig em secreções - lágrimas, saliva, colostro, muco. Uma vez que é encontrada em secretora secreções IgA é importante na imunidade (mucosa) local.

c) Normalmente IgA não fixa complemento, a não ser agregados.

d) IgA pode ligar a algumas células - PMN e alguns linfócitos.

D. IgD

1. Estrutura

A estrutura de IgD é apresentada na Figura 13. IgD existe apenas como um monómero.

2. Propriedades

a) IgD é encontrado em níveis baixos no soro; seu papel na incerto soro.

b) IgD é encontrado principalmente na superfície das células B, onde funciona como um receptor para o antigénio. IgD na superfície de células B tem aminoácidos adicionais na extremidade C-terminal para a ancoragem à membrana. Ele também se associa com a Ig-alfa e Ig-beta cadeias.

c) IgD não se liga de complemento.

E. IgE

1. Estrutura

A estrutura de IgE é apresentada na Figura 14. IgE existe como um monómero e tem um domínio extra na região constante.

2. Propriedades

a) A IgE é o menos comum soro Ig, uma vez que se liga fortemente a receptores de Fc em basófilos e mastócitos, mesmo antes de interagir com o antigénio.

b) envolvido nas reações alérgicas - como conseqüência de sua ligação com os basófilos um mastócitos, IgE está envolvido nas reações alérgicas. Ligação do alérgeno à IgE nos resultados células na libertação de vários mediadores farmacológicos que resultam em sintomas alérgicos.

c) IgE também desempenha um papel em doenças parasitárias helmínticas. Como os níveis séricos de IgE subir em doenças parasitárias, medindo os níveis de IgE é útil no diagnóstico de infecções parasitárias. Os eosinófilos possuem receptores Fc para IgE e ligação de eosinófilos aos resultados de IgE revestidos helmintos em matar do parasita.

d) IgE não fixa complemento.

Implicações Clínicas das Classes de imunoglobulina humana

Adaptado de: FT Fischbach em "Um Manual de diagnóstico laboratorial", 2 ª Ed., JB Lippincott Co., Philadelphia, PA, 1984.

IgG

1. Aumentos em:

a) Crônica infecções granulomatosas b) infecções de todos os tipos c hiperimunização) d) A doença hepática e) A desnutrição (grave) f disproteinemia) g) doença associada com a hipersensibilidade granulomas, desordens dermatológicas, e mieloma IgG h) A artrite reumatóide

2. Diminui em:

um Agamaglobulinemia) b) aplasia Linfóide c) Seletiva IgG, deficiência de IgA d) IgA de mieloma e) Bence Jones proteinemia f) leucemia linfóide crônica

IgM

1. Aumenta (em adultos) em:

macroglobulinemia de Waldenström a) b) tripanossomíase c) A actinomicose d) a doença de Carrión (bartonelose) e Malária) f) A mononucleose infecciosa g) O lúpus eritematoso h) A artrite reumatóide Eu Disgamaglobulinemia) (em certos casos)

Nota:. No recém-nascido, um nível de IgM acima de 20 ng / dl é uma indicação de uma estimulação útero do sistema imune e estimulação pelo vírus da rubéola, o citomegalovírus, sífilis, ou toxoplasmose.

2. Diminui em:

um Agamaglobulinemia) b) Linfócitos (alguns casos) c) aplasia Linfóide d) IgG e IgA de mieloma e Disgamaglobulinemia) f) leucemia linfóide crônica

IgA

1. Aumentos em:

a) síndrome de Wiskott-Aldrich b) A cirrose hepática (a maioria dos casos) c) certas fases do colagénio e outras desordens auto-imunes tais como artrite reumatóide e lúpus eritematoso d) não infecções crônicas com base em deficiências imunológicas e) IgA de mieloma

2. Diminui em:

uma ataxia) telangiectasia hereditária b) Imunológicos estados de deficiência (por exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita e adquirida, e hipogamaglobulinemia) c) Síndromes de Malabsorção d) aplasia Linfóide e) IgG mieloma f) A leucemia aguda linfoblástica g) leucemia linfoblástica crônica

IgD

1. Aumentos em:

a) Infecções crônicas b) IgD mielomas

IgE

1. Aumentos em:

a) atópicas doenças da pele tais como eczema b) A febre do feno c) Asma d) O choque anafilático e) IgE-mieloma

2. Diminui em:

a) agamaglobulinemia congênita b) Hipogamaglobulinemia devido ao metabolismo defeituoso ou síntese de imunoglobulinas

A ESTRUTURA E FUNÇÃO de imunoglobulinas - anticorpos

Isotipos, alotipos e idiotipos

Isotipos

Definição

Isotipos são determinantes antigênicos que caracterizam classes e subclasses de cadeias pesadas e tipos e subtipos de cadeias leves.

Se IgM humana é injectado um coelho o coelho irá reconhecer determinantes antigénicos na cadeia pesada e da cadeia leve e fazer anticorpos contra eles. Se isso anti-soro é absorvido com IgG humana os anticorpos para os determinantes de cadeia leve e quaisquer determinantes em comum entre IgM e IgG humana será removido eo anti-soro resultante será reagem apenas com IgM humana. Com efeito, os anticorpos serão apenas reagem com a região constante da cadeia µ. Os anticorpos para a região variável são raros talvez porque apenas umas poucas cópias de cada região diferente variável são representados na IgM e, assim, a imunização eficaz não ocorre. Os determinantes que são reconhecidos por estes anticorpos são chamados determinantes isotípicos e os anticorpos para os determinantes são chamados anti-isotípicos anticorpos. Cada classe, subclasse, tipo e subtipo de imunoglobulina tem seu conjunto único de determinantes isotípicos.

Localização

Isotipos de cadeia pesada são encontrados na porção Fc da região constante da molécula, enquanto isotipos de cadeia leve são encontrados na região constante. A localização de determinantes isotípicos é ilustrada na Figura 1.

Ocorrência

Isotipos são encontrados em todos os indivíduos normais nas espécies. O prefixo Iso significa mesma em todos os membros da espécie. Alguns indivíduos com imunodeficiências pode faltar um ou mais isotipos mas indivíduos normais têm todos os isotipos.

Importância

Os anticorpos para isotipos são utilizados para a quantificação de classes e subclasses de imunoglobulinas em várias doenças, na caracterização de leucemia de células B e no diagnóstico de várias doenças da imunodeficiência.

Alótipos

Definição

Alotipos são determinantes antigênicos especificados por formas alélicas dos genes de imunoglobulina.

Alotipos representam ligeiras diferenças nas sequências de aminoácidos das cadeias leves ou pesadas de diferentes indivíduos. Mesmo uma diferença de um único aminoácido pode dar origem a um determinante alotípicos, embora em muitos casos, há várias substituições de aminoácidos que tenham ocorrido.

Diferenças alotípicos são detectados usando anticorpos dirigidos contra determinantes alotípicos. Estes anticorpos podem ser preparados por injecção do imunoglobulina a partir de uma pessoa para outra. Na prática, porém, obtemos anti-alótipo anti-soros de mulheres que tiveram gestações múltiplas ou de pessoas que receberam transfusões de sangue ou de alguns pacientes com artrite reumatóide.

Localização

Nos seres humanos, as diferenças alotípicos são localizadas com a região constante das cadeias pesadas e leves, como ilustrado na Figura 2.

Ocorrência

Alotipos individuais são encontrados em membros individuais de uma espécie. Todos os alotipos não são encontrados em todos os membros da espécie. O Allo prefixo significa diferente em indivíduos de uma espécie

Humanos Alótipos de Imunoglobulina

Nomenclatura

Alotipos de imunoglobulina humana são nomeados na base da cadeia pesada ou leve em que está localizado. Assim, um alotipo em uma cadeia pesada gama 1 é dado o nome: G1m (3). Um alotipo em uma cadeia leve Kappa é dado o nome: Km (1). Tabela 1 apresenta algumas alótipos humanos.

A Tabela 1 alotipos Humanos

Cadeia

Domínio

Alótipo

Amino Acid

Posição

IgG1

C H1

G1m (f) = (3)

Arg

214

C H1

G1m (z) = (17)

Lys

 

C H1

G1m (a) = (1)

Arg, Asp, Glu, Leu

355-358

cadeia leve ?

C L

Km (1)

Val, Leu

153, 191

C L

Km (3)

Ala, Val

153.191

Adaptado de Stites et al., Básico e Clin.  Immunol., 3a ed., Tabela 7-8 

Genética

Co-genes dominantes autossômicos

Alotipos que representam as substituições de aminoácidos na mesma posição em uma cadeia pesada ou leve (por exemplo. G1m (3) e G1m (17) ou km (1) e Km (3) são herdados como co-genes dominantes autossômicos. Por exemplo

Km (1) / km (3) X km (1) / km (1)

Km (1) / km (1) e Km (1) / km (3)

Exclusão alélica

Embora, em um heterozigoto, ambos os alelos são expressos, qualquer molécula de imunoglobulina indivíduo terá apenas um alotipo. Isso ocorre porque uma célula B individual só pode expressar um alelo. Isto é chamado de exclusão alélica. Alotipos que representam as substituições de aminoácidos em locais diferentes em uma molécula (por exemplo, G1m (1) e G1m (17)) pode ser encontrado na mesma molécula.

E. G. Num indivíduo G1m (1,17) ambos os alotipos pode ser na mesma cadeia pesada

GM1 (1)

G1m (17)

_____________ | ______________________________________ | ______________

214

355-358

Importância

I DIOTYPES (Id)

Definição

Determinantes antigénicos presentes no únicas moléculas de anticorpo individuais ou em moléculas de especificidade idêntica.

Especificidade idêntica significa que todas as moléculas de anticorpos têm as exactas mesmas regiões hipervariáveis.

Determinantes antigênicos criados pelo sítio de combinação de um anticorpo são chamados idiotipos e os anticorpos produzidos para os idiotipos são chamados anticorpos anti-Id. Idiotipos são os determinantes antigênicos criados pelas regiões hipervariáveis ??de um anticorpo e os anticorpos anti-idiotípicos são aqueles dirigidos contra as regiões hipervariáveis ??de um anticorpo.

Para entender o que são idiotipos, é útil para entender como eles são detectados.

DNP-BSA Antígenos A Estirpe Antígenos anti-DNP Ab
        Antígenos
Anticorpo contra o sítio de combinação de anticorpos anti-DNP Ab Antígenos A Estirpe Antígenos purificada anti-DNP Ab

Um antigénio, neste caso, o hapteno dinitrofenol, é injectado um rato e os anticorpos contra (DNP) são extraídas. Este anticorpo pode ser purificado até à homogeneidade e injectado outro rato da mesma estirpe. A maioria dos epitopos do anticorpo será visto pelo sistema imunológico do segundo rato como "auto", no entanto, os epítopos que formam o sítio de ligação a DNP (idiotopos - este é um termo que não é frequentemente utilizado e é freqüentemente usado como sinônimo de idiotipo) será visto como exterior desde o segundo rato não foi injectado com DNP-BSA. O rato segundo irá elevar os anticorpos apenas contra os idiotopos do anticorpo purificado anti DNP-. Estes são, por conseguinte, anticorpos anti-idiotípicos

Determinantes antigênicos criados pela região hipervariável de um anticorpo são idiotipos

Localização

Idiotipos são localizadas no fragmento Fab das moléculas de Ig tal como ilustrado na Figura 3. Especificamente, eles são localizados nas ou perto das regiões hipervariáveis ??das cadeias pesada e leve. Em muitos casos, o determinante antigénico real (isto é, idiotipo) podem incluir alguns dos resíduos estruturais perto da região hipervariável. Idiotipos são geralmente criados por determinantes tanto pesada e cadeia leve HVR da embora por vezes isoladas cadeias pesadas e leves irá expressar o idiotipo.

mportância

V marcador região - Idiotipos são um marcador útil para uma determinada região variável.

Regulação de respostas imunes Há evidências de que as respostas imunes pode ser regulada por anticorpos anti-Id dirigidos contra o nosso próprio id.

Vacinas Em alguns casos, anticorpos anti-idiotípicos realmente estimular as células B para fazer o anticorpo e, portanto, eles podem ser utilizados como uma vacina. Esta abordagem está a ser testado para a imunização contra patogénios altamente perigosas que não podem ser utilizados com segurança como uma vacina.

Tratamento de tumores de células B Anticorpos anti-idiotípicos dirigidos contra um idiotipo em células B malignas podem ser utilizados para matar as células. Killing ocorre devido a fixação do complemento ou porque as moléculas tóxicas estão ligados aos anticorpos.

GENÉTICA de imunoglobulinas

História

Sequenciação de aminoácidos revelou que os dados uma única região C poderia estar associada com muitas regiões V diferentes. Além disso, demonstrou-se que uma única idiotipo poderia estar associada com diferentes regiões C (por exemplo. IgM e IgG). Para explicar estes dados foi sugerido que talvez as duas regiões da molécula de imunoglobulina foram codificadas por genes distintos e que a V e genes da região C foram de alguma forma juntou-se antes de uma molécula de imunoglobulina foi feita (i. E. Houve dois genes para uma polipéptido). Este foi um conceito revolucionário mas com o advento da tecnologia de ADN recombinante, foi demonstrado que é o correcto. As cadeias pesadas de imunoglobulina e luz são codificados por três famílias de genes separados, cada um sobre um cromossoma separado - uma para a cadeia pesada e uma para cada um dos tipos de cadeia leve. Cada uma destas famílias de genes tem vários genes da região V e um ou mais genes da região C. O V e os genes das regiões C não são, no entanto imediatamente adjacentes uns aos outros.

Famílias de genes de cadeia leve

Germ organização gene linha

A organização dos kappa e lambda genes de cadeia leve na linha germinal de células indiferenciadas está representado na Figura 1.

  • Lambda cadeias leves

    A família de genes de lambda é composto de 4 genes da região C, uma para cada subtipo de cadeia lambda, e cerca de 30 genes da região V. Cada um dos genes da região V é composto por dois exões , um (L) que codifica para uma região líder eo outro (V) que codifica para a maioria da região variável. A montante de cada um dos genes C há e exão adicional chamado J (adesão). A L, exões V, J e C são separados por intrões (intervindo sequências não codificantes).

  • Cadeias kappa de luz

    A luz kappa família de genes da cadeia contém apenas um gene da região C, uma vez que existe apenas um tipo de kappa cadeia leve. Há muitos genes da região V (aproximadamente 250) cada um dos quais tem um exão líder e um exão V. Na família de genes ? existem exões J vários localizadas entre a V e dos genes de C. Todos os exões estão separados por intrões.

Rearranjo gênico e expressão

Como uma célula se diferencia em uma célula B madura, que fará com que uma cadeia leve, existe um rearranjo dos vários genes (exões) eo gene começa a ser expresso como representado na Figura 2.

Como uma célula compromete-se a tornar-se uma célula B fazendo uma cadeia leve, existe um rearranjo dos genes ao nível do DNA de tal modo que um dos genes V é levado para perto de uma das regiões J. Isto ocorre por um evento de recombinação, que remove o intrão entre as regiões V e J. A selecção de qual gene V é usado não é totalmente aleatória, não há alguma preferência para a utilização de genes V mais próxima para as regiões J. No entanto, com o tempo todos os genes V pode ser usado de modo a que todas as combinações de genes V e regiões J pode ser gerada.

Uma consequência deste rearranjo de DNA é a de que o gene torna-se activa transcricionalmente porque um promotor (P), que está associada com o gene V, é levado para perto de um intensificador de (E), que está localizado no intrão entre as regiões J e C . Como a transcrição inicia a partir do promotor, um pré-mRNA, que é feita contém sequências a partir da L, as regiões VJ e C, assim como sequências para os intrões entre L e V e entre J e C (Figura 2). Este pré-mRNA é processado (spliced) no núcleo e os restantes intrões são removidos. O mRNA resultante tem a L, VJ e C exões contígua.

O ARNm é traduzido no citoplasma eo líder é removido como a proteína é transportada para dentro do lúmen do retículo endoplasmático. A cadeia leve é montada com uma cadeia pesada no retículo endoplasmático e da imunoglobulina é secretada por via normal de proteínas secretoras. A região da região V da cadeia leve madura é codificada por sequências no gene V e região J ea região C por sequências no gene C.

Família de genes de cadeia pesada

Germ organização gene linha

A organização dos genes de cadeia pesada está representado na Figura 3.

Na família de genes de cadeia pesada há muitos genes C, uma para cada classe e subclasse de imunoglobulina. Cada um dos genes C é realmente composto de exões vários, um para cada domínio e outro para a região de charneira. Na família de genes de cadeia pesada há muitos genes da região V, cada composto de um líder e exão V. Além exões J vários, a família de genes de cadeia pesada também contém vários exões adicionais chamados valores D (diversidade) exões. Todos os exões estão separados por intrões, como representado na Figura 3.

Rearranjos de genes e expressão

Como uma célula se diferencia em uma célula B madura, que fará com que uma cadeia pesada, há um rearranjo dos vários segmentos genes (exões) eo gene começa a ser expresso como representado nas Figuras 4 e 5.

Como uma célula compromete-se a tornar-se uma célula B fazendo uma cadeia pesada, existem dois rearranjos ao nível do DNA. Em primeiro lugar, uma das regiões D é trazido ao lado de uma das regiões J e, em seguida, um dos genes V é levado para perto da região DJ rearranjado. Isto ocorre por dois eventos de recombinação, que removem os intrões entre as regiões V, D e J. Tal como acontece com as cadeias leves a selecção do gene de cadeia pesada V não é totalmente aleatória, mas eventualmente todos os genes V pode ser utilizado.

Uma consequência destes rearranjos de DNA é a de que o gene torna-se activa transcricionalmente porque um promotor (P), que está associada com o gene V, é levado para perto de um intensificador de (E), que está localizado no intrão entre a J e C mu regiões. Como a transcrição inicia a partir do promotor um ARNm de pré-for feita, que contém sequências do L, V, D, JC mu e delta regiões C, bem como sequências para os intrões entre L e V, entre J e mu C, e entre C mu e delta C (Figura 4).

O ARNm de pré-processado é (spliced) no núcleo e os introns restantes, incluindo aquelas entre os exões nos genes C, são removidos (Ver Figura 5). O ARNm de pré-pode ser processado em duas formas, uma para trazer o VDJ ao lado do gene mu C eo outro para trazer o VDJ ao lado do gene de delta C. Os mRNAs resultantes têm a L, V, D, J e C mu ou C delta exões contíguo e irá codificar para um mu e uma cadeia de delta, respectivamente.

Os mRNAs são traduzidos no citoplasma eo líder é removido como a proteína é transportada para dentro do lúmen do retículo endoplasmático. A cadeia pesada é montada com uma cadeia leve no retículo endoplasmático e da imunoglobulina é secretada por via normal de proteínas secretoras. A região V da cadeia pesada madura é codificada por sequências no gene V, D e região região J ea região C por sequências no gene C.

Mecanismo de rearranjos de DNA

Flanqueando os exões V, J e D, existem sequências únicas referidas como sequências de recombinação de sinal (RSS), que funcionam na recombinação. Cada RSS consiste de um nonâmero conservada e um heptâmero conservado que são separados por 12 ou 23 pares de bases (pb), como ilustrado na Figura 6. Os 12bp e 23 bp espaços correspondem a uma ou duas voltas da hélice de ADN.

Recombinação só ocorre entre uma curva 1 e um sinal de 2 por sua vez. No caso das cadeias leves lambda existe um sinal de um por sua vez, a montante do exão J e um 2 a jusante vez de sinal de V lambda. No caso das cadeias leves kappa existir um 1 a jusante vez de sinal do gene V kappa e um sinal de 2 por sua vez, a montante do exão J. No caso das cadeias pesadas existem 1 sinais de volta de cada lado do exão D e um 2 a jusante vez de sinal do gene V e um sinal de 2 por sua vez, a montante do exão J. Assim, isto assegura que os eventos de recombinação correctas irá ocorrer.

Os resultados do evento de recombinação na remoção dos intrões entre V e J, no caso das cadeias leves ou entre a V, D e J, no caso das cadeias pesadas. O evento de recombinação é catalisada por duas proteínas, a RAG-1 e Rag-2. As mutações nos genes para estes resultados proteínas em uma doença da imunodeficiência combinada grave (tanto células T e B são deficientes), uma vez que estas proteínas e do RSS estão envolvidas na geração de ambos os B e receptores de células T para o antigénio.

Ordem de expressão do gene em famílias de genes de imunoglobulinas

Uma célula B indivíduo produz apenas um tipo de cadeia leve e uma classe de cadeia pesada. (NB A única excepção é a de que uma célula B madura pode produzir tanto µ e ô cadeias pesadas, mas a especificidade do anticorpo é a mesma uma vez que a região VDJ mesma se encontra na µ e cadeias ô). Uma vez que qualquer célula B tem ambos os cromossomas maternos e paternos que codificam para os genes de imunoglobulina tem de haver alguma forma ordenada em que uma célula expressa os genes suas imunoglobulinas, de modo a assegurar que apenas um tipo de cadeia leve e uma classe de cadeia pesada é produzido.

A ordem em que os genes de imunoglobulinas são expressos em uma célula B é mostrada na Figura 7 e 8.

Cadeia pesada

(Figura 7) Uma primeira célula tenta rearranjar um dos seus genes de cadeia pesada; em algumas células do cromossoma materno é seleccionado e em outros do cromossoma paterno está seleccionado. Se o rearranjo é bem sucedida de modo que uma cadeia pesada é feita, então nenhum rearranjos mais ocorrem nos genes de cadeia pesada. Se, por outro lado, a primeira tentativa para reorganizar os genes de cadeia pesada é vencida (isto é, nenhuma cadeia pesada é feita), então a célula tenta rearranjar os genes de cadeia pesada no seu cromossoma outro. Se a célula não for bem sucedida em rearranjo dos genes de cadeia pesada pela segunda vez, está destinado a ser eliminada.

Cadeia leve Kappa

(Figura 8) Quando uma célula com sucesso rearranja um gene de cadeia pesada, ele começa então a rearranjar um dos seus kappa genes de cadeia leve. É um evento aleatório se os maternos ou paternos kappa genes de cadeia leve são selecionados. Se o rearranjo não for bem sucedida (ou seja, não produz uma cadeia leve kappa funcional), então ele tenta rearranjar os genes de kappa em outro cromossomo. Se uma célula com sucesso rearranja um gene de cadeia leve kapa, ele irá ser uma célula B que faz com que uma imunoglobulina com uma cadeia leve kappa.

Lambda cadeia leve

(Figura 8) Se uma célula não for bem sucedida em rearranjando ambos os seus genes de cadeia leve kapa, é, em seguida, tenta fazer uma cadeia leve lambda. É um evento aleatório se os maternos ou paternos lambda genes de cadeia leve são selecionados. Se o rearranjo não for bem sucedida (ou seja, não produz uma cadeia leve lambda funcional), então ele tenta rearranjar os genes lambda em outro cromossomo. Se uma célula com sucesso rearranja um gene de cadeia lambda luz, ela vai ser uma célula B que faz com que uma imunoglobulina com uma cadeia leve lambda.

A seqüência ordenada de rearranjos nas famílias de genes de imunoglobulina explica:

Origem da diversidade de anticorpos

Fundo

A diversidade de anticorpos refere-se à soma total de todos os possíveis especificidades de anticorpos que um organismo pode fazer. Estima-se que pode fazer 10 7 - 10 8 moléculas de anticorpo diferentes. Uma das grandes questões em imunologia tem sido como podemos fazer tantas moléculas de anticorpos diferentes. As teorias que tentaram explicar a origem da queda de diversidade dos anticorpos em duas categorias principais.

Teoria germinal Esta teoria afirma que temos um gene de região diferente V para cada anticorpo possível que podemos fazer.

Somatic teoria da mutação Esta teoria afirma que temos apenas um ou alguns genes da região poucos V ea diversidade é gerada por mutações somáticas que ocorrem nesses genes.

Conceitos atuais

Nosso pensamento atual é que tanto a linha germinal e teorias mutações somáticas têm algum mérito. Pensa-se que a diversidade de anticorpos é gerado pelos seguintes mecanismos.

1. Um grande número de genes V

Existem:

A) 30 lambda genes V
b) 300 kappa genes V
C) 1000 genes de cadeia pesada V

2. VJ e VDJ juntar

A região onde o gene da cadeia leve V e região J ou o gene de cadeia pesada de V e D e regiões J juntos está na terceira região hipervariável. Uma vez que é aleatória que regiões V e que J ou D se juntam, há uma grande quantidade de diversidade que pode ser gerado por VJ e VDJ aderir.

3. Diversidade juncional (Imprecisões na recombinação VJ e VD e DJ)

A recombinação entre VJ e VDJ nem sempre é perfeita e diversidade adicional pode surgir devido a erros que ocorrem no evento de recombinação que traz a região V ao lado das regiões J ou D ou da região D ao lado da região J. Estima-se que essas imprecisões podem triplicar a diversidade gerada pelo VJ e VDJ aderir. A diversidade gerado por este mecanismo é que ocorre na região hipervariável terceiro e assim, é afectar directamente o sítio de combinação do anticorpo.

4. N inserção região Na junção entre os segmentos D e J há muitas vezes uma inserção de uma série de nucleótidos que é catalisada pela enzima transferase terminal. Terminal transferase catalisa a polimerização aleatória de nucleótidos no ADN sem a necessidade de um modelo. Isto leva a mais diversidade na terceira região hipervariável.

5. Mutação Somática Há evidências de que mutações somáticas estão a ocorrer no gene V, em particular no lugar que codifica para a segunda região hipervariável. Assim, a mutação somática provavelmente contribui para a diversidade de anticorpos, em certa medida.

6. Combinatória Associação Qualquer célula B indivíduo tem o potencial para fazer qualquer uma das cadeias pesadas e possíveis qualquer uma das cadeias leves possíveis. Assim, diferentes combinações de cadeias pesadas e leves no interior de uma célula B indivíduo adiciona diversidade adicional.

7. Multispecificity Devido a reacções cruzadas com entre os determinantes antigênicos de estrutura semelhante um anticorpo pode frequentemente reagir com mais de um determinante antigénico. Isto é denominado multispecificity. Multispecificity também contribui para a diversidade de anticorpos.

Um exemplo de como estes mecanismos podem gerar uma grande diversidade é ilustrado abaixo:

Receptor de célula B (imunoglobulinas)
Pesado 

Capa

Segmentos gênicos V

1000 

300

Segmentos de genes D

15

-

Segmentos de genes J

4

4

N inserção região

+ +

-

Diversidade juncional

+ + +

+

Mutação somática

+

+

Combinatória associação

V x D x J

1000 X 15 X 4

V x J

300 x 4

Total

6 x 10 4

1,2 x 10 3

Combinatória associação

7,2 x 10 7

Estes cálculos não levam em consideração as contribuições das cadeias leves lambda, somática diversidade mutação juncional, N inserções região ou multispecificity.

O processo de rearranjo do gene das cadeias pesada e leve ea associação combinatória destas cadeias ocorre durante o desenvolvimento de células B e é independente de antigénio. Clones de células B que expressam todas as especificidades de anticorpos possíveis são produzidos durante o desenvolvimento e antigénio simplesmente seleciona aqueles clones que têm o receptor apropriado. Os clones selecionados são então ativados, proliferam e se diferenciam em células plasmáticas secretoras de anticorpos.

Receptor de células T para o antigénio

As células T também têm um receptor para o antigénio nas suas superfícies. Este receptor não é uma molécula de imunoglobulina, mas ele é composto de duas cadeias polipeptídicas diferentes que têm regiões constantes e variáveis ??análoga à das imunoglobulinas. Diversidade no receptor de células T também é gerado da mesma maneira como descrito para a diversidade de anticorpos (por exemplo, VJ e VDJ união de segmentos de genes e de associação combinatória). No entanto, nenhuma mutação somática tem sido observada em células T.

IMUNOGLOBULINAS de antígeno-anticorpo E ENSAIOS SELECIONADOS

NATUREZA DA Reações Antígeno-Anticorpo

Lock e Conceito-chave

O sítio de combinação de um anticorpo está localizado na porção Fab da molécula e é construído a partir das regiões hipervariáveis ??das cadeias pesada e leve. Estudos cristalografia de raios X de interacções antigénio-anticorpo mostram que os situa antigénicos determinantes em uma fenda formada pela sítio de combinação do anticorpo, como ilustrado na Figura 1. Assim, o conceito de reacções antigénio-anticorpo é um de uma chave (isto é, o antigénio) que se encaixa num bloqueio (isto é, o anticorpo).

Ligações não-covalentes

As ligações que mantêm o antigénio para o local de combinação de anticorpo são todos não-covalente na natureza. Estas incluem ligações de hidrogênio e ligações eletrostáticas e forças de Van der Waals e ligações hidrofóbicas . Ligação múltipla entre o antigénio eo anticorpo assegura que o antigénio será ligado firmemente ao anticorpo.

Reversibilidade

Desde reações antígeno-anticorpo ocorrer via não-covalentes, que são por sua natureza reversível.

AFFINITY e avidez

Afinidade

Afinidade de anticorpos é a força da reacção entre um único determinante antigênico e um único local combinando no anticorpo. É a soma das forças atractivas e repulsivas que operam entre o determinante antigénico e do sítio de combinação do anticorpo, como ilustrado na Figura 2.

Afinidade é a constante de equilíbrio que descreve a reacção antigénio-anticorpo, tal como ilustrado na Figura 3. A maioria dos anticorpos têm uma elevada afinidade para os seus antigénios.

Avidez

Avidez é uma medida da força total de ligação de um antigénio com muitos determinantes antigênicos e anticorpos multivalentes. Avidez é influenciada tanto pela valência do anticorpo e da valência do antigénio. Avidez é mais do que a soma das afinidades individuais. Isto é ilustrado na Figura 4.

Para repetir, a afinidade refere-se à força de ligação entre um único determinante antigênico e um local de anticorpo individuais da combinação Considerando avidez refere-se à força total de ligação entre antigénios e anticorpos multivalentes.

 

ESPECIFICIDADE E REATIVIDADE CRUZADA

Especificidade

Especificidade se refere à capacidade de um sítio de anticorpo individuais da combinação de reagir com apenas um determinante antigénico ou a capacidade de uma população de moléculas de anticorpo para reagir com apenas um antigénio. Em geral, existe um elevado grau de especificidade em reacções antigénio-anticorpo.

Os anticorpos podem distinguir diferenças em:

A estrutura primária de um antigénio
Formas isoméricas de um antigénio
Estrutura secundária e terciária de um antigénio

Reatividade cruzada

Reactividade cruzada se refere à capacidade de um sítio de anticorpo individuais da combinação de reagir com mais de um determinante antigénico ou a capacidade de uma população de moléculas de anticorpo para reagir com mais do que um antigénio. A Figura 5 ilustra como reacções cruzadas podem surgir. Reações cruzadas surgem devido a reacção cruzada partes de antigénios um epítopo em comum com o antigénio imunizante ou porque tem um epítopo que é estruturalmente semelhante a um sobre o antigénio imunizante (multispecificity).

Pesquisa do antígeno-anticorpo

Factores que afectam a medição de reacções antigénio-anticorpo

A única maneira que se sabe que uma reacção antigénio-anticorpo ocorreu é ter alguns meios de detecção directa ou indirectamente os complexos formados entre o antigénio eo anticorpo. A facilidade com que se pode detectar reacções antigénio-anticorpo irá depender de um certo número de factores.

Afinidade

Quanto maior a afinidade do anticorpo para o antigénio, o mais estável será a interacção. Assim, a facilidade com que se pode detectar a interacção é melhorada.

Avidez

Reacções entre antigénios e anticorpos multivalentes multivalentes são mais estáveis ??e, portanto, mais fácil de detectar.

Antigen para relação de anticorpo

A relação entre o antigénio eo anticorpo influencia a detecção de complexos antigénio-anticorpo, porque o tamanho dos complexos formados está relacionado com a concentração do antigénio e anticorpo. Isto é representado na Figura 6.

Forma física do antigénio

A forma física do antigénio influencia como um detecta a sua reacção com um anticorpo. Se o antigénio é um particulado, um modo geral olha para a aglutinação do antigénio pelo anticorpo. Se o antigénio é um solúvel geralmente olha para a precipitação do antigénio após a produção de grandes insolúveis complexos antigénio-anticorpo.

Testes de aglutinação

Aglutinação / Hemaglutinação

Quando o antigénio é particulado, a reacção de um anticorpo com o antigénio pode ser detectada por aglutinação (aglomeração) do antigénio. A aglutinina termo geral é utilizado para descrever os anticorpos que antigénios particulados aglutinam. Quando o antigénio é um eritrócito o termo hemaglutinação é usado. Todos os anticorpos podem, teoricamente, aglutinar antigénios partículas mas IgM, devido à sua valência elevada, é aglutinina particularmente boa e uma infere que, por vezes, um anticorpo pode ser da classe IgM, se for um anticorpo aglutinadora boa.

Teste de aglutinação qualitativa Testes de aglutinação pode ser utilizada de um modo qualitativo para ensaio para a presença de um antigénio ou um anticorpo. O anticorpo é misturado com o antigénio de partículas e um teste positivo é indicado pela aglutinação do antigénio de partículas. (Figura 7).

Por exemplo, células de um paciente vermelhas do sangue podem ser misturados com o anticorpo a um antigénio de grupo sanguíneo para determinar o tipo de uma pessoa de sangue. Num segundo exemplo, soro de um paciente é misturado com as células vermelhas do sangue de um tipo conhecido de sangue para ensaio para a presença de anticorpos para que o tipo de sangue no soro do paciente.

Teste de aglutinação quantitativa Testes de aglutinação também pode ser utilizado para medir o nível de anticorpos para antigénios de partículas. Neste teste, diluições em série são feitas de uma amostra a ser testado para o anticorpo e, em seguida, um número fixo de células vermelhas do sangue ou bactérias ou antigénio de outras partículas, tais é adicionado. Em seguida, a diluição máxima que dá aglutinação é determinada. A diluição máxima que dá aglutinação é chamado o título . Os resultados são relatados como o recíproco da diluição máxima que dá aglutinação. A Figura 8 ilustra um ensaio de hemaglutinação quantitativa.

Efeito prozona - Ocasionalmente, observa-se que quando a concentração de anticorpo é elevada (isto é, diluições mais baixas), não há aglutinação e, então, como a amostra é diluída, a aglutinação ocorra (Ver paciente 6 na Figura 8). A falta de aglutinação em concentrações elevadas de anticorpos é chamado o prozona efeito. A ausência de aglutinação no prozona é devido ao excesso de anticorpo, resultando em complexos muito pequenos que não aglomerado para formar aglutinação.

Aplicações de testes de aglutinação

i. Determinação dos tipos de sangue ou anticorpos para antigénios dos grupos sanguíneos.

ii. Para avaliar infecções bacterianas

por exemplo, aumento no título de um anticorpo para uma bactéria em particular indica uma infecção com esse tipo de bactérias. NB um aumento de quatro vezes no título é geralmente tomado como um aumento significativo no título de anticorpos.

Considerações práticas Embora o teste é fácil de realizar, é apenas semi-quantitativa.

Hemaglutinação passiva O teste de aglutinação só funciona com antígenos particulados. No entanto, é possível eritrócitos revestimento com um antigénio solúvel (antigénio viral, por exemplo, um polissacárido ou um hapteno) e utilizar as revestidos células vermelhas do sangue em um teste de aglutinação para o anticorpo para o antigénio solúvel (Figura 9). Isto é chamado de hemaglutinação passiva. O ensaio é realizado tal como o teste de aglutinação. As aplicações incluem a detecção de anticorpos contra antígenos solúveis e detecção de anticorpos contra antígenos virais.

Teste de Coombs (Teste de Antiglobulina)

Teste de Coombs Direto Quando os anticorpos se ligam aos eritrócitos, eles nem sempre resultar em aglutinação. Isto pode resultar a partir da razão de antigénio / anticorpo estar em excesso de antigénio ou excesso de anticorpo ou em alguns casos cargas eléctricas nas células vermelhas do sangue que impedem a cruz eficaz de ligação das células. Estes anticorpos que se ligam a, mas não causam aglutinação dos glóbulos vermelhos são muitas vezes referidos como anticorpos incompletos. Em nenhuma maneira é este pretende indicar que os anticorpos são diferentes na sua estrutura, embora este se pensava ser o caso. Pelo contrário, é uma definição funcional apenas. A fim de detectar a presença de não-anticorpos aglutinantes sobre as células vermelhas do sangue, uma simplesmente adiciona um segundo anticorpo dirigido contra a imunoglobulina (anticorpo) de revestimento das células vermelhas. Este anti-imunoglobulina podem agora atravessar ligar as células vermelhas do sangue e resultam na aglutinação. Este teste é ilustrado na Figura 10 e é conhecido como o teste de Coombs Direct .

este de Coombs Indireto da Se é necessário saber se uma amostra de soro tem anticorpos dirigidos contra uma célula sanguínea vermelha especial e você quer ter certeza de que você também detectar potenciais não-anticorpos aglutinantes na amostra, um teste de Coombs indireto do é realizada (Figura 11). Este teste é realizado por incubação das células vermelhas do sangue com a amostra de soro, lavagem quaisquer anticorpos não ligados e, em seguida, adicionando um reagente anti-imunoglobulina segundo a atravessar ligar as células.

Aplicações Estes incluem a detecção de anticorpos anti- factor Rhesus ( Rh ) anticorpos. Os anticorpos para o factor de Rh, geralmente, não aglutinar células vermelhas do sangue. Assim, as células vermelhas de Rh + crianças nascidas de Rh - mães, que têm anticorpos anti-Rh, podem ser revestidos com estes anticorpos. Para verificar isso, um teste de Coombs direto é realizado. Para ver se a mãe tem anticorpos anti-Rh em seu soro um teste de Coombs indireto é realizada.

Inibição da Hemaglutinação

O teste de aglutinação pode ser modificado para ser usado para a medição de antigénios solúveis. Este teste é chamado de inibição da hemaglutinação. É chamada a inibição de hemaglutinação porque um mede a capacidade do antigénio solúvel para inibir a aglutinação de antigénio revestidos células vermelhas do sangue por meio de anticorpos. Neste teste, uma quantidade fixa de anticorpos para o antigénio em questão é misturado com uma quantidade fixa de células vermelhas do sangue revestidas com o antigénio (ver hemaglutinação passiva, supra). Também estão incluídos na mistura são diferentes quantidades de amostra a ser analisadas para a presença do antigénio. Se a amostra contém o antigénio, o antigénio solúvel vai competir com o antigénio revestidos sobre as células vermelhas do sangue para a ligação aos anticorpos, inibindo desse modo a aglutinação dos glóbulos vermelhos. tal como ilustrado na Figura 12.

Ao série diluição da amostra, você pode quantificar a quantidade de antígeno na sua amostra desconhecida pelo seu título. Este teste é geralmente utilizado para quantificar os antigénios solúveis e está sujeita às mesmas considerações práticas como o teste de aglutinação.

Os testes de precipitação

Imunodifusão radial (Mancini)

Em anticorpo imunodifusão radial é incorporado no gel de agar como é vertida e diferentes diluições do antigénio são colocados em buracos perfurados no agar. À medida que o antigénio difunde-se o gel, que reage com o anticorpo e, quando o ponto de equivalência é atingido um anel de precipitação é formado, tal como ilustrado na Figura 13.

O diâmetro do anel é proporcional ao logaritmo da concentração de antigénio desde a quantidade de anticorpo é constante. Assim, através da execução de diferentes concentrações de um antigénio padrão pode-se gerar uma cura padrão a partir da qual se pode quantificar a quantidade de um antigénio numa amostra desconhecida. Assim, este é um ensaio quantitativo. Se mais do que um anel aparece no teste, mais do que uma reacção antigénio / anticorpo ocorreu. Isto pode ser devido a uma mistura de antigénios ou anticorpos. Este teste é normalmente usado no laboratório clínico para a determinação dos níveis de imunoglobulina em amostras de doentes.

Imunoeletroforese

Em imunoelectroforese, uma mistura complexa de antigénios é colocado em um poço perfurado a partir de um gel de agar e os antigénios são a electroforese de modo a que o antigénio são separados de acordo com a sua carga. Após electroforese, uma calha é cortada no gel e os anticorpos são adicionados. À medida que os anticorpos se difundem para o agar, as linhas de precipitina são produzidos na zona de equivalência quando uma reacção antigénio / anticorpo ocorre como ilustrado na Figura 14.

Este teste é utilizado para a análise qualitativa de misturas complexas de antígenos, embora uma medida aproximada da quantidade (espessura da linha) podem ser obtidos. Este teste é vulgarmente utilizado para a análise de componentes no soro de um paciente. O soro é colocada no poço e anticorpo para soro total na calha. Por comparações com soro normal, pode-se determinar se existem deficiências em um ou mais componentes do soro ou se existe uma superabundância de algum componente de soro (espessura da linha). Este teste também pode ser usado para avaliar a pureza do isoladas proteínas séricas.

Eletroforese em contracorrente

Neste teste, o antigénio eo anticorpo são colocadas em poços perfurados para fora de um gel de agar eo antigénio eo anticorpo são a electroforese em um ao outro onde formam uma linha de precipitação, como ilustrado na Figura 15. Este teste só funciona se as condições podem ser encontradas onde o antígeno eo anticorpo têm cargas opostas. Este teste é essencialmente qualitativo, apesar de a espessura da banda você pode obter alguma medida de quantidade. Sua maior vantagem é a sua velocidade.

Radioimunoensaio (RIA) / Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA)

Radioimunoensaios (RIA) são ensaios que são baseados na medição da radioactividade associada com os complexos imunes. Em qualquer ensaio particular, a etiqueta pode ser em qualquer antigénio ou o anticorpo. Enzima linked immunosorbent (ELISA) são aqueles que são baseados na medição de uma reacção enzimática associada com os complexos imunes. Em qualquer ensaio particular, a enzima pode ser ligada a qualquer antigénio ou o anticorpo.

Competitiva RIA / ELISA para Ag Detecção

O método e princípio de RIA e ELISA para a medição do antigénio é mostrado na Figura 16. Ao utilizar quantidades conhecidas de um antigénio padrão não marcado, pode-se gerar uma curva padrão radioactividade relativa (cpm) (Enzyme) ligado contra quantidade de antigénio. A partir desta curva padrão, pode-se determinar a quantidade de um antigénio numa amostra desconhecida.

A chave para o ensaio é a separação dos complexos imunes a partir do restante dos componentes. Isto foi realizado de várias maneiras diferentes e serve como a base para os nomes indicados para o ensaio:

Precipitação com sulfato de amónio Sulfato de amônio (33 - 50% de concentração final) irá precipitar imunoglobulinas mas não muitos antígenos. Assim, este pode ser usado para separar os complexos imunes a partir de antigénio livre. Isto tem sido chamado a técnica de Farr

Anticorpo anti-imunoglobulina A adição de um segundo anticorpo dirigido contra o primeiro anticorpo pode resultar na precipitação dos complexos imunes e, portanto, a separação dos complexos de antigénio livre.

A imobilização do anticorpo O anticorpo pode ser imobilizado sobre a superfície de um plástico grânulo ou revestido sobre a superfície de uma placa de plástico e, assim, os complexos imunes pode ser facilmente separado dos outros componentes por simples lavagem das pérolas ou placa (Figura 17). Este é o método mais comum utilizado hoje e é referido como fase sólida RIA ou ELISA. No laboratório clínico, RIA e ELISA competitivo são comumente usados ??para quantificar proteínas séricas, hormônios, metabólitos de drogas.

Não-competitivo RIA / ELISA para Ag ou Ab

Não-competitivo RIA e ELISA são também utilizados para a medição de antigénios e anticorpos. Na Figura 18, o grânulo é revestido com o antigénio e é usado para a detecção de anticorpos na amostra desconhecida. A quantidade de segundo anticorpo marcado ligado está relacionada com a quantidade de anticorpo na amostra desconhecida. Este ensaio é geralmente utilizado para a medição de anticorpos da classe IgE dirigidos contra alérgenos particulares usando um alérgeno conhecido como antigénios e anticorpos anti-IgE como o reagente marcado. É chamado o teste RAST (teste radioallergosorbent). Na Figura 19, o grânulo é revestida com o anticorpo e é utilizado para medir um antigénio desconhecido. A quantidade de segundo anticorpo marcado que se liga é proporcional à quantidade de antigénio que se liga ao primeiro anticorpo.

Testes para Antígenos celulares associadas

Imunofluorescência

Imunofluorescência é uma técnica pela qual um anticorpo marcado com uma molécula fluorescente (fluoresceína ou rodamina ou um de muitos outros corantes fluorescentes) é usado para detectar a presença de um antigénio em ou sobre uma célula ou tecido através da fluorescência emitida pelo anticorpo ligado.

Imunofluorescência direta Na imunofluorescência directa, o anticorpo específico para o antigénio é directamente marcado com o fluorocromo (Figura 20).

Imunofluorescência Indireta Na imunofluorescência indirecta, a um anticorpo específico para o antigénio é marcado e de um anticorpo anti-imunoglobulina segundo dirigido para o primeiro anticorpo é marcado com o fluorocromo (Figura 21). Fluorescência indirecta é mais sensível que a imunofluorescência directa desde há amplificação do sinal.

Citometria de Fluxo Citometria de fluxo é comumente usado no laboratório clínico para identificar e enumerar células contendo um antígeno específico. As células em suspensão são marcadas com um marcador fluorescente, quer por imunofluorescência directa ou indirecta. As células são então analisados no citómetro de fluxo.

A Figura 22 ilustra o princípio de citometria de fluxo. Em um citómetro de fluxo, as células sair de uma célula de fluxo e são iluminadas com um feixe de laser. A quantidade de luz laser que é espalhada fora das células à medida que passa através do laser pode ser medido, o que dá informação relativa ao tamanho das células. Além disso, o laser pode excitar o fluorocromo sobre as células ea luz fluorescente emitida pelas células pode ser medido por um ou mais detectores.

O tipo de dados que é obtido a partir do citómetro de fluxo é mostrado na Figura 23. Em um histograma um parâmetro, aumento da quantidade de fluorescência (por exemplo, fluorescência verde) é traçado no eixo X e do número de células que exibem a mesma quantidade de fluorescência é traçado no eixo y. A fracção de células que são fluorescentes pode ser determinada por integração da área sob a curva. Em um histograma de dois parâmetros, o eixo x é um parâmetro (eg fluorescência vermelha) eo eixo y é o segundo parâmetro (por exemplo, verde de fluorescência). O número de células é indicado pelo contorno e da intensidade da cor.

Fixação do complemento

Antigénio / anticorpo complexos podem também ser medida pela sua capacidade de fixar o complemento, porque um complexo antigénio / anticorpo irá "consumir" complemento se ele estiver presente, enquanto que antigénios ou anticorpos livres não o fazem. Os testes de antigénio / anticorpo complexos que dependem do consumo de complemento são denominados testes de fixação de complemento e são utilizados para quantificar antigénio / anticorpo reacções. Este teste só funciona com anticorpos de fixação do complemento (IgG e IgM são os melhores).

O princípio do teste de fixação do complemento está ilustrado na Figura 24. Antigen é misturado com o soro de teste a serem ensaiados para o anticorpo e antigénio / anticorpo complexos são permitidos para formar. Um tubo de controlo em que não é adicionado antigénio é também preparada. Se nenhum complexos antigénio / anticorpo estão presentes no tubo, nenhum do complemento será corrigido. No entanto, se antigénio / anticorpo complexos estão presentes, eles vão fixar o complemento e, assim, reduzir a quantidade de complemento no tubo. Depois de permitir a fixação do complemento por quaisquer complexos antigénio / anticorpo, uma quantidade padrão de células vermelhas do sangue, que tenham sido pré-revestido com anticorpos anti-eritrócitos é adicionado. A quantidade de anticorpo-revestidos glóbulos vermelhos é predeterminado para ser apenas o suficiente para utilizar-se completamente todo o complemento inicialmente adicionado, se ele ainda estivesse lá. Se todo o complemento ainda estava presente (isto é, ausência de complexos antigénio / anticorpo formados entre o antigénio eo anticorpo em questão), todas as células vermelhas serão lisadas. Se antigénio / anticorpo complexos são formados entre o antigénio eo anticorpo em questão, uma parte do complemento será consumido e, assim, quando as células revestidas com anticorpo vermelhos são adicionados nem todos eles irão lise. Por simplesmente medindo a quantidade de lise de glóbulos vermelhos através da medição da libertação de hemoglobina para o meio de, pode-se indirectamente quantificar antigénio / anticorpo complexos no tubo. Testes de fixação de complemento são mais comumente utilizado para ensaio para o anticorpo em uma amostra de teste, mas eles podem ser modificados para medir antigénio.

FORMAÇÃO DE ANTICORPOS

CARACTERÍSTICAS GERAIS da resposta de anticorpos

Auto / não-auto-discriminação

Um traço característico do sistema imune específico é que ele normalmente faz a distinção entre auto e reage não apenas contra si mesmo e não-eu.

Memória

Uma segunda característica da resposta imune específica é que demonstra memória. O sistema imunológico "lembra" se tem visto um antígeno antes e ela reage à exposição secundárias a um antígeno de forma diferente depois de uma exposição primária. Geralmente, apenas uma exposição ao mesmo antígeno irá responder este ilícito memória.

Especificidade

Um terceiro aspecto característico do sistema imune específica é que não existe um elevado grau de especificidade, nas suas reacções. Uma resposta a um antigénio particular é específico para esse antigénio ou alguns antigénios estreitamente relacionados.

NB Estes são característica de todas as respostas imunes específicas.

FORMAÇÃO DE ANTICORPOS

Destino do imunógeno

Folga depois da injeção principal

A cinética de depuração antigénio a partir do corpo depois de uma administração primária está representado na Figura 1.

Fase de equilíbrio A primeira fase é chamada a fase de equilíbrio ou de equilíbrio. Durante este tempo o antigénio equilibra entre os compartimentos vasculares e extravascular por difusão. Este é normalmente um processo rápido. Desde antígenos particulados não difuso, eles não mostram essa fase.

Fase de decadência Catabolic Nesta fase as células do hospedeiro e enzimas metabolizar o antigénio. A maior parte do antigénio é retomado por macrófagos e outras células fagocíticas. A duração dependerá do imunogénio e do hospedeiro.

Fase de eliminação imune Nesta fase, o anticorpo recém-sintetizado combina com o antigénio produtoras de antigénio / anticorpo complexos que são fagocitados e degradada. Anticorpo aparece no soro apenas após a fase de eliminação imune é longo.

Folga após injeção secundária

Se houver anticorpos circulantes na injecção, soro do antigénio por um resultados segunda vez em uma rápida eliminação imune. Se o não é injecção anticorpos circulantes, em seguida, do antigénio durante alguns resultados segunda vez em todas as três fases, mas o início da fase de eliminação imune é acelerado.

Cinética de respostas de anticorpos para o T-dependentes Antigen

A resposta de anticorpos primária (1 o)

A cinética de uma resposta de anticorpo primário a um antigénio é ilustrado na Figura 2.

Fase latente, indutivo ou lag Nesta fase, o antigénio é reconhecida como estranha e as células começam a proliferam e se diferenciam em resposta ao antigénio. A duração desta fase irá variar dependendo do antigénio, mas é geralmente de 5 a 7 dias.

Entrar ou fase exponencial Nesta fase, a concentração de anticorpo aumenta exponencialmente à medida que as células B que foram estimuladas pelo antigénio diferenciar em células do plasma que segregam anticorpos.

Fase de platô ou steady-state Nesta fase, a síntese de anticorpos é equilibrada por decaimento de anticorpo de modo a que existe em qualquer aumento líquido da concentração de anticorpo.

Fase de declínio ou decadência Nesta fase, a taxa de degradação do anticorpo excede a de síntese de anticorpos e do nível de quedas de anticorpos. Eventualmente, o nível de anticorpo pode atingir níveis de linha de base.

Secundário (2 o) de memória, ou resposta anamnéstica

(Figura 3)

Atraso de fase Em uma resposta secundária, existe uma fase de latência por ele é normalmente mais curto do que a observada em uma resposta primária.

Entrar fase A fase log em uma resposta secundária é mais rápida e níveis mais elevados de anticorpos são alcançados.

Fase de cruzeiro

Fase de declínio A fase de declínio não é tão rápida eo anticorpo pode persistir por meses, anos ou até mesmo uma vida.

Especificidade de 1 O e 2 respostas S

Um ntibody eliciada em resposta a um antigénio específico para o antigénio que, embora possa também reagiram de forma cruzada com outros antigénios que são estruturalmente semelhantes ao antigénio eliciar. Em geral, as respostas secundárias são apenas eliciada pelo mesmo antigénio utilizado na resposta primária. No entanto, em alguns casos, um antigénio estreitamente relacionada podem produzir uma resposta secundária, mas esta é uma excepção rara.

Mudanças qualitativas no anticorpo durante 1 o e 2 respostas Ó

Variação classe de imunoglobulina

Na resposta primária, a principal classe de anticorpo produzido é IgM enquanto que na resposta secundária é IgG (ou IgA ou IgE) (Figura 4). Os anticorpos que persistem na resposta secundária são os anticorpos IgG.

Afinidade

A afinidade do anticorpo IgG produzido aumenta progressivamente durante a resposta, particularmente depois de doses baixas de antigénio (Figura 5). Isto é referido como a maturação de afinidade. Maturação de afinidade é mais pronunciado após o desafio com o antigénio secundária.

Uma explicação para a maturação de afinidade é a selecção clonal como ilustrado na Figura 6. Uma segunda explicação para a maturação de afinidade é de que, após uma mudança de classe ocorreu na resposta imune, mutações somáticas ocorrer que afinar os anticorpos a ser de maior afinidade. Existe evidência experimental para este mecanismo, embora não seja conhecido como o mecanismo de mutação somática é activada após a exposição ao antigénio.

Avidez

Como consequência da afinidade aumentada, a avidez dos anticorpos aumenta durante a resposta.

Reatividade cruzada

Como um resultado da maior afinidade mais tarde na resposta, há também um aumento na reactividade cruzada detectável. Uma explicação para aumentar resultados de afinidade em um aumento na reactividade cruzada detectável é ilustrado pelo exemplo seguinte.

Afinidade de Ab por Ag

   Cedo Tarde
Imunizar Ag 10 -6 10 -9
  + + +
Atravesse reagir Ag 10 -3 10 -6
  - +

Se uma afinidade mínimo de 10 -6 é necessária para detectar uma reacção, no início de uma resposta imune a reacção de um antigénio de reacção cruzada com uma afinidade de 10 -3 não será detectado. No entanto, no final de uma resposta quando as afinidades aumentar 1000 vezes, a reacção com ambos o imunizante e transversais antigénios que reagem serão detectados.

Eventos celulares durante a 1 o e 2 respostas S para T-dependente antígeno

Resposta primária

(Figura 7)

Atraso de fase Clones de células T e B com o antigénio adequado ligam o antigénio receptores, tornar-se activado e começam a proliferar. Os clones expandidos de células B diferenciar em células do plasma que iniciam a secretar anticorpos.

Entrar fase As células plasmáticas inicialmente secretam o anticorpo IgM desde o µ C gene de cadeia pesada está mais próximo do gene VDJ rearranjado. Eventualmente algumas células B alternar de fazer IgM para IgG, IgA ou IgE. Medida que mais células B proliferam e se diferenciam em células secretoras de anticorpos a concentração do anticorpo aumenta exponencialmente.

Fase estacionária Como antigénio é esgotado, células T e B não são mais activado. Além disso, os mecanismos que regulam para baixo a resposta imune entram em jogo. Além disso, as células de plasma começam a morrer. Quando a taxa de síntese de anticorpo é igual à taxa de decomposição do anticorpo a fase estacionária é atingido.

Fase de declínio Quando nenhum novo anticorpo é produzido porque o antigénio já não está presente para activar células T e B e do anticorpo residual é lentamente degradado, a fase de decaimento é atingido.

Resposta secundária

(Figura 8)

Nem toda a células T e B que são estimuladas por antigénio durante o desafio primária com die antigénio. Alguns deles são de longa vida células e constituem o que é se referem como o pool de células de memória. Tanto as células T de memória e as células B de memória são produzidos e células T de memória sobrevivem mais do que as células B de memória. Ao desafio secundário com antígeno não apenas são virgem células T e B ativadas, as células de memória também são ativados e, portanto, há um menor tempo de atraso na resposta secundária. Uma vez que existe um clone expandido de células estimuladas sendo a taxa de produção de anticorpos é também aumentada durante a fase log de ??produção de anticorpos e níveis mais elevados são atingidos. Além disso, uma vez que muitos, se não todas as células B de memória irá ter mudado para a produção de IgG (IgA ou IgE), IgG é produzido anteriormente em uma resposta secundária. Além disso, desde há um clone expandido de células T de memória que pode ajudar a células B para mudar para a produção de IgG (IgA ou IgE), a classe predominante de Ig produzida após o desafio secundário é IgG (IgA ou IgE).

Ab resposta a T-independente de antigénio

Responses to T-independente de antigénio são caracterizadas pela produção de anticorpos quase exclusivamente IgM, e não resposta secundária. Exposição secundária com os resultados de antigénios em outra resposta primária para o antigénio, tal como ilustrado na Figura 9.

Mudança de classe

Durante uma resposta de anticorpos a um antigénio T-dependente um interruptor ocorre na classe de Ig produzida a partir de IgM a uma outra classe (excepto IgD). A nossa compreensão da estrutura dos genes de imunoglobulina, ajuda a explicar como mudança de classe ocorre (Figura 10).

Durante classe de comutação outro rearranjo de ADN ocorre entre um local interruptor S) no intrão entre as regiões VDJ rearranjado e do gene µ C e outro site interruptor antes de um dos outros genes de cadeia pesada da região constante. O resultado deste acontecimento de recombinação é trazer o estreita região VDJ de um dos outros genes da região constante, permitindo assim que a expressão de uma nova classe de cadeia pesada. Uma vez que o gene VDJ mesmo é trazido para perto de um gene diferente C e uma vez que a especificidade do anticorpo é determinada pelas regiões hipervariáveis ??dentro da região V, o anticorpo produzido após o interruptor ocorre terá a mesma especificidade, como antes.

Citocinas secretadas pelas células T auxiliares podem fazer com que o interruptor para certos isotipos.

Membrana e imunoglobulina segregada

A especificidade da imunoglobulina de membrana em uma célula B e da Ig secretada pela descendência da célula plasmática de uma célula B é o mesmo. Uma compreensão de como a especificidade da membrana e Ig secretada a partir de uma célula B indivíduo pode ser o mesmo vem de uma compreensão dos genes de imunoglobulinas (Figura 11).

Há dois locais potenciais poli no gene de imunoglobulina. Um após o exon para o domínio da cadeia de última pesado e outro após os exons que codificam para os domínios trans-membrana. Se o local de poliA primeira é usada, a pré-mRNA é processado para produzir uma proteína secretada. Se o local de poliA segundo é usado, o pré-mRNA é processado para produzir uma forma de membrana da imunoglobulina. No entanto, em todos os casos, a região VDJ utilizada é a mesma e, assim, a especificidade do anticorpo permanece a mesma. Todos os genes C regiões têm estas peças de membrana adicionais associados com eles, e, assim, após a classe de comutação outras classes de imunoglobulinas podem ser secretada ou expressos na superfície de células B.

Células envolvidas nas respostas imunes E o reconhecimento do antígeno

VISÃO GERAL

O sistema imunológico tem desenvolvido para proteger o hospedeiro contra patógenos e outras substâncias estranhas. Auto / não-discriminação auto é uma das características do sistema imunológico. Há dois locais principais onde os organismos patogénicos podem residir: extracelularmente em espaços de tecidos ou intracelularmente dentro de uma célula hospedeira, eo sistema imune tem diferentes formas de lidar com os patógenos nesses locais. Embora as respostas imunitárias são adaptados para o agente patogénico e para onde o agente patogénico reside, a maioria dos agentes patogénicos podem eliciar anticorpos tanto um e uma resposta mediada por células, ambos os quais podem contribuir para libertar o hospedeiro do agente patogénico. No entanto, para qualquer agente patogénico particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por células pode ser mais importante para a defesa contra o agente patogénico.

Patógenos extracelulares

Os anticorpos são a principal defesa contra patógenos extracelulares e eles funcionam de três maneiras principais:

  • Neutralização (Figura 1a)

  • Ao ligar-se aos anticorpos da substância de agentes patogénicos ou estrangeira, pode bloquear a associação do agente patogénico com os seus alvos. Por exemplo, os anticorpos contra toxinas bacterianas podem impedir a ligação da toxina às células hospedeiras tornando assim a toxina ineficaz. Da mesma forma, a ligação do anticorpo a um vírus ou bactéria patogénica pode bloquear a ligação do agente patogénico para a sua célula alvo, assim, prevenir a infecção ou colonização.
  • Opsonização (Figura 1b)

  • A ligação do anticorpo a uma substância patógeno ou estrangeira pode opsonizar o material e facilitar a sua absorção e destruição por células fagocíticas. A região Fe do anticorpo interage com os receptores de Fc em células fagocíticas que tornam o agente patogénico mais prontamente fagocitados.
  • A ativação do complemento (Figura 1c) De activação da cascata do complemento pelo anticorpo pode resultar na lise de certas bactérias e vírus. Além disso, alguns componentes da cascata do complemento (por exemplo, C3b) opsonizar agentes patogénicos e facilitar a sua absorção através de receptores do complemento em células fagocíticas.
  • Antígenos

    Antígenos
    A. Anticorpos de ligação e neutralização para uma toxina bacteriana, impedindo-a de interagir com as células hospedeiras e causando patologia. Toxina não ligada pode reagir com receptores na célula hospedeira, enquanto que a toxina: complexo anticorpo não pode. Os anticorpos também neutralizar partículas de vírus completos e as células bacterianas por ligação a eles e inactivação eles. O antigénio: complexo anticorpo é eventualmente scavenged e degradados por macrófagos. Revestimento de anticorpos antígeno torná-lo reconhecível como estrangeiro por fagócitos (macrófagos e leucócitos polimorfonucleares), que, em seguida, ingerem e destruí-lo, o que é chamado de opsonização


    Antígenos
    B. Opsonização e fagocitose de uma célula bacteriana


    Antígenos
    C. A activação do sistema do complemento por anticorpos de revestimento de uma célula bacteriana. Os anticorpos ligados formam um receptor para a primeira proteína do sistema do complemento, o que finalmente forma um complexo de proteínas na superfície da bactéria que, em alguns casos, pode matar a bactéria directamente, mas mais geralmente favorece a sua absorção e destruição por fagócitos. Assim, os anticorpos patógenos-alvo e seus produtos para escoamento pelos fagócitos

    Patógenos intracelulares

    Como os anticorpos não entrar em células hospedeiras, eles são ineficazes contra patógenos intracelulares. O sistema imunológico usa uma abordagem diferente para lidar com esses tipos de patógenos. Respostas mediadas por células são a principal defesa contra agentes patogénicos intracelulares e A abordagem é diferente dependendo do local onde o agente patogénico reside na célula hospedeira (ie, no citosol ou dentro de vesículas). Por exemplo, a maioria dos vírus e algumas bactérias residem no citoplasma da célula hospedeira, no entanto, algumas bactérias e parasitas realmente vivem dentro endossomas na célula hospedeira infectada. A defesa principal contra agentes patogénicos no citosol é o linfócito T citotóxico (CTL ou Tc). Em contraste, a defesa primária contra um agente patogénico nas vesículas é um subconjunto de linfócitos T auxiliares (TH1).

    Linfócitos T citotóxicos (Figura 2) CTLs são um subconjunto de linfócitos T que expressam um antigénio único na sua superfície chamado CD8. Estas células reconhecem antigénios do agente patogénico que são exibidas na superfície da célula infectada e matar a célula, assim, prevenir a disseminação da infecção para células vizinhas. CTLs matar pela indução de apoptose na célula infectada.

    Th1 células T Helper (Figura 3) Células Th são um subconjunto de células T que expressam um antigénio único na sua superfície chamado CD4. A subpopulação de células Th, células Th1, é a principal defesa contra patógenos intracelulares que vivem dentro de vesículas. Células Th1 reconhecer o antigénio do patogénio que são expressos na superfície de células infectadas e citocinas de libertação que activam a célula infectada. Uma vez activado, a célula infectada pode então matar o agente patogénico. Por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta macrófagos, mas não está morto porque bloqueia a fusão de lisossomas com o endossomas em que reside. Células Th1 que reconhecem M. antigénios de tuberculose na superfície de um macrófago infectado pode secretar citocinas que activam macrófagos. Uma vez ativado o fusível lisossomos com endossomas e M. bactérias da tuberculose são mortos.

    Embora as respostas imunitárias são adaptados para o agente patogénico e para onde o agente patogénico reside, a maioria dos agentes patogénicos podem eliciar anticorpos tanto um e uma resposta mediada por células, ambos os quais podem contribuir para libertar o hospedeiro do agente patogénico. No entanto, para qualquer agente patogénico particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por células pode ser mais importante para a defesa contra o agente patogénico.

    Células do sistema imunitário

    Todas as células do sistema imunitário são originários de um células estaminais hematopoiéticas na medula óssea, o que dá origem a duas linhagens principais, uma célula progenitora mielóide e uma célula progenitora linfóide (Figura 4). Estes dois progenitores dar origem às células mielóides (monócitos, macrófagos, células dendríticas, meagakaryocytes e granulócitos) e as células linfóides (células T, células B e assassinas naturais (NK)), respectivamente. Células teses compõem os componentes celulares do inato (não específica) e adaptativas (específico) do sistema imunológico.

    As células do sistema imune inato

    As células do sistema imune inato incluem células fagocíticas (monócitos / macrófagos e PMN), células NK, basófilos, mastócitos, eosinófilos e plaquetas. Os papéis de estas células têm sido discutidas anteriormente. Os receptores para estas células são receptores de reconhecimento de padrões (PRRS) que reconhecem padrões moleculares grandes encontradas no patógenos (organismos patogénicos associados padrões moleculares, PAMPs).

    As células que ligam os sistemas imune inata e adaptativa

    Um subconjunto especializado de células chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs) são uma população heterogênea de leucócitos que desempenham um papel importante na imunidade inata e também atuam como um link para o sistema imune adaptativo, participando na ativação de células T helper (células Th) . Estas células incluem células dendríticas e macrófagos. Uma característica de APCs é a expressão de uma molécula de superfície celular codificada por genes do complexo principal de histocompatibilidade, referidas como moléculas de MHC classe II. Os linfócitos B também expressam moléculas MHC classe II e eles também funcionar como APCs, embora eles não são considerados como parte do sistema imune inato. Além disso, certos outras células (eg, células epiteliais tímicas) pode expressar moléculas de MHC classe II e pode funcionar como APCs.

    s células do sistema imunitário adaptativo

    As células que compõem o sistema (específico) imunitário adaptativo incluem os linfócitos B e T. Após a exposição ao antigénio, as células B diferenciar em células do plasma cuja função primária é a produção de anticorpos. Do mesmo modo, as células T podem diferenciar-se em qualquer T citotóxica (Tc) ou T helper (Th), as células das quais há dois tipos de células Th1 e Th2.

    Há um número de marcadores de superfície celular que são utilizados em laboratórios clínicos para distinguir as células B, células T e suas subpopulações. Estes encontram-se resumidos na Tabela 1

    Tabela 1. Principais marcadores distintivas de células T e B
    Marcador Células B Tc Th
    CD3 - + +
    CD4 - - +
    CD8 - + -
    CD19 e / ou CD20 + - -
    CD40 + - -
    Ag receptor BCR (Ig de superfície) TCR TCR

    Especificidade da resposta imune adaptativa

    Especificidade da resposta imunitária adaptativa reside nos receptores de antigénios de células T e B, o TCR e BCR, respectivamente. O TCR e BCR são semelhantes em que cada receptor é específico para um determinante antigénico mas diferem na medida em que são BCRs divalente enquanto TCRs são monovalentes (Figura 5). Uma consequência desta diferença é que enquanto as células B podem ter seus receptores de antigénios de ligação cruzada por antigénio, TCRs não pode. Isto tem implicações sobre a forma como as células B e T podem tornar-se activado.

    Cada células B e T tem um receptor que é único para um determinante antigénico particular e há uma grande variedade de receptores de antigénios diferentes em ambos B e células T. A questão de como esses receptores são gerados foi o principal foco de imunologistas por muitos anos. Duas hipóteses básicas foram propostas para explicar a geração dos receptores: o instrucionista (modelo) hipótese e da hipótese de selecção clonal.

    Hipótese instrucionista

    A hipótese instrucionista afirma que existe apenas um receptor comum codificado na linha germinativa, e que diferentes receptores são gerados utilizando o antigénio como um modelo. Cada antigénio faria com que o receptor de uma comum para ser dobrado para se ajustar ao antigénio. Embora esta hipótese foi simples e muito atraente, que não era consistente com o que era conhecido sobre enrolamento de proteínas (isto é, enrolamento de proteínas é ditada pela sequência de aminoácidos na proteína). Além disso, esta hipótese não representam auto / não-auto-discriminação no sistema imune. Não poderia explicar porque o receptor uma comum não dobra em torno de auto-antígenos.

    Hipótese de seleção clonal

    A hipótese de selecção clonal afirma que a linha germinativa codifica muitos receptores de antigénios diferentes, uma para cada determinante antigénico para o qual um indivíduo será capaz de montar uma resposta imune. Antigen selecciona os clones de células que têm o receptor apropriado. Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal são:

  • Cada linfócito tem um único tipo de receptor com uma especificidade única.
  • Interacção entre uma molécula externa e um receptor de linfócitos capaz de se ligar a molécula com uma elevada afinidade leva a ativação do linfócito.
  • As células diferenciadas efectoras derivadas de um linfócito activado vai suportar receptores de uma especificidade idêntica à da célula parental a partir da qual linfócitos que foi derivado.
  • Linfócitos com receptores para moléculas próprias são eliminadas em um estágio inicial no desenvolvimento de células linfóides e são, portanto, ausente do repertório de linfócitos maduros.
  • A hipótese da seleção clonal é agora geralmente aceite como a hipótese correta para explicar como o sistema imune adaptativo opera. Explica muitas das características da resposta imune: 1) a especificidade da resposta, 2) o sinal necessário para a activação da resposta (isto é, o antigénio); 3) o atraso na resposta imunitária adaptativa (tempo é necessário para activar as células e para expandir os clones de células) e 4) self / não-auto-discriminação.

    A recirculação de linfócitos

    Uma vez que existem relativamente poucos T ou linfócitos B com um receptor para qualquer antigénio específico (1/10, 000 - 1/100, 000), as possibilidades de um encontro de sucesso entre um antigénio e os linfócitos apropriado são pequenas. No entanto, as chances de um encontro bem-sucedida são muito melhorada com a recirculação de linfócitos através dos órgãos linfóides secundários. Linfócitos no sangue entra nos gânglios linfáticos e filtrar-se através dos gânglios linfáticos (Figura 6). Se eles não encontrar um antigénio no nódulo linfático, eles saem através dos vasos linfáticos e retornar para o sangue através do canal torácico. Estima-se que 1-2% de linfócitos recircular a cada hora. Se os linfócitos nos gânglios linfáticos encontrar um antigénio, que foi transportado para o nó de linfa através dos vasos linfáticos, as células tornam-se activado, se dividem e se diferenciam para se tornar uma célula de plasma, Th ou célula Tc. Depois de vários dias as células efetoras podem deixar os linfonodos através dos vasos linfáticos e retornar para o sangue através do ducto torácico e faça seu caminho para o local do tecido infectado.

    Naive (virgem) linfócitos introduzir os nódulos linfáticos do sangue através de alto Vênulas endoteliais (HEVs) receptores Homing sobre os linfócitos dirigem as células para as HEVs. Nos gânglios linfáticos, linfócitos com o antigénio apropriado encontro antigénio do receptor, que foi transportado para os nódulos linfáticos por células dendríticas ou macrófagos. Após a activação dos linfócitos expressam receptores novos que permitem que as células para deixar o nó de linfa e reentrar na circulação. Receptores nos linfócitos activados reconhecer moléculas de adesão celular expressas nas células endoteliais perto do local de uma infecção e quimiocinas produzidas no local da infecção ajuda a atrair as células activadas (Figura 7).

    IMUNIDADE: contrastes entre os não específicos e específicos

    Não-específico (natural, nativa, inata)

    Específica (adquirida, adaptativa)

    As características do sistema imune específico são memória e especificidade.

    CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

    Todos os tipos de células no sistema imunitário originam a partir da medula óssea.

    Antígenos
    Homem de linfócitos T de ataque de fibroblastos tumorais / Células Cancer


    Antígenos
    Filme Sangue mostrando um monócitos (esquerda) e dois neutrófilos


    Antígenos
    Monócitos, Giemsa filme manchado de sangue periférico


    Antígenos
    Eosinófilos, Giemsa filme manchado de sangue periférico

     

    Antígenos
    Filme Sangue mostrando linfócitos pequenos


    Antígenos
    Linfócito Grande, Giemsa manchada filme sangue periférico


    Antígenos
    Neutrófilos - micrografia eletrônica. Observe os dois lobos nucleares e os grânulos azurófilos


    Antígenos
    Neutrófilos, Giemsa filme manchado de sangue periférico


    Antígenos
    Linfócitos T (células pré-T) e granulócitos (neutrófilos)

    Há duas linhagens principais que derivam da célula-tronco hematopoiética:

    A linhagem linfóide

    Os linfócitos T (células T) Linfócitos B (células B) Células natural killer (NK)

    T ele linhagem mielóide

    Monócitos, macrófagos Células de Langerhans, células dendríticas Megacariócitos Granulócitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)

    Seleção clonal

    Os quatro princípios básicos da hipótese da selecção clonal

    Cada linfócito tem um único tipo de receptor de uma especificidade única  Interacção entre uma molécula externa e um receptor de linfócitos capaz de se ligar a molécula com elevada afinidade leva a ativação do linfócito 

    As células diferenciadas efectoras derivadas de um linfócito activado vai suportar receptores de uma especificidade idêntica à da célula parental a partir da qual foi derivada que linfócitos

    Linfócitos com receptores específicos para moléculas próprias são eliminadas em um estágio inicial no desenvolvimento de células linfóides e são, portanto, ausente do repertório de linfócitos maduros 

    Complexo de histocompatibilidade principal (MHC) e T-receptores das células - PAPEL nas respostas imunes

    Visão Histórica

    Interações célula-célula da resposta imune adaptativa são criticamente importantes na proteção contra patógenos. Estas interacções são orquestrada pelo sinapse imunológica cujo principal componentes são o receptor do antigénio de células T (TCR) e do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) molécula. A principal função do TCR é reconhecer o antigénio no contexto correcto de MHC e para transmitir um sinal de excitação para o interior da célula. Uma vez que a ligação de peptídeo dentro do MHC não é covalente, há muitos fatores ao mesmo tempo ajudar a estabilizar a sinapse imunológica.

    Produtos de genes codificados na MHC foram primeiro identificadas como sendo importante na rejeição de tecidos transplantados. Além disso, os genes do MHC, foram encontrados para ser altamente polimórficos (isto é, na população havia muitos diferentes formas alélicas dos genes). Estudos com estirpes puras de ratos mostraram que os genes no MHC foram também envolvido no controlo tanto humorais e mediadas por células respostas imunes. Por exemplo, algumas estirpes de ratinhos pode responder a um antigénio específico, mas outras estirpes não podia e estas estirpes diferem apenas em um ou mais dos genes no MHC. Estudos subsequentes mostraram que havia dois tipos de moléculas codificadas pelos MHC - moléculas de classe I e moléculas de classe II, que são reconhecidos por diferentes classes de células T. Moléculas de classe I foram encontradas em todas as células nucleadas (não células vermelhas do sangue), enquanto que as moléculas de classe II foram encontradas apenas em células apresentadoras de antigénio, (APCs), que incluíam células dendríticas, macrófagos, células B e alguns tipos outras (Figura 1).

    Não foi até a descoberta do modo como o TCR reconhece o antigénio que o papel dos genes MHC em respostas imunes foi entendida. O TCR foi mostrado para reconhecer péptidos antigénicos, em associação com moléculas de MHC. As células T reconhecem antigénios porções de proteínas que são ligado não covalentemente a produtos de genes do MHC. As células T citotóxicas (Tc) reconhecem péptidos ligados a moléculas de MHC de classe I e células T auxiliares (TH) reconhecem péptidos ligados a moléculas MHC classe II. As estruturas tridimensionais de moléculas de MHC e os TCR foram determinadas por cristalografia de raios X de modo que uma imagem clara de como os TCR, produtos de genes do MHC e interagir antigénio surgiu.

    Estrutura de moléculas de Classe I de MHC

    A molécula

    Moléculas de Classe I de MHC são compostas por duas cadeias polipeptídicas, uma longa cadeia a e uma cadeia ß curto chamado ß2-microglobulina (figura 2). A cadeia a tem quatro regiões.

    O sulco de ligação ao antigénio

    Uma análise da qual a parte da classe I de moléculas de MHC é mais variável demonstra que a variabilidade é mais pronunciada nas a1 e a2 domínios, que compreendem a região péptido de ligação (Figura 3). A estrutura da ranhura péptido de ligação, revelada por cristalografia de raios X, mostra que a ranhura é composto de duas hélices alfa que formam uma parede de cada lado e oito ß-pregueadas folhas que formam um chão. O péptido é ligado na ranhura e os resíduos que a linha a ranhura fazem contacto com o péptido (Figura 4). Estes são os resíduos que são o mais polimórfico. A ranhura irá acomodar péptidos de cerca de 8-10 aminoácidos de comprimento. Se um péptido particular se ligará à ranhura irá depender dos aminoácidos que linha da ranhura. Como as moléculas de classe I são de classe, polimórfica diferente Eu moléculas ligará peptídeos diferentes. Cada molécula de classe I se ligará apenas determinados peptídeos e terá um conjunto de critérios que um péptido tem de ter a fim de se ligar à ranhura. Por exemplo, a Figura 5 mostra que uma molécula de classe I se ligarão péptidos que têm uma leucina (L) como o ácido carboxi-terminal amino e, ou tirosina (Y) ou fenilalanina (F), como o ácido 4 th amino a partir do carboxi-terminal final. Enquanto essas duas condições forem atendidas um peptídeo irá ligar, independentemente do que os outros aminoácidos são. Do mesmo modo uma diferente molécula de classe I se ligará qualquer péptido que tem uma tirosina (Y) como o segundo aminoácido a partir da extremidade amino-terminal e, quer uma valina (V), isoleucina (I) ou leucina (L) no carboxi-terminal extremidade (Figura 5). Assim, para cada molécula de classe I, existem certos aminoácidos que devem ser uma localização particular no péptido antes de ele se ligar à molécula de MHC. Estes sites no peptídeo são referidos como os "locais-âncora". As extremidades do péptido estão enterrados dentro das extremidades fechadas da classe I sulco de ligação enquanto que o centro protrai para fora para a apresentação ao TCR.

    Dentro do MHC existem 6 genes que codificam moléculas de classe I HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F e HLA-G. Entre estes HLA-A, HLA-B e HLA-C são as mais importantes e são mais polimórfico. A Tabela 1 mostra o grau de polimorfismo em cada um destes loci.

    Antígenos
    A Figura 4 a. Sulco ligação do péptido de moléculas de classe I do MHC. b. Groove com destaque resíduos altamente variáveis. Os resíduos de variáveis são agrupados em torno do bolso peptídeo de ligação

    Antígenos
    A Figura 5 Sites de Âncora em peptídeos que se ligam a moléculas de MHC de classe I (adaptado de Janeway et al Edição Imunobiologia. 6

    Tabela 1. Polimorfismo de classe I genes do MHC
    Local Número de alelos (Alótipos)
    HLA-A 218
    HLA-B 439
    HLA-C 96
    HLA-E, HLA-F e HLA-G Alelos relativamente poucos

    Estrutura de moléculas MHC de classe II

    A molécula

    Moléculas de MHC classe II são compostos por duas cadeias polipeptídicas uma alfa e uma cadeia ß de comprimento aproximadamente igual (Figura 6).

    Ambas as cadeias têm quatro regiões:

    O sulco de ligação ao antigénio

    Tal como acontece com moléculas de classe I do MHC, uma análise de que parte da molécula de MHC de classe II é mais variável demonstra que a variabilidade é mais pronunciada nas a1 e ß1 domínios, que compreendem a região péptido de ligação (Figura 7). A estrutura da ranhura péptido de ligação, revelada por cristalografia de raios X, mostra que, como classe I de moléculas MHC, a ranhura é composto de duas hélices alfa que formam uma parede de cada lado e oito ß-pregueadas folhas que formam um chão. Tanto o a1 e ß1 cadeia contribuir para a ranhura péptido de ligação. O péptido é ligado na ranhura e os resíduos que a linha a ranhura fazem contacto com o péptido. Estes são os resíduos que são o mais polimórfico. A ranhura de moléculas de Classe II é aberto numa extremidade de modo a que a ranhura pode acomodar péptidos mais longos de aproximadamente 13-25 aminoácidos de comprimento, com alguns dos aminoácidos localizados fora da ranhura. Se um péptido particular se ligará à ranhura irá depender dos aminoácidos que linha da ranhura. Como as moléculas de classe II são polimórficas, moléculas de classe II irá ligar diferentes péptidos diferentes. Como moléculas de classe I, cada molécula de classe II vai ligar apenas certos peptídeos e terá um conjunto de critérios que um peptídeo deve ter a fim de vincular a ranhura (ou seja, "Sites âncora"). Dentro do MHC existem 5 loci que codificam moléculas de classe II, cada um dos quais contém um gene para uma cadeia a e pelo menos um gene para uma cadeia ß. Os loci são designados como HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DM, e HLA-DO. Entre estes, HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR são os mais importantes e são mais polimórfico. A Tabela 2 mostra o grau de polimorfismo em cada um destes loci.

    Aspectos importantes da MHC

    Tabela 2. Polimorfismo de genes de MHC classe II
    Local Número de alelos (Alótipos)
    HLA-DPA HLA-DPB 12 88
    HLA-DQA HLA-DQB 17 42
    HLA-DRA HLA-DRB1 HLA-DRB3 HLA-DRB4 HLA-DRB5 2 269 30 7 12
    HLA-DM e HLA-DO Alelos relativamente poucos

    Como peptídeos entrar no sulco MHC?

    Os péptidos do citosol associado com MHC de classe I e são reconhecidos pelas células CTL. Os péptidos entrar no retículo endoplasmático e se ligam no MHC de classe I ranhura. Este complexo é então exportado para a superfície celular através do Golgi. As moléculas de MHC de classe II são formados com uma cadeia (Ii) invariável como um suporte do lugar enquanto que no ER e de Golgi. A cadeia II é clivado e removido uma vez que o complexo é de uma vesícula. Os péptidos de dentro da vesícula associado com MHC classe II e são então exportado para a superfície da célula, onde eles são reconhecidos por células Th.

    O papel do TCR na resposta imune

    O TCR é uma molécula de superfície encontrado em células T que reconhece o antigénio apresentado no contexto correcto MHC. O TCR é semelhante à imunoglobulina e faz parte da superfamília das imunoglobulinas. Existem dois tipos de TCRs, o aß predominante que é normalmente encontrada em tecidos linfóides, eo ?d que é encontrado nas superfícies mucosas.

    Estrutura do receptor da célula T (TCR)

    O TCR é um heterodímero composto por uma a e uma cadeia ß de comprimento aproximadamente igual (Figura 8). Cada cadeia tem uma cauda citoplasmática curta mas é demasiado pequeno para ser capaz de transduzir um sinal de activação para a célula. Ambas as cadeias têm uma região transmembranar composto de aminoácidos hidrofóbicos, através da qual a molécula é ancorada na membrana celular. Ambas as cadeias têm uma região constante e uma região variável semelhante ao das cadeias de imunoglobulinas. A região variável de ambas as cadeias contém regiões hipervariáveis ??que determinam a especificidade para o antigénio. Cada célula T tem um TCR de apenas uma especificidade (isto é, existe a exclusão alélica).

    A base genética para GERAÇÃO DE RECEPTOR

    A base genética para a geração da vasta gama de receptores de antigénios de células B tem sido discutida anteriormente (ver conferência sobre Ig genética). A geração de uma vasta gama de TCR é conseguido por um mecanismo semelhante. Os genes da linha germinativa para os genes beta de TCR são compostos de V, D e J segmentos de genes que rearranjam durante o desenvolvimento das células T para produzir diversos cadeias p de TCR (Figura 9). Os genes da linha germinativa para os genes TCR são compostos de segmentos V e J de genes que rearranjam para produzir cadeias ae. A especificidade do TCR é determinado pela combinação de cadeias ae ß.

    Existe uma pequena população de células T que expressam TCR que têm ? e cadeias ô em vez de cadeias ae ß. Estas células gama / delta T predominam no epitélio da mucosa e têm um repertório inclinado para certos antigénios bacterianos e virais. Os genes para as cadeias ô ter segmentos de genes V, D e J enquanto que os genes para as cadeias y têm apenas V e segmentos de genes J, mas o repertório é consideravelmente menor do que a de que as alfa / beta células T. As células gama / delta T reconhecem antigénio de uma forma MHC-independente ao contrário das células alfa / beta T.

    Aspectos importantes do TCR

    TABELA 3 COMPARAÇÃO DAS PRINCIPAIS PROPRIEDADES de imunoglobulina (Ig) E receptores de células T (TCR) genes e proteínas
    GENES

    Propriedades

    Ig

    TCR

    VDJs muitos, poucos C Popular

    Sim

    Sim

    Rearranjo VDJ

    Sim

    Sim

    Pares V forma antigénio reconhecimento do local

    Sim

    Sim

    Mutação somática

    Sim

    Não

    PROTEÍNAS

    Formas transmembrana

    Sim

    Sim

    Formas secretadas

    Sim

    Não

    Isotipos com funções distintas

    Sim

    Não

    Valência

    2

    1

    TCR e CD3 Complexo

    O TCR está intimamente associada com um grupo de 5 proteínas colectivamente chamado o complexo CD3 (Figura 10). O complexo CD3 é composto de um ?, uma d, duas e e 2 cadeias ?. Todas as proteínas do complexo CD3 são invariantes e eles não contribuem para a especificidade de qualquer forma. O CD 3 complexo é necessário para a expressão na superfície celular do TCR durante o desenvolvimento das células T. Além disso, o complexo CD3 transduz sinais de activação para a interacção antigénio da célula seguinte com o TCR.

    O "sinapse imunológica"

    A interacção entre o TCR e moléculas de MHC não são muito fortes. Moléculas acessórias são necessárias para ajudar a estabilizar a interação (Figura 11a, b). Estes incluem:

    As moléculas acessórias são invariantes e não contribuir para a especificidade da interacção, o qual é exclusivamente determinada pelo TCR. A expressão de moléculas acessórias pode ser aumentada em resposta a citocina, que é uma forma que as citocinas podem modular as respostas imunes. Além moléculas acessórias que ajudam a estabilizar a interacção entre o TCR e antigénio em associação com moléculas de MHC, outras moléculas são também necessários para a activação das células T. Dois sinais são necessários para a ativação de células T - um é o envolvimento do TCR com Ag / MHC eo outro sinal vem do envolvimento de moléculas co-estimulatórias com seus ligantes. Um dos mais importantes (mas não o único) molécula co-estimuladora é CD28 nas células T, que deve interagir com B7-1 (CD80) ou B7-2 (CD81) em APCs. Como moléculas acessórias das moléculas co-estimulatórias são invariantes e não contribuir para a especificidade da interacção. As múltiplas interacções de TCR com Ag / MHC e as moléculas acessórias e de co-estimuladora com os seus ligandos foram denominado "sinapse imunológica." Não só é co-estimulação necessário para activação das células T, uma falta de co-estimulação pode resultar em anergia (isto é, a incapacidade para responder ao antigénio) ou para baixo-regulação da resposta. A Figura 12 mostra os resultados possíveis de uma célula T receptora um ou de ambos os sinais necessários para a activação. Engajamento da TCR com Ag / MHC, mas não houve resultados co-simulação em anergia. Acoplamento de apenas a molécula co-estimuladora não tem efeito. Contratação de TCR com Ag / MHC e moléculas co-estimulatórias com os resultados de seus ligantes na ativação. Envolvimento do TCR com Ag / MHC e acoplamento do ligando B7 com CTLA-4, as moléculas semelhantes a CD28, resulta em baixo-regulação da resposta. CTLA-4/B7 interacção envia um sinal inibitório para a célula T, em vez de um sinal de activação. Esta é uma das maneiras que as respostas imunes são reguladas. CTLA-4 é expressa em células T depois em uma resposta imune e isto contribui para desligar a resposta.

    As principais etapas da ativação de células T

    TABELA 4 IMPORTANTE moléculas acessórias

    T molécula celular

    Ligante em segunda célula

    CD4 nas células T auxiliares  classe II moléculas de MHC 
    CD8 em células T citotóxicas  moléculas de classe I de MHC 
    LFA-2 (CD2)  LFA-3 
    LFA-1  ICAM-1, ICAM-2 
    LFA = Leucócitos Função associada Antigen 
    ICAM = molécula de adesão intercelular 

    Resposta ao antígeno: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO

    RESTRIÇÃO MHC E PAPEL DO TIMO

    Comparação de BCR e TCR

    As células B e células T reconhecem diferentes substâncias como antigénios e de uma forma diferente. A célula B usa imunoglobulina superfície celular acoplado como um receptor e da especificidade do receptor que é o mesmo que a imunoglobulina que é capaz de segregar após a activação. As células B reconhecem os antigénios seguintes na forma solúvel:

  • Proteínas (ambos os determinantes conformacionais e determinantes exposta por desnaturação ou proteólise)
  • Os ácidos nucleicos
  • Polissacarídeos
  • Alguns lipídios
  • Produtos químicos pequenas (haptenos)
  • Em contraste, a grande maioria dos antigénios para as células T são proteínas, e estes devem ser fragmentado e reconhecido em associação com produtos de MHC expressas na superfície de células nucleadas, não numa forma solúvel. As células T são agrupadas funcionalmente de acordo com a classe de moléculas de MHC que se associam com os fragmentos peptídicos da proteína: células auxiliares T reconhecem apenas os péptidos associados com as moléculas de MHC classe II, e células T citotóxicas reconhecer apenas os péptidos associados com moléculas de classe I de MHC .

     

    Processamento do antígeno E APRESENTAÇÃO

    Processamento de antigénio ea apresentação são processos que ocorrem dentro de uma célula que resultam em fragmentação (proteólise) de proteínas, a associação dos fragmentos com moléculas de MHC, e expressão das moléculas de péptido-MHC na superfície da célula, onde podem ser reconhecidas pela célula T receptor de uma célula T. No entanto, o caminho que conduz à associação de fragmentos de proteínas com moléculas de MHC diferente para a classe I e classe II MHC. MHC de classe I de moléculas de produtos de degradação presentes derivados de intracelulares (endógeno) proteínas no citosol. As moléculas de MHC de classe II apresentam fragmentos derivados de extracelulares (exógeno) proteínas que estão localizados em um compartimento intracelular.

    De processamento e apresentação de antigénio em células que expressam MHC de classe I

    Todas as células nucleadas expressam MHC de classe I. Como mostrado na Figura 1, as proteínas são fragmentados no citosol por proteossomas (um complexo de proteínas possuindo actividade proteolítica) ou por outras proteases. Os fragmentos são então transportadas através da membrana do retículo endoplasmático por proteínas transportadoras. (As proteínas transportadoras e alguns componentes do proteassoma têm os seus genes do complexo MHC). Síntese e montagem de cadeia pesada de classe I e microglobulina beta 2 ocorre no retículo endoplasmático. Dentro do retículo endoplasmático, o MHC de classe I da cadeia pesada, beta 2 microglobulina e forma um complexo estável péptido que é transportado para a superfície celular.

    De processamento e apresentação de antigénio em células que expressam MHC classe II

    Considerando que todos nucleadas células expressam MHC de classe I, apenas um grupo limitado de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antigénio (APC). A APC principais são os macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e células B, e da expressão de moléculas de MHC classe II ou é constitutivo ou induzível, especialmente por interferon-gama, no caso de macrófagos.

    Como mostrado na Figura 2, as proteínas exógenas tomadas em por endocitose são fragmentadas por proteases em um endossoma . O cadeias alfa e beta de MHC de classe II, juntamente com uma cadeia invariante, são sintetizados, montados no retículo endoplasmático e transportadas através do Golgi e trans-aparelho de Golgi para alcançar o endossoma, onde a cadeia invariante é digerida, eo péptido fragmentos da proteína exógena são capazes de associar com as moléculas de MHC classe II, que são finalmente transportados para a superfície celular.

    Aspectos importantes do

    processamento de antígenos e apresentação

    Uma forma de racionalizar o desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada finalmente estimula a população de células T que é mais eficaz na eliminação de que tipo de antigénio.

    Os vírus replicar dentro de células nucleadas no citosol e produzir antigénios endógenos que pode associar com classe I de MHC. Ao matar estas células infectadas, as células T citolíticas ajudar a controlar a propagação do vírus.

    Bactérias principalmente residir e replicar extracelularmente. Ao ser levado para cima e no interior das células fragmentadas como antigénios exógenos que podem associam com moléculas de MHC classe II, as células Th2 helper T podem ser activadas para auxiliar as células B para fazer o anticorpo contra bactérias, o que limita o crescimento destes organismos.

    Algumas bactérias crescer intracelularmente no interior das vesículas de células como macrófagos. As células inflamatórias Th1 T ajudar a ativar macrófagos para matar as bactérias intracelulares.

    Fragmentos de auto, bem como não-auto, proteínas associar com moléculas de MHC de ambas as classes e são expressas na superfície da célula.

    Fragmentos que se ligam a proteína é uma função da natureza química da ranhura para que molécula específica de MHC.

    RESTRIÇÃO MHC AUTO

    A fim de uma célula T para reconhecer e responder a um antigénio proteína estranha, deve reconhecer o MHC na célula apresentando-se como MHC auto. Isso é chamado de restrição MHC self. As células T helper reconhecem antígenos no contexto de aula de auto II MHC. As células T citolíticas reconhecer o antigénio no contexto de MHC de classe I auto. O processo pelo qual as células T restritas a tornar-se reconhecer moléculas de MHC ocorre no timo.

    Os sistemas experimentais que demonstram restrição de MHC auto para a APC-helper interacções das células T e para a classe I MHC-citotóxicos interacções das células T são mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.

    Células apresentadoras de antígenos

    Os três principais tipos de células apresentadoras de antigénio são células dendríticas, macrófagos e células B, embora outras células, que expressam moléculas de classe II do MHC, (por exemplo, células do timo epiteliais) podem actuar como células apresentadoras de antigénio em alguns casos. As células dendríticas, que são encontrados nos tecidos da pele e outras, ingerem antígenos por pinocitose e transporte de antígenos para os linfonodos e no baço. Nos linfonodos e no baço eles são encontrados predominantemente nas áreas de células T. As células dendríticas são as células mais eficazes antígeno apresentando e pode apresentar antígenos para as células naïve (virgem) T. Além disso, elas podem apresentar antigénios interiorizados em associação com uma ou outra classe I ou moléculas MHC classe II (apresentação cruz), embora a via predominante para o antigénio internalizado é a via de classe II. O segundo tipo de célula que apresenta antigénios é o macrófago. Estas células ingerir antigénio por fagocitose ou pinocitose. Os macrófagos não são tão eficazes na apresentação de antigénio às células T ingénuas mas são muito boa na activação de células T de memória. O terceiro tipo de célula que apresenta antigénios é a célula B. Estas células ligar antigénio através do seu imunoglobulina de superfície e ingerem antigénios por pinocitose. Tal como macrófagos estas células não são tão eficazes como células dendríticas em apresentando antigénio para células T ingénuas. As células B são muito eficazes na apresentação de antigénio para células T de memória, especialmente quando a concentração de antigénio é baixa porque imunoglobulina de superfície nas células B se liga o antigénio com uma elevada afinidade.

    Apresentação de Superantígenos

    Superantigénios são antigénios que podem policlonalmente activam as células T (ver antigénios ) para produzir grandes quantidades de citocinas que podem ter efeitos patológicos. Estes antigénios devem ser apresentados às células T, em associação com moléculas MHC classe II, mas o antigénio não precisa de ser processado. A Figura 5 compara como antigénios convencionais e Superantígenos são apresentados às células T. No caso de um superantigénio, a proteína intacta se liga às moléculas de MHC classe II e uma ou mais regiões V beta de TCR. O antigénio não está ligado ao sulco péptido de ligação da molécula de MHC ou para o sítio de ligação ao antigénio do TCR. Assim, qualquer célula T que usa um ß V particular na sua TCR irá ser activado por um superantigénio, resultando na activação de um grande número de células T. Cada superantigénio se ligará a um conjunto diferente de regiões V beta.

     

    Educação Tímico

    Ambos Th e células Tc são auto-MHC restrita. Além disso, as células T normalmente não reconhecem antigénios próprios. Como são auto MHC células T restritas gerado e por que não as células T auto-reativos produzidos? Rearranjos VDJ aleatórios em células T que seria esperado para gerar algumas células T que podem reconhecer não-auto-MHC e algumas células T que podem reconhecer antigénios próprios. É o papel do timo para assegurar que as únicas células T que ficam à periferia são auto-MHC restrita e incapaz de reagir com o antigénio auto. Funcionais células T na periferia têm que reconhecem antigénios estranhos associados com MHC auto, porque as células APC ou alvo apresentam antigénio estranho associado com MHC auto. No entanto, um indivíduo não precisa de células T funcionais na periferia que reconhecem o antigénio (auto ou estrangeira) associado com MHC estrangeira. Um indivíduo especialmente não quer funcionais células T na periferia que é capaz de reconhecer antigénios próprios associados com MHC auto porque pode levar a danos de tecidos saudáveis, normais. Como um resultado de eventos de recombinação VDJ aleatórios que ocorrem em células T imaturas dentro do timo, TCRs de todas as especificidades são produzidos. Processos em timo determinar quais as especificidades de TCR são retidos. Existem dois passos sequenciais mostrados na Figura 6. Primeiro, as células T com a capacidade de se ligar a moléculas de MHC expressas por células epiteliais tímicas corticais são retidos. Isto é conhecido como selecção positiva. Aqueles que não se ligam, em apoptose. Assim, as células T com um TCR que reconhece MHC auto sobreviver. Em seguida, as células T com a capacidade de se ligar a moléculas de MHC associadas com moléculas auto expressas por células epiteliais tímicas, células dendríticas e macrófagos são mortas. Isto é conhecido como selecção negativa. Aqueles que não se ligam são mantidas. Como um resultado destas duas etapas, as células T com um TCR que reconhece o antigénio MHC e externa auto sobreviver. Cada célula T que sobrevive selecção positiva e negativa no timo e é libertado para a periferia mantém a sua receptor de células T específicas. Enquanto a selecção positiva e negativa está ocorrendo no timo as células T imaturas são também expressando antigénios CD4 ou CD8 na sua superfície. Inicialmente a célula pré-T que entra no timo é CD4-CD8-. No timo, torna-se células T CD4 + CD8 + e como selecção positiva e negativa procede uma célula torna-se tanto CD4 + ou CD8 + de células. O compromisso de se tornar ou um CD4 + ou CD8 +, que depende da molécula de MHC de classe da célula encontra. Se CD4 + CD8 + é apresentado com uma molécula de classe I que vai para baixo regular CD4 e tornar-se uma célula CD8 +. Se uma célula é apresentado com uma molécula de MHC de classe II que vai para baixo regular CD8 e tornar-se uma célula CD4 + (Figura 7).

    Selecção negativa na periferia

    Selecção positiva e negativa no timo não é um processo 100% eficiente. Além disso, nem todos os antigénios próprios podem ser expressos no timo. Assim, algumas células T auto-reativas podem chegar à periferia. Assim, existem mecanismos adicionais que são concebidos para eliminar as células T auto-reactivas na periferia. Estes serão discutidos na tolerância capítulo.

    Seleção de célula B

    Uma vez que as células B não são MHC-restricted não há necessidade para a selecção positiva de células B. No entanto, a selecção negativa (isto é, a eliminação de auto-reactivas clones) de células B é necessária. Isto ocorre durante o desenvolvimento das células B na medula óssea. No entanto, a selecção negativa das células B não é uma crítica como para as células T uma vez que, na maioria dos casos, as células B requerem o auxílio de células T, a fim de tornar-se activado. Assim, se uma célula B auto reactivo chega à periferia que não irá ser activado devido à falta de ajuda das células T.

    Antígenos
    A Figura 7 CD4-CD8 precursoras-timócitos tornar-se duas vezes positivo, CD4 + CD8 + de células que expressam níveis baixos de cadeias alfa e beta do receptor de célula T (TCR). Selecção positiva para a interacção com moléculas de MHC-I ou MHC-II ocorre no epitélio cortical. A maioria das células não são selecionadas e sofrem apoptose. As células que permanecem quer interagir com MHC-I e perdem a sua antigénio CD4 ou interagir com MHC-II e perdem a sua antigénio CD8. Células auto-reactivas são então removido como um resultado da sua interacção com os péptidos de antigénios auto que são apresentadas pelas células na junção corticomedular ea medula do timo

    A imunidade celular: Interações célula-célula em respostas imunes específicas

    O papel central das células Th nas respostas imunes

    Como representado na Figura 1, depois de células Th reconhecer específica antigénio apresentado por uma célula que apresenta antigénios- (APC), eles podem iniciar uma série de processos imunitários. Estes incluem: 1) selecção de mecanismos efectores adequadas (por exemplo, a activação das células B ou geração Tc); reforço 2) a indução da proliferação de células efectoras adequadas e 3) das actividades funcionais de outras células (por exemplo, granulócitos, macrófagos, células NK ).

    Existem quatro subpopulações de células Th: Th0, Th1 e Th2 e células Th17. Quando naive Th0 células encontrar antigénio em tecidos linfóides secundários, eles são capazes de se diferenciar em células Th1 inflamatórias, células Th2 helper ou patogénicos T17 células, que se distinguem pelas citocinas que produzem (Figura 2). Se um Th0 células torna-se um Th1, uma Th2 ou uma célula T17 depende das citocinas no ambiente, que é influenciada pela antigénio. Por exemplo, alguns antigénios estimular a produção de IL-4 que favorece a geração de células Th2, enquanto outros antigénios estimular a produção de IL-12, o que favorece a geração de células Th1. Th1, Th2 e células Th17 afectar diferentes células e influenciam o tipo de uma resposta imune, como mostrado na Figura 3 para células Th1 e Th2.

    As citocinas produzidas por células Th1 activar macrófagos e participar na geração de linfócitos citotóxicos (CTL), resultando numa resposta imune mediada por células. Em contraste citocinas produzidas pelas células Th2 ajudar a activar as células B, resultando na produção de anticorpos.

    Em uma descoberta relativamente recente, as células Th17 (designados como tal pela sua produção de IL-17) diferenciar (em seres humanos) em resposta a IL-1, IL-6 e IL-23. TGF-ß é importante para Th17 diferenciação em ratinhos, mas não em seres humanos. IL-17 aumenta a gravidade de algumas doenças auto-imunes, incluindo a esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide. Igualmente importante, cada subpopulação pode exercem influências inibitórios sobre a outra. IFN-? produzido por células Th1 inibe a proliferação de células Th2 e diferenciação de células Th17 e IL-10 produzida por células Th2 inibe a produção de IFN-? por células Th1. Além disso, embora não mostrado, IL-4 inibe a produção de células Th1 e diferenciação de células Th17. Assim, a resposta imunitária é dirigida para o tipo de resposta que é necessário para lidar com o agente patogénico encontrado - respostas mediadas por células de agentes patogénicos intracelulares ou respostas de anticorpos para agentes patogénicos extracelulares.

    Antígenos
    A Figura 1 Células Th estão no centro da imunidade mediada por células. O antigénio células apresentadoras de antigénio presente para o auxiliar de células T (Th). A célula Th reconhece epítopos específicos que são seleccionados como epítopos alvo. Adequados mecanismos efectores estão agora determinado. Por exemplo, células Th ajudar as células B para fazer o anticorpo e também activar outras células. Os sinais de activação produzidos por células Th são citocinas (linfocinas), mas citocinas semelhantes feitas por macrófagos e outras células também participar neste processo


    Antígenos
    A Figura 2 Diferenciação de células Th murinos. Células Th de rato diferenciar em subconjuntos que sintetizam diferentes padrões de linfocinas. Isto também ocorre em seres humanos

     

    Antígenos
    A Figura 3 Selecção dos mecanismos efectores por células Th1 e Th2. Além disso para a determinação de diversas vias de efectoras em virtude da sua produção de linfocinas, células Th1 desligar células Th2 e vice-versa

     

    Interacções célula-célula em respostas de anticorpos para exógenos antígenos T-dependentes

    A. modelo hapteno-transportador

    Historicamente um dos principais resultados em imunologia era que ambas as células T e células B foram necessárias para a produção de anticorpos para uma proteína complexa. Uma grande contribuição para a nossa compreensão do presente processo veio de estudos sobre a formação de anticorpos anti-hapteno. Estudos com hapteno conjugados porta-estabelecidos que:

    As células B ocupar uma posição única nas respostas imunes porque expressam a imunoglobulina e as moléculas de MHC classe II na sua superfície celular. Eles são, portanto, capaz de produzir o anticorpo tendo a mesma especificidade que expressa pela sua receptor de imunoglobulina e, além disso eles podem funcionar como um antigénio célula apresentadora. Em termos do modelo de conjugado hapteno-transportador, o mecanismo se pensa ser o seguinte: O hapteno é reconhecido pelo receptor de imunoglobulina, o hapteno-portadora é trazido para dentro da célula B, processados ??e fragmentos peptídicos da proteína transportadora são apresentados a uma célula T helper. A activação dos resultados de células T na produção de citocinas que permitem que a célula B hapteno-específico para tornar-se activado para produzir solúveis anticorpos anti-hapteno. A Figura 4 resume os B interacções célula T-célula que ocorrem. Note-se que existem múltiplos sinais entregues às células B neste modelo de interacção das células Th2 célula-B. Como foi o caso para a activação de células T em que o sinal derivado do reconhecimento de uma molécula de TCR péptido-MHC, por si só era insuficiente para a activação das células T, também para a célula B. A ligação de um antigénio para o receptor de imunoglobulina proporciona um sinal para a célula B, mas que é insuficiente. Em segundo lugar os sinais emitidos pelos moléculas co-estimulatórias são necessários, o mais importante deles é CD40L na célula T que se liga a CD40 sobre a célula B para iniciar a entrega de um segundo sinal.

    B. interacções célula-célula em resposta a anticorpo primário

    As células B não são a célula que apresenta antigénios melhor em uma resposta de anticorpo primário; células dendríticas ou macrófagos são mais eficientes. No entanto, com algumas pequenas modificações do modelo hapteno-portadora de interacções célula-célula acima descritas também se aplica a interacções de uma resposta de anticorpo primário (Figura 5). Em uma resposta primária da célula Th2 encontra primeiro antigénio apresentado pelas células dendríticas ou macrófagos. O "primer" de células Th2 podem interagir com as células B que encontraram antigénio e estão apresentando péptidos antigénicos, em associação com moléculas MHC classe II. As células B ainda requerem dois sinais para a activação - um sinal é a ligação do antigénio da imunoglobulina de superfície e do segundo sinal vem de CD40/CD40 acoplamento ligante durante Th2 / B interacção célula-célula. Além disso, citocinas produzidas pelas células Th2 ajudar as células B proliferam e se diferenciam em células secretoras de anticorpos no plasma.

    C. interacções célula-célula, nas respostas de anticorpos secundários

    Como uma consequência de uma resposta primária, T de memória e muitas células B são produzidos. As células B de memória têm um receptor de imunoglobulina de alta afinidade (devido a maturação de afinidade), o que lhes permite ligar e apresentar antigénios a concentrações muito mais baixas do que o requerido para os macrófagos ou células dendríticas. Além disso, as células T de memória são mais facilmente activado do que as células T ingénuas. Assim, as interacções B / Th celulares são suficientes para gerar respostas de anticorpos secundários. Não é necessário (embora possa ocorrer) para "prime" células de memória TH com antigénio apresentado pelas células dendríticas ou macrófagos.

    As citocinas e mudança de classe D.

    Citocinas produzidas por células Th2 activados não só estimular a proliferação e diferenciação de células B, eles também ajudar a regular a classe do anticorpo produzido. Citocinas diferentes influenciam a mudança para diferentes classes de anticorpos com funções diferentes de esforço. Desta forma, a resposta de anticorpos é adaptado para se adequar ao agente patogénico encontrado (por exemplo, anticorpos de IgE para infecções parasitárias). A Tabela 1 mostra os efeitos de diferentes citoquinas sobre a classe do anticorpo produzido.

    Citocina

    IgG1

    IgG2a

    IgG2b

    IgG3

    IgA

    IgE

    IgM

    IL-4

    Induzir

    Inibir

      

    Inibir

      

    Induzir

    Inibir

    IL-5

      

      

      

      

    Aumentar produção

      

      

    IFN-gama

    Inibir

    Induzir

      

    Induzir

      

    Inibir

    Inibir

    TGF-beta

      

      

    Induzir

    Inibir

    Induzir

      

    Inibir

    Regulação isotipo por citocinas de células T murinos. Certas citocinas ou induzir (verde) ou inibir (rosa) a produção de determinados isotipos de anticorpos. A inibição mais resulta a partir de interruptor para o isotipo diferente

    Interações célula-célula em respostas de anticorpos para exógenos antígenos T-independentes

    As respostas de anticorpos para antígenos T independentes não requerem interacções célula-célula. A natureza polimérica destes antigénios permite a ligação cruzada de receptores de antigénios de células B, resultando em activação. Não há respostas secundárias, maturação de afinidade ou mudança de classe ocorre. As respostas a antígenos T independentes são devidas à activação de uma subpopulação de células B chamada células CD5 + B (também chamado células B1), que os distingue dos células B convencionais que são CD5-(também chamado células de B2).

    CD5 + (B1), as células

    CD5 + células são as células B primeiros a aparecer na ontogenia. Eles expressam IgM de superfície, mas IgD pouca ou nenhuma e eles produzem anticorpos IgM principalmente a partir de genes de linha minimamente somaticamente mutantes germinativas. Os anticorpos produzidos por estas células são de baixa afinidade e são muitas vezes polirreactivos (ligam antigénios múltiplos). A maior parte do IgM no soro é derivado de células CD5 + B. Células CD5 + B não dão origem a células de memória. Uma característica importante destas células é que eles são auto-renovação, ao contrário das células B convencionais que deve ser substituído a partir da medula óssea. Células CD5 + B são encontradas nos tecidos periféricos e são a célula B predominante na cavidade peritoneal. Células B1 são uma importante defesa contra muitos patógenos bacterianos que caracteristicamente contêm polissacarídeos nas paredes celulares. A importância destas células na imunidade é ilustrada pelo facto de que muitos indivíduos com defeitos de células T são ainda capazes de resistir a muitos agentes patogénicos bacterianos.

    Interacções célula-célula em imunidade mediada por células - geração de células Tc em resposta a antigénios endógenos no citosol

    Linfócitos T citotóxicos não são totalmente maduro quando eles saem do timo. Eles têm um TCR funcional que reconhece o antigénio, mas não podem lisar uma célula alvo. Eles devem se diferenciar em células Tc totalmente funcionais efetoras. Células citotóxicas diferenciar de um "pré-CTL", em resposta a dois sinais:

    Características A. de CTL lise mediada

     

    Mecanismos de B. CTL mediada matança

    CTLs utilizar vários mecanismos para matar células alvo, alguns dos quais requerem contacto célula-célula directa e outros que resultam da produção de certas citocinas. Em todos os casos, a morte das células alvo é um resultado da apoptose .

    A Figura 8 Mecanismos para a destruição de CTL de células alvo

    Antígenos
    1. CTL degranulates e libera monômeros perforina nos arredores. Enzimas que polimerizam perforina para formar canais polyperforin são também libertadas e estes juntamente com Ca + + catalisar a formação de canais na membrana da célula alvo


    Antígenos
    2. O CTL também podem liberar essas enzimas e toxinas que viajam através dos chanels perforina e danificar a célula-alvo


    Antígenos
    3. As citocinas tais como TNF alfa e beta de TNF são libertadas a partir dos macrófagos de CTL ou nas proximidades. Interferão gama podem também ser libertados a partir dos CTLs, ou de outras próximas células linfóides. Estes ligam a receptores da célula alvo e gatilho apoptose

    Interacções célula-célula em imunidade mediada por células - activação de macrófagos em resposta a antigénios endógenos em vesículas

    Os macrófagos desempenham um papel central no sistema imune. Como mostrado na Figura 9, os macrófagos são envolvidos em:

    Com efeito macrófagos desempenham um papel importante não só na imunidade, mas também na reorganização dos tecidos. No entanto, devido às suas actividades potentes, macrófagos também pode causar danos aos tecidos. A Tabela 2 resume as várias funções dos macrófagos na imunidade e inflamação.

     

    Inflamação - Fever

    Produção de: IL-6, TNF-alfa, IL-1 - actuam como pirogénios

    Danos aos tecidos

    Hidrolases Produção de peróxido de hidrogénio Complemento C3a A produção de TNF alfa

    Imunidade

    Selecção dos linfócitos para ser activado: IL-12 resulta em activação Th1 IL-10 resulta em activação Th2

    Ativação de linfócitos: Produção de IL-1 Processamento e apresentação de antigénio

    Ação antimicrobiana

    Oxigênio-dependente produção de: peróxido de hidrogénio     superóxido     radical hidroxila     ácido hipocloroso

    Oxigênio independente de produção de:    hidrolases ácidas     proteínas catiônicas     lisozima

    Reorganização dos tecidos

    A secreção de uma variedade de factores: Enzimas degradativas (elastase, hialuronidase, colagenase) Estimulação fatores de fibroblastos Estimulação da angiogénese

    Actividade anti-tumoral

    Fatores tóxicos O peróxido de hidrogênio Complemento C3a Proteases Arginase O óxido nítrico TNF alfa

    Muitas destas funções de macrófagos pode ser feita apenas por macrófagos activados. Activação de macrófagos pode ser definida como alterações quantitativas na expressão de produtos de genes diferentes que permitem que o macrófago activado para executar alguma função que não pode ser executada pelo macrófago de repouso.

    Activação de macrófagos é uma importante função de células Th1. Quando as células Th1 se activado por uma APC, tais como um macrófago, eles liberta IFN-?, que é um dos dois sinais necessários para activar um macrófago. Lipopolissacarídeo (LPS) a partir de bactérias ou de TNF-a produzidos por macrófagos foram expostos aos produtos bacterianos entregar o segundo sinal (Figura 10).

    Mecanismos efetores empregados pelos macrófagos incluem a produção de:

    Activação de macrófagos por células Th1 é muito importante na protecção contra muitos organismos patogénicos diferentes, por exemplo, Pneumocystis carinii, um patógeno extracelular, é controlado em indivíduos normais por macrófagos activados, é, no entanto, uma causa comum de morte em pacientes com SIDA porque eles são deficientes em células Th1. Da mesma forma, Mycobacterium tuberculosis, um patógeno intracelular que reside em vesículas, não é eficiente morto por macrófagos, a menos que elas são ativadas, daí esta infecção é um problema em pacientes com AIDS.

    Interacções célula-célula em imunidade mediada por células - activação das células NK

    Citocinas produzidas por células Th1 activados, em particular IL-2 e IFN-?, também activar as células NK para se tornar linfoquina células assassinas activadas (células LAK). Células LAK são capazes de matar as células infectadas por vírus e do tumor de um modo não-MHC-restricted. Com efeito, a susceptibilidade das células alvo para matar por células NK e células LAK é inversamente proporcional à expressão de MHC de classe I de moléculas (ver conferência sobre imunidade inata). Os mecanismos efectores utilizados por células NK e células LAK para matar células alvo é semelhante aos utilizados por CTLs (por exemplo, perforina e granzimas). NK e células LAK são também capazes de matar células alvo revestidas de anticorpo por ADCC.

    Citocinas e imunorregulação

    Visão global

    As citocinas são um grupo diverso de proteínas não-anticorpo que actuam como mediadores entre as células. Eles foram inicialmente identificadas como produtos de células imunes que actuam como mediadores e reguladores dos processos imunológicos, mas muitas citocinas são agora conhecidas a ser produzido por outras células do que as células imunes e podem ter efeitos sobre células não-imunes também. As citocinas estão actualmente a ser utilizado clinicamente como modificadores de resposta biológica para o tratamento de vários distúrbios. A citoquina é um termo geral utilizado para descrever um grande grupo de proteínas, mas há outros termos que são comumente usados ??para descrever tipos particulares de citocinas. Estes incluem:

    Citocinas funcionar como parte de um sistema maior inter-relacionado de proteínas e cascatas de sinalização, a rede de citocinas. Estes são interacções complexas nas quais as células diferentes podem respondem de forma diferente para a citocina mesma, dependendo de outros sinais recebidos pela célula. Sinalização de citocinas é muito flexível e pode induzir ambas as respostas de protecção e prejudicial. Uma citocina frequentemente influencia a síntese de outras citocinas. Eles podem produzir cascatas, ou melhorar ou suprimir a produção de outras citocinas. Além disso, muitas vezes eles podem influenciar a acção de outras citocinas. Os efeitos podem ser: aditivo, antagonista, ou sinérgica.

    As citocinas não são normalmente armazenados como proteínas pré-formadas. Em vez disso a sua síntese é iniciada por transcrição de genes e seus mRNAs têm vida curta. Eles são produzidos conforme necessário nas respostas imunes. Os genes que codificam citocinas podem produzir variantes através de splicing alternativo para originar proteínas com bioactividades ligeiramente diferentes, mas biologicamente significativa.

    Muitas citocinas individuais são produzidos por muitos tipos de células envolvidas na tanto a resposta imune inata e adaptativa. Citocinas individuais também actuar em muitos tipos de células (ie, eles são pleotropic) e em muitos casos as citocinas têm acções semelhantes (ie, eles são redundantes). A redundância é devido à natureza dos receptores de citocinas.

    Receptores para as citocinas são heterodímeros (às vezes heterotrímeros) que podem ser agrupadas em famílias com base em características comuns estruturais; uma subunidade é comum a todos os membros de uma determinada família. Alguns exemplos são mostrados na Figura 1.

    Os receptores de quimiocinas têm sete segmentos transmembrana ligados ao GTP-proteínas. Eles são selectivamente expresso em especial as populações de linfócitos e são nomeados com base na família das quimiocinas a que eles se ligam; CCR (o receptor de CC) liga-se quimiocinas CC como o seu ligando, enquanto o CXCR liga quimiocinas CXC, como o seu ligando (quimiocinas convenção de nomenclatura será discutido abaixo).

    Uma vez que a subunidade comum a todos os membros da família das funções em citocina de ligação e na transdução de sinal, um receptor para um citocina pode muitas vezes responder a outra citocina na mesma família. Assim, um indivíduo sem IL-2, por exemplo, não é adversamente afectada por causa de outras citocinas (IL-15, IL-7, IL-9, etc) assume a sua função. Do mesmo modo, uma mutação em um subunidade do receptor de citocina diferente daquele em comum, muitas vezes tem pouco efeito. Por outro lado, uma mutação na subunidade comum tem efeitos profundos. Por exemplo, uma mutação no gene para a subunidade gama de IL-2R provoca humana ligada ao X imunodeficiência combinada grave (XSCID) caracterizada por um T completa ou quase completa e os defeitos de células B.

    As citocinas se ligam a receptores específicos em células-alvo com afinidade elevada e as células que respondem a uma citocina ou são:

     

    Categorias de citocinas

    As citocinas podem ser agrupados em diferentes categorias com base nas suas funções ou a sua fonte, mas é importante lembrar que, porque eles podem ser produzidos por muitas células diferentes e actuam em muitas células diferentes, qualquer tentativa para categorizar os será sujeita a limitações.

    Mediadores da imunidade natural (resposta imune inata)

    As citocinas que desempenham um papel importante no sistema imune inato incluem: TNF-a, IL-1, IL-10, IL-12, tipo I interferões (IFN-a e IFN-ß), IFN-y, e quimiocinas.

    TNF-a Factor alfa de necrose tumoral é produzido por macrófagos activados constitui a resposta aos micróbios, especialmente o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram negativas. É um importante mediador da inflamação aguda. Ela medeia o recrutamento dos neutrófilos e macrófagos para locais de infecção por estimulação das células endoteliais para produzir moléculas de adesão e através da produção de quimiocinas que são citoquinas quimiotácticas. TNF-a também actua no hipotálamo para produzir febre e promove a produção de proteínas de fase aguda. IL-1 A interleucina-1 é uma outra citocina inflamatória produzido por macrófagos activados. Os seus efeitos são semelhantes ao do TNF-a e também ajuda para activar as células T. IL-10 A interleucina 10 é produzido por macrófagos activados e células Th2. É predominantemente uma citocina inibitória. Ela inibe a produção de IFN-? por células Th1, que desloca as respostas imunes para um tipo Th2. É também inibe a produção de citocinas por macrófagos activados e na expressão de MHC classe II e moléculas co-estimulatórias em macrófagos, resultando em um amortecimento de respostas imunes. IL-12 A interleucina 12 é produzido por macrófagos activados e células dendríticas. Ele estimula a produção de IFN-? e induz a diferenciação de células Th para se tornar células Th1. Além disso, o que aumenta as funções citolíticas de células Tc e NK. Tipo I interferons Interferões do tipo I (IFN-a e IFN-ß) são produzidas por muitos tipos de células e funcionam para inibir a replicação virai em células. Eles também aumentam a expressão de moléculas de MHC classe I nas células, tornando-as mais susceptíveis à morte pelas CTLs. Tipo I interferons também ativar células NK. INF-? O interferão gama é uma citocina produzida por importante principalmente por células Th1, embora possa também ser produzida por células NK e Tc, em menor extensão. Tem numerosas funções em ambos os sistemas inato e adaptativo imunes como representado na Figura 2. Quimiocinas As quimiocinas são citocinas quimiotáticas produzidas por muitos tipos de leucócitos e outros tipos de células. Eles representam uma grande família de moléculas que funcionam para recrutar leucócitos para locais de infecção e desempenham um papel no tráfico de linfócitos por determinação de quais as células vai atravessar o epitélio e onde eles são dirigidos para ir. Existem quatro famílias de quimiocinas baseado em espaçamento de cisteína conservado. Dois exemplos são as quimiocinas a de que têm uma estrutura CXC (duas cisteínas com um aminoácido diferente no meio) e as quimiocinas ß de que têm uma estrutura CC (duas cisteínas vizinhos). Quimiocinas individuais (dentro de uma mesma família), muitas vezes se ligar mais do que um receptor.

    Mediadores da imunidade adaptativa

    As citocinas que desempenham um papel importante no sistema imunitário adaptativo incluem: IL-2, IL-4, IL-5, o TGF-ß, IL-10 e IFN-?.

    IL-2 Interleucina 2 é produzida por células Th, embora possa também ser produzida por células Tc, em menor extensão. É o factor de crescimento importante para as células T. Além disso, promove o crescimento de células B e pode activar as células NK e monócitos, como representado na Figura 3. IL-2 actua sobre as células T de forma autócrina. Activação de células T resulta na expressão de IL-2R ea produção de IL-2. A IL-2 se liga ao IL-R e promove a divisão celular. Quando as células T não são mais estimulada por antigénio, a IL-2R irão cair eventualmente ea fase proliferativa termina Figura 4.

    IL-4 Interleucina 4 é produzido por macrófagos e células Th2. Estimula o desenvolvimento de células Th2 a partir de células Th naive e promove o crescimento de células Th2 diferenciadas, resultando na produção de uma resposta de anticorpos. Também estimula Ig classe de comutação para o isotipo IgE. IL-5 Interleucina 5 é produzida pelas células Th2 e funciona para promover o crescimento e diferenciação de células B e eosinófilos. Ela também ativa eosinófilos maduros. TGF-ß Factor beta de transformação do crescimento é produzido por células T e muitos outros tipos de células. É principalmente uma citocina inibitória. Ela inibe a proliferação de células T ea activação de macrófagos. Também actua sobre PMNs e células endoteliais para bloquear os efeitos de citocinas pró-inflamatórias.

    Estimuladores da hematopoese

    Algumas citocinas estimular a diferenciação de células hematopoiéticas. Estes incluem o GM-CSF, que promove a diferenciação de células progenitoras de medula óssea, M-CSF, que promove o crescimento e diferenciação de células progenitoras em monócitos e macrófagos e G-CSF, que promove a produção de PMNs.

    Interleucina 17

    IL-17 é citocina pró-inflamatória aproximadamente 150 aminoácidos de comprimento. A IL-17 família inclui seis membros que compartilham homologia de seqüência, mas expressão tecidual diferencial. IL-17 é produzida por células Th17 e sua expressão ao longo tem sido associada com doença auto-imune incluindo esclerose múltipla, artrite reumatóide e doença inflamatória do intestino.

    Redes de citocinas

    Embora o foco da maior parte da investigação tem sido sobre a produção e acção de citoquinas sobre as células do sistema imunitário, é importante lembrar que muitos deles têm efeitos sobre outras células e de fatos systems.In órgão, a rede de citoquina é bastante complexo e representa uma série de sobreposições e inter-relacionados conexões entre citocinas. Dentro desta rede, uma citoquina pode induzir ou reprimir a sua própria síntese, induzir ou reprimir a síntese de outras citocinas, induzir ou suprimir a síntese de receptores de citocinas (ambos os seus próprios receptores de citocinas e outros), e antagonizar ou sinergia com outras citocinas.

    Um diagrama mostrando algumas das interacções da rede de citoquinas é apresentada na Figura 5a, b, c.

    Antígenos
    A Figura 5c Rede de citoquinas. A comunicação entre linfócitos e macrófagos e outros componentes do sistema imune

    Imunorregulação

    A magnitude de uma resposta imune é determinada pelo equilíbrio entre a antigénio-driven activação de linfócitos e negativas influências reguladoras que impedem ou amortecer a resposta. Mecanismos de regulação pode atuar nas fases de ativação, reconhecimento ou efetor de uma resposta imune. Exemplos de regulação que já foram discutidos incluem:

    Além destas, existem outras maneiras em que as respostas imunes podem ser reguladas.

    Regulamento por anticorpo

    (Figura 6) Anticorpo solúvel pode competir com os receptores de antigénios nas células B e bloquear ou evitar a activação de células B. Além disso complexos anticorpo-antigénio pode ligar a receptores de Fc em células B, o envio de um sinal inibitório para as células B. Neste caso, a regulação está ocorrendo no nível de reconhecimento.

    Além disso, complexos antigénio-anticorpo pode ligar a receptores de Fc em células B, o envio de um sinal inibitório para as células B. Aqui regulação ocorre no nível de ativação.

    Anticorpo pode também regular a activação (melhorar) através da manutenção de uma fonte de antigénio para a APC. Neste caso, o anticorpo se liga o antigénio formando um complexo imune que se liga e activa o sistema do complemento. Permite a activação do complemento para ligação ao receptor de complemento do APC.

    Regulamento por citocinas

    As citocinas são reguladores positivos ou negativos. Eles actuam em várias etapas da resposta imune, mas a sua actividade é dependente das outras citocinas presentes no microambiente, bem como a expressão do receptor em células efectoras. Citocinas regular o tipo e extensão da resposta imune gerada.

    Regulamento pelas células T reguladoras (Tregs)

    As células T reguladoras (Tregs) são um populações recentemente descritos de células que podem regular respostas imunes. Eles não impedem a ativação de células T inicial, mas sim, que inibem uma resposta sustentada e evitar respostas crônicas e potencialmente prejudiciais. Eles não têm características de Th1, Th2 ou células TH17, mas eles podem suprimir ambas as respostas Th1 e Th2.

    Que ocorre naturalmente Tregs O timo dá origem a células T CD4 + / CD25 + Foxp3 / + células que funciona como Tregs. Estes Tregs suprimir as respostas imunes de uma forma de contacto célula dependente mas o mecanismo de supressão não tenha sido estabelecida. Induzida Tregs Na periferia algumas células T são induzidas para se tornar Tregs por antigénio e, ou IL-10 ou TGF-ß. Tregs induzida por IL-10 são CD4 + / CD25 + / Foxp3-e são referidas como células TR1. Estas células suprimir as respostas imunes por secreção de IL10. Tregs induzida por TGF-ß são CD4 + / CD25 + Foxp3 / + e são referidos como induzida Tregs. Estas células suprimir a secreção de TGF-ß CD8 + Tregs Algumas células CD8 + também pode ser induzida por antigénio e IL-10 para se tornar uma célula Treg. Estas células são células CD8 + Foxp3 / + e suprimem por um mecanismo de contacto dependente da célula ou por secreção de citocinas. Estas células têm sido demonstrada in vitro, mas não se sabe se eles existem in vivo.

    Os fatores genéticos influenciam imunorregulação

    MHC genes ligados ajudar a resposta de controle para a infecção. Alguns haplótipos HLA estão associadas com indivíduos que respondem ou não respondedores, aqueles que são suscetíveis ou resistentes.

    Non-MHC genes estão também envolvidas na imunorregulação. Um exemplo é um gene relacionado com macrófagos actividade que codifica uma proteína transportadora envolvidas no transporte de nitrito (NO2-) no fagolisossomo proteína-1 de macrófagos, natural resistência associada (NRAMP1). Polimorfismos nesse gene pode alterar a atividade dos macrófagos.

    Cytokine, quimiocina, e seus receptores estão envolvidos na imunorregulação como discutido acima. Polimorfismos nos genes que codificam estes, em particular os receptores, têm sido mostrados para correlacionar a susceptibilidade à infecção ou a geração de doença auto-imune.

    Tabela 1 - Características de citocinas

    Citocina

    Fonte de células

    Célula alvo

    Efeitos primários

    IL-1

    Monócitos Macrófagos Fibroblastos As células epiteliais As células endoteliais Os astrócitos

    Células T; células B As células endoteliais Hipotálamo Fígado

    Molécula co-estimuladora Ativação (inflamação) Febre Reagentes de fase aguda

    IL-2

    As células T, células NK

    As células T Células B Monócitos

    Crescimento Crescimento Ativação

    IL-3

    As células T

    Medula óssea progenitoras

    Crescimento e diferenciação

    IL-4

    As células T

    Naive células T As células T Células B

    Diferenciação em uma célula T 2 H Crescimento Ativação e crescimento; Isotype mudar para IgE

    IL-5

    As células T

    Células B Eosinófilos

    Crescimento e ativação

    IL-6

    Células T; macrófagos; fibroblastos

    Células T; células B As células B maduras Fígado

    Molécula co-estimuladora Crescimento (em seres humanos) Reagentes de fase aguda

    IL-8 família

    Macrófagos, células epiteliais; Plaquetas

    Os neutrófilos

    Ativação e quimiotaxia

    IL-10

    As células T (T H 2)

    Macrófagos As células T

    Inibe a atividade da APC Inibe a produção de citocina

    IL-12

    Os macrófagos, células NK

    Naive células T

    Diferenciação em uma célula T 1 H

    IFN-gama

    As células T, células NK

    Monócitos As células endoteliais Muitas células do tecido, especialmente macrófagos

    Ativação Ativação O aumento da classe I e II do MHC

    TGF-beta

    Células T; Macrófagos

    As células T Macrófagos

    Inibe a activação e crescimento Inibe a ativação

    GM-CSF

    Células T; macrófagos; células endoteliais, fibroblastos

    Medula óssea progenitoras

    Crescimento e diferenciação

    TNF-alfa

    Macrófagos; células T

    Semelhante a IL-1

    Semelhante a IL-1

    IL = interleucina GM-CSF = fator de colônias de granulócitos-macrófagos estimulando IFN = interferon TNF = fator de necrose tumoral = TGF fator transformador de crescimento

    IMUNIZAÇÃO

    A imunização é um meio de proporcionar uma protecção específica contra muitos organismos patogénicos comuns e prejudiciais ao estimular o sistema imunológico de um organismo, quer produzir anticorpos humorais contra o agente patogénico (ou toxinas produzidas pelo patógeno) ou células T que podem proporcionar imunidade mediada por células.

    O tipo de imunidade que é necessário para neutralizar um agente patogénico específico depende do local do agente patogénico e do mecanismo da sua patogénese. Por exemplo, alguns agentes patogénicos produzir a doença por secretoras exotoxinas . Se este for o caso, o único mecanismo imune eficaz contra o organismo seria anticorpos neutralizantes que impedem exotoxina de ligação para o receptor apropriado na sua célula alvo e promovendo a sua depuração e degradação por fagócitos.

    Se o agente patogénico produz doença por outros meios, um anticorpo terá que reagem com o agente patogénico em si e eliminá-lo, quer por lise mediada pelo complemento ou fagocitose e morte intracelular. No entanto, se o organismo patogénico está localizada intracelularmente, não vai ser acessível a anticorpos e de células do abrigando ele terá que ser destruído em vez; só então pode anticorpo tem qualquer efeito sobre o agente patogénico. A maioria dos vírus, em conjunto com bactérias intracelulares e protozoários, são exemplos de agentes patogénicos tais. Neste caso, as células portadoras podem ser destruídos por elementos de imunidade mediada por células , ou, se eles causam a célula infectada para expressar antigénios únicas reconhecíveis pelo anticorpo, o anticorpo dependente da mediada pelo complemento e morte da célula infectada pode expor o agente patogénico para elementos da imunidade humoral. Também é possível para as células portadoras patogénio intracelular de ser activado para matar o agente patogénico. Tal não é, claramente o caso com agentes patogénicos que têm a capacidade de sobreviver dentro de células fagocíticas.

    A imunidade específica pode resultar tanto a imunização passiva ou activa e ambos os modos de imunização pode ocorrer por processos naturais ou artificiais (Figura 1C).

    Imunidade passiva

    A imunidade pode ser adquirida, sem o sistema imunitário a ser desafiados com um antigénio. Isto é feito por meio de transferência de soro ou gama-globulina de um doador imune a um indivíduo, não imune. Alternativamente, as células imunitárias de um indivíduo imunizado pode ser usado para transferir a imunidade. Imunidade passiva pode ser adquirida natural ou artificialmente.

    Naturalmente imunidade passiva adquirida

    Imunidade é transferida da mãe para o feto através da transferência placentária de IgG ou colostral transferência de IgA.

    Artificialmente a imunidade adquirida passiva

    A imunidade é muitas vezes artificialmente transferido por injecção com gama-globulina de outros indivíduos ou gama-globulina de um animal imune. Transferência de imunidade passiva com imunoglobulinas ou gama-globulinas é usado em inúmeras situações agudas de infecção (difteria, tétano, sarampo, raiva, etc), envenenamento (insetos, répteis, botulismo), e como medida profilática ( hipogamaglobulinemia ). Nestas situações, gama-globulina de origem humana são preferíveis, apesar de anticorpos específicos produzidos em outras espécies são eficazes e utilizado em alguns casos (envenenamento, difteria, tétano, gangrena gasosa, botulismo). Embora esta forma de imunização tem a vantagem de proporcionar protecção imediata, heterólogos gama-globulinas são eficazes para apenas uma duração curta e, muitas vezes resultar em complicações patológicas ( doença do soro ) e anafilaxia. imunoglobulinas homólogas também transportar o risco de transmissão da hepatite e do HIV.

    A transferência passiva de imunidade mediada por células pode também ser conseguida em certas doenças (câncer, imunodeficiência). No entanto, é difícil encontrar histocompatibilidade (correspondente) dadores e não há risco grave de doença do enxerto versus hospedeiro.

    Imunidade ativa

    Este refere-se a imunidade produzida pela exposição a seguir corpo para antigénios.

    Naturalmente a imunidade adquirida ativa

    A exposição a vários patógenos leva a infecções sub-clínicas ou clínicas que resultam em uma resposta imune protetora contra esses patógenos.

    Artificialmente a imunidade adquirida ativa

    A imunização pode ser alcançada através da administração de agentes patogénicos vivos ou mortos ou seus componentes. As vacinas utilizadas para a imunização activa consistem vivos (atenuados) Organismos mortos organismos inteiros, componentes microbianos ou toxinas secretadas (que tenham sido descontaminados).

    As vacinas vivas

    A primeira vacina ao vivo foi cowpox vírus introduzido por Edward Jenner como uma vacina para a varíola (ver seção de vacina ), no entanto, variolização (inoculação com pus de um paciente com um caso leve de varíola) tem sido usado por mais de mil anos (figura 2)

    As vacinas vivas são usadas contra uma série de infecções virais (poliomielite (vacina Sabin), sarampo, caxumba, rubéola, varicela, hepatite A, febre amarela, etc.) (Figura 3). O único exemplo de vacina bacteriana vivo é uma contra a tuberculose (Mycobacterium bovis: Bacilo de Calmette-Guerin vacina: BCG). Isto é usado em muitos países africanos, europeus e asiáticos, mas não nos Estados Unidos. Considerando vários estudos têm demonstrado a eficácia da vacina BCG, uma série de estudos também lançou dúvidas sobre seus benefícios.

    As vacinas vivas produzem normalmente auto-limitante não clínicos infecções e levar a imunidade subsequente, tanto humoral e mediada por células, sendo este último essencial para agentes patogénicos intracelulares. No entanto, eles carregam um sério risco de causar doença manifesta em indivíduos imunocomprometidos. Além disso, como vacinas vivas atenuadas são muitas vezes (feito menos patogênica) pela passagem de animais ou de mutação térmica, podem reverter à sua forma patogênica e causar doença grave. É por esta razão que vivo pólio vacina (Sabin), que foi utilizado por muitos anos, tem sido substituído, em muitos países pela vacina (Salk) inactivado.

    As vacinas mortas

    Mortos (química, calor ou irradiação UV) vacinas virais incluem os de pólio (vacina Salk), gripe, raiva, gripe, raiva, etc A maioria das vacinas bacterianas são organismos mortos (febre tifóide, cólera, peste, coqueluche, etc.) (Figura 4).

    Sub-unidade vacinas

    Algumas vacinas anti-bacterianas utilizar componentes de células purificadas de parede (Haemophilus, tosse convulsa, meningite, pneumococos, etc) (Figura 5). Algumas vacinas virais (hepatite B, etc.) Consistem de proteínas purificadas antigénicos fabricados após expressão a partir de um gene clonado num vector adequado (por exemplo, leveduras). Quando o mecanismo patogénico de um agente envolve uma toxina, uma forma modificada da toxina (toxóide, o que perdeu a sua toxicidade, permanecendo imunogénica) é usado como uma vacina (por exemplo, a difteria, tétano, cólera) (figura 6). Estas vacinas de subunidade são concebidos para reduzir os problemas de toxicidade. Cada tipo de vacina tem as suas vantagens e desvantagens (figura 7).

    Vacinas de subunidade pode ser constituída por proteínas ou polissacarídeos. Uma vez que os polissacarídeos são relativamente fracas antígenos T independentes, e produzir apenas respostas IgM sem memória imunológica, em que são feitas mais imunogénicos e T-dependentes por conjugação com proteínas (por exemplo, haemophilus, meningococos, pneumococos, etc.)

    Outros novas vacinas

    Uma série de novas abordagens para a imunização ativa estão em fase de investigação e são utilizados apenas experimentalmente. Estes incluem anticorpos anti-idiotipos, vacinas de ADN e péptidos imunodominantes (reconhecido pelas moléculas de MHC) e podem estar disponíveis no futuro.

    Adjuvantes

    Antigénios mais fracas podem ser tornados mais imunogénicos pela adição de outros produtos químicos. Tais produtos químicos são conhecidos como adjuvantes. Existem muitas substâncias biológicas e químicas que têm sido usados ??em condições experimentais (Tabela 1). No entanto, os sais de apenas de alumínio (alum) estão aprovados para utilização humana e que é incorporada na vacina DTP . Além disso, a tosse convulsa em si tem efeitos adjuvantes. Adjuvantes utilizados experimentalmente incluem misturas de óleo e detergentes, com (adjuvante completo de Freund) ou sem (adjuvante de Freund incompleto) certas bactérias. As bactérias mais frequentemente utilizados em um adjuvante são micobactérias (BCG) e Nocardia. Em alguns casos, sub-celulares fracções destas bactérias podem também ser utilizados eficazmente como adjuvantes. Recentes formulações de adjuvantes incluem polímeros sintéticos e oligonucleótidos. A maioria dos adjuvantes reconhecer receptores Toll-like, activando assim fagócitos mononucleares e induzindo citocinas selectivos que podem melhorar as respostas Th1 ou Th2, dependendo da natureza do adjuvante.

    Tabela 1. Adjuvantes selecionados em uso clínico ou experimental
    Tipo de adjuvante uso humano Experimental apenas
    Sais:

    hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio fosfato de cálcio-

    Sim Sim Libertação lenta de antigénio interacção TLR, e indução de citocinas
    Hidróxido de Berílio Não
    Partículas sintéticas:

    Lipossomas, ISCOM e polilactatos

    Não Não Libertação lenta de antigénio
    Polinucleótidos:

    CpG e outros

    Não * Interação TLR e indução de citocinas
    Produtos bacterianos:

    B. pertussis

    Sim Interação TLR e indução de citocinas

    M. bovis (BCG e outros)

    Não

    Os óleos minerais

    Não Depósito de antígeno
    Citocinas:

    IL-1, IL-2, IL12, IFN-?, etc.

    Não *

    A activação e diferenciação de células T e B e APC

    * O uso experimental em tumores humanos

    A imunidade protetora conferida por uma vacina pode ser ao longo da vida (contra sarampo, caxumba, rubéola, varíola, tuberculose, febre amarela, etc), ou podem durar tão pouco quanto alguns meses (de cólera). A imunização primária pode ser dada com a idade de 2 a 3 meses (difteria, tosse convulsa, tétano, poliomielite), ou 13 a 15 meses (papeira, sarampo, rubéola). O calendário actualmente recomendado para a imunização de rotina nos Estados Unidos (CDC e recomendado pelo AIP) . Este calendário é revisto anualmente ou como necessidade pelo Comitê Consultivo em Práticas de Imunização do CDC (AICP).

    Vacinação profilática contra terapêutico

    A maioria das vacinas são dadas profilacticamente, ou seja, antes da exposição ao agente patogénico. No entanto, algumas vacinas podem ser administradas terapeuticamente, isto é, após a exposição (por exemplo, vírus da raiva). A eficácia deste modo de imunização depende da taxa de replicação do período de incubação patógeno, eo mecanismo patogénico. Por esta razão, apenas um reforço filmado com tétano é suficiente que a exposição ao agente patogénico é dentro de menos de 10 anos e se a exposição é mínima (feridas são relativamente superficial). Numa situação em que o agente patogénico tem um curto período de incubação, apenas uma pequena quantidade de moléculas de patogénicos podem ser fatais (por exemplo, tétano, difteria e);, por conseguinte, tanto a imunização passiva e activa a exposição pós são essenciais. Este é também o caso quando um bolus de infecção é relativamente grande

    Imunização passiva profilática é também normal em casos de defeitos no sistema imunitário, tais como hipogamaglobulinemias.

    Os efeitos adversos da vacinação

    A imunização ativa pode causar febre, mal estar e desconforto. Algumas vacinas podem também causar dores articulares ou artrite ( rubéola ), convulsões, que podem às vezes ser fatal ( pertussis ), ou distúrbios neurológicos ( influenza ). As alergias a ovos podem se desenvolver como conseqüência de vacinas virais produzidas em ovos (sarampo, caxumba, gripe, febre amarela). Doses de reforço resultar em mais pronunciados efeitos inflamatórios do que a imunização primária. Os efeitos secundários graves têm sido documentadas após a utilização da vacina DTP (Tabela 3). A maioria destes era atribuível ao componente coqueluche da vacina e foram eliminados pela utilização de uma preparação pertussis acelular.

    Tabela 3. Taxas aproximadas de eventos adversos que ocorrem dentro de 48 horas de vacinação DTP

    Evento

    Freqüência

    Local
    vermelhidão, dor, inchaço 1 em 2-3 doses
    Leve / moderada sistêmica
    febre, sonolência, irritabilidade, 1 em 2-3 doses
    vômitos, anorexia 1 em doses de 5-15
    Mais grave sistêmica
    choro persistente, febre 1 em 100-300 doses
    colapso, convulsões 1 em 1750 doses
    encefalopatia aguda 1 em 100.000 doses
    déficit neurológico permanente 1 em doses de 300.000

    Você aprendeu:

    Diferentes modos de aquisição de imunidade

    Qual o modo utilizado ou aplicável em que situação

    Vantagens e desvantagens dos diferentes modos de imunização

    Justificativa para concepção de uma vacina

    Riscos e benefícios da vacinação

    MHC: GENÉTICA E PAPEL EM TRANSPLANTE

    DEFINIÇÕES

    Tipos de enxerto (figura 1)

    Haplótipo Um grupo de genes em um único cromossomo

    PRINCÍPIOS do transplante

    Um hospedeiro imunocompetente reconhece os antigénios estranhos em tecidos enxertados (ou células) e monta uma resposta imune que resulta em rejeição. Por outro lado, se um hospedeiro imunocomprometido é enxertado com estrangeiros imunocompetentes células linfóides, a imunorreactivo células T no enxerto reconhecer os antigénios estranhos no tecido do hospedeiro, levando a danos do tecido do hospedeiro.

    Host-versus-enxerto reação

    A duração da sobrevida do enxerto segue a ordem, xeno-<allo-<iso-= auto-enxerto. O tempo de rejeição também depende da disparidade antigénica entre os dadores e receptores. Antigénios do MHC são os principais contribuintes na rejeição, mas os antigénios de histocompatibilidade menor também desempenhar um papel. Rejeição devido a disparidade de vários antigénios de histocompatibilidade menor pode ser tão rápida ou mais rápido do que a rejeição mediada por um antigénio do MHC. Como em outras respostas imunitárias, há memória imunológica e resposta secundária na rejeição do enxerto. Assim, uma vez que um enxerto é rejeitada por um receptor, um segundo enxerto do mesmo dador, ou de um dador com os antigénios de histocompatibilidade mesmos, será rejeitado num tempo muito mais curto.

    Enxerto-versus-hospedeiro Reação (GVH)

    Histocompatibilidade células linfóides, quando injetado em um hospedeiro imunocomprometido, são prontamente aceitas. No entanto, os linfócitos T imunocompetentes entre as células enxertadas reconhecer os aloantigénios e, em resposta, eles proliferam e progressivamente causar danos aos tecidos do hospedeiro e células. Esta condição é conhecida como enxerto-versus-hospedeiro (GVH) doença (figura 3) e é frequentemente fatal.

    As manifestações mais comuns (figura 4) de reação GVH são diarréia, eritema, perda de peso, mal-estar, febre, dores nas articulações, etc, e finalmente a morte.

    Antígenos
    No início, a reação do enxerto-versus-hospedeiro crônica com generalizadas, quase confluentes hiperpigmentadas pápulas liquenóides e tóxica de aparência semelhante a necrose epidérmica no joelho


    Antígenos
    Tarde, a reação do enxerto-versus-hospedeiro crônica com placas escleróticas hiperpigmentadas nas costas


    Antígenos
    Reação enxerto-versus-hospedeiro aguda com eritema vívida palmar


    Antígenos
    Enxerto-versus-hospedeiro com reação precoce, crônicas, difusas, generalizadas alterações liquenóides de lábios

    Antígenos
    Enxerto-versus-hospedeiro reação; degeneração hidrópica aguda de células basais com interepidermal queratinócitos necróticos


    Antígenos
    Enxerto-versus-hospedeiro reação; hiperqueratose crônica precoce e hipergranulose, acantose irregular, o corpo citóide e degeneração hidrópica basal da célula lembra do líquen plano

    O complexo gênico MHC

    O complexo MHC contém um número de genes que controlam vários antigénios, a maioria dos quais influenciam a rejeição do enxerto. Estes antigénios (e os seus genes) podem ser divididas em três classes principais: classe I, classe II e classe III. A classe I e antigénios da classe II são expressas em células e tecidos, enquanto que como antigénios da classe III estão representados nas proteínas em fluidos corporais de soro e outros (por exemplo, C4, C2, factor B, TNF). Antígenos de produtos de genes da classe III não têm papel na rejeição do enxerto.

    MHC humano

    O MHC humano está localizado no cromossoma 6.

    Classe I de MHC

    A classe de complexo de genes I contém três loci principais, B, C e A e outros loci indefinidos menor (figura 5). Cada códigos locus principal de um polipeptídeo; a cadeia alfa que contém determinantes antigênicos, é polimórfico (tem muitos alelos). Se associa com microglobulina beta-2 (cadeia beta-), codificada por um gene fora do complexo MHC, e expressas na superfície da célula. Sem a microglobulina beta-2, o antigénio de classe I não será expresso na superfície da célula. Os indivíduos com um gene defeituoso microglobulina beta-2 não expressam qualquer classe I antigénio e, portanto, ter uma deficiência de células T citotóxicas.

    MHC classe II

    A classe de complexo de genes II também contém pelo menos três loci, DP, DQ e DR; cada um destes loci codifica para uma alfa e uma cadeia beta-polipéptido que associam entre si para formar os antigénios de classe II. Tal como os antigénios de classe I, os antigénios de classe II são também polimórfica. O locus DR pode conter mais do que um, possivelmente quatro, funcionais de cadeia beta genes.

    Rato MHC

    O MHC do mouse está localizado no cromossomo 17.

    Classe I de MHC

    Esta consiste em dois loci major, K. e D. Ao contrário do MHC humano, a classe I do rato loci complexos de genes não estão juntos, mas eles são separados por classe II e os genes da classe III (Figura 6A).

    MHC classe II

    A classe II complexo de genes contém dois loci, A e E, cada um dos que codificam para uma alfa e uma cadeia beta polipéptido, que formam uma molécula de classe II. O rato de classe II complexo gene é também conhecida como a região I e os genes neste complexo são referidos como IR (resposta imunitária), uma vez que os genes determinar a magnitude da resposta imune de linhagens diferentes para antigénios específicos. Produtos dos loci A e E são também denominados antígenos IA e IE, conhecidos coletivamente como antígenos Ia.

    Antigénios do MHC

    Nomenclatura

    Especificidades HLA são identificados por uma letra para o locus e um número (A1, B5, etc.) E os haplótipos são identificados por especificidades individuais (por exemplo, A1, B7, CW4, DP5, DQ10, DR8). Especificidades que são definidos por análise genómica (PCR), são nomes com uma letra para o locus e um número de quatro dígitos (por exemplo, A0101, B0701, C0401 etc).

    Especificidades de rato MHC (H-2) são identificados por um número. Uma vez que ratos de laboratório são pura, cada estirpe é homozigoto e tem um haplótipo exclusivo. O haplótipo MHC nestas estirpes é designado por uma letra 'pequeno' (a, b, d, k, q, s, etc.), Por exemplo, o haplótipo MHC de Balb / c fêmeas é H2 d.

    Herança

    Genes do MHC estão herdada como um grupo (haplótipo), um de cada progenitor. Assim, um ser humano heterozigótica herda um paternal e um haplótipo materno, cada uma contendo três classe I (B, C e A) e três de classe II (DP, DQ e DR) loci. Um indivíduo heterozigótico herdarão um máximo de 6 especificidades de classe I (Figura 6). Da mesma forma, o indivíduo também vai herdar genes DP e DQ e expressar ambos os antígenos paternos. Uma vez que a classe II molécula de MHC consiste de duas cadeias (alfa e beta), com alguns determinantes antigénicos (especificidades) em cada cadeia, e DR alfa e beta-cadeias pode associar em cis éter (tanto a partir do mesmo pai) ou trans ( um de cada pai) combinações, um indivíduo pode ter especificidades adicionais DR (Figura 6B). Além disso, há mais de um funcionais DR de cadeia beta genes (não mostrado na figura). Assim, muitas especificidades DR pode ser encontrada em qualquer indivíduo.

    Crossover

    Haplótipos, normalmente, são herdados intactos e, portanto, antígenos codificados por loci diferentes são herdados juntos (por exemplo, A2, B27; CW2; DPw6; DQw9; DRw2). No entanto, em certas ocasiões, há atravessando entre dois cromossomas parentais, resultando assim em novos haplótipos recombinantes. Assim, qualquer especificidade um codificada por um locus podem combinar com especificidades de outros loci. Isso resulta em grande heterogeneidade no MHC make-up em uma dada população.

    Expressão de antigénios MHC em células

    Antigénios do MHC são expressas na superfície celular de uma forma co-dominante: os produtos de ambos os genes parentais são encontrados nas mesmas células. No entanto, nem todas as células expressam tanto antigénios de classe I e classe II. Enquanto antigénios de classe I são expressos em todas as células nucleadas e plaquetas (e as células vermelhas do sangue no rato), a expressão de antigénios da classe II é mais selectivo. Eles são expressos em linfócitos B, uma proporção de macrófagos e monócitos, associados (Langerhans) da pele, células dendríticas e, ocasionalmente, em outras células.

    MHC detecção por teste sorológico

    Os antigénios MHC de classe I são detectados por ensaios serológicos (Ab e C). Soros tissulares para o HLA foram obtidos, no passado, de mulheres multíparas que foram expostas aos antígenos paternos da criança durante o parto e, posteriormente, desenvolveram anticorpos para esses antígenos. Mais recentemente, eles são produzidos por tecnologia de anticorpo monoclonal. Com a maioria dos laboratórios de mudar para PCR para tipagem de tecido, o uso da sorologia está diminuindo rapidamente.

    Detecção do MHC por reacção de leucócitos mista (MLR)

    Tem sido observado que os linfócitos de um dador, quando cultivadas com linfócitos de um dador não relacionado, são estimuladas a proliferar. Tem sido estabelecido que esta proliferação é principalmente devido a uma disparidade na classe II MHC (DR) antigénios e células T de um indivíduo interagem com alogénicas de classe II de MHC de células de antigénios rolamento (células B, células dendríticas, células de Langerhans, etc ). Esta reactividade foi denominado reacção de leucócitos mista (MLR) e tem sido utilizada para estudar o grau de histocompatibilidade. Neste teste, os linfócitos de ensaio (células respondedoras) são misturados com leucócitos irradiados ou mitomicina C tratados a partir do destinatário, contendo linfócitos B e monócitos (células estimuladoras). As células são cultivadas durante 4 6 dias. As células respondedoras T irá reconhecer os antigénios de classe II estrangeiros encontrados no dador e sofrer uma transformação (síntese de ADN e alargamento: blastogénese) e proliferação (mitogénese). As células T que respondem a estrangeiros antigénios de classe II são tipicamente células CD4 + TH-1 de tipo. Estas mudanças são registadas pela adição de timidina (tritiada, 3H) radioactivos para a cultura e controlando a sua incorporação no ADN.

    Geração de linfócitos T citotóxicos

    Outra consequência do antigénio MHC e interacção de células T é a indução de linfócitos T citotóxicos. Quando os linfócitos T são cultivadas na presença de linfócitos alogénicas, além de ser submetida a mitose (MLR), tornam-se também citotóxica para células do tipo que estimulou MLR (figura 7). Assim, os linfócitos T de 'x' haplótipo cultivadas mais de 5 - 7 dias com linfócitos B de haplótipo 'y' serão submetidos a mitose ea sobrevivência de linfócitos T citotóxicos para tornar-se células do haplótipo o 'y'. A indução de mitose em MLR requer disparidade de antígenos de classe II Considerando que apenas a indução de linfócitos T citotóxicos (CTL) requer disparidade de ambos classe I e classe II antigénios. No entanto, uma vez as células citotóxicas ter sido induzido, as células efectoras citotóxicas reconhecem apenas antigénios de classe I para causar citotoxicidade.

    Rejeição do enxerto

    O significado clínico do MHC é realizado em transplante de órgãos. Células e tecidos são rotineiramente transplantadas como um tratamento para um número de doenças. Entretanto, a reação do hospedeiro contra alo-antígenos do enxerto (GAV) resulta em sua rejeição e é o principal obstáculo no transplante de órgãos. O tempo de rejeição de um enxerto pode variar com a natureza antigénica do enxerto e do estado imunitário do hospedeiro e é determinada pelos mecanismos imunes envolvidos (Figura 8 e na Tabela 1).

    Hyper-rejeição aguda

    Isto ocorre em situações em que o receptor tenha preformados título elevado de anticorpos. Um enxerto pode apresentar sinais de rejeição dentro de minutos a horas, devido a reação imediata de anticorpos e complemento.

    Rejeição; (secundário 2 º set) acelerado

    Transplantação de um segundo enxerto, que partilha um número significativo de determinantes antigénicos com o primeiro, resulta em um (2 - 5 dias) rápida rejeição. É devido a presença de linfócitos T sensibilizados durante a rejeição do enxerto em primeiro lugar. Rejeição acelerada é mediada pela produção de linfocinas imediato, a activação de monócitos e macrófagos, e indução de linfócitos citotóxicos.

    Tabela 1. Diferentes padrões de rejeição do enxerto

    Tipo de rejeição

    Tempo tomado

    Causar

    Hyper-aguda

    Acelerado

    Agudo

    Crônico

    Minutos horas

    Dias

    Dias - semanas

    Meses - anos

    Preformadas anti-doadores anticorpos e complemento.

    Reativação de células T sensibilizadas

    Activação primária de células T

    Causas pouco claras: anticorpos, complexos imunes, lentas reações celulares, recorrência da doença.

    Rejeição; (primário primeiro set) aguda

    A reacção normal que segue a primeira enxerto de um transplante externa leva 1 - 3 semanas. Isto é conhecido como a rejeição aguda e é mediada por linfócitos T sensibilizados para a classe I e antigénios da classe II do aloenxerto, elicitação de linfocinas e activação de monócitos e macrófagos.

    A rejeição crônica

    Alguns enxertos podem sobreviver por meses ou mesmo anos, mas de repente apresentam sintomas de rejeição. Isto é referido como a rejeição crónica, o mecanismo de que não é totalmente clara. As hipóteses são de que este pode ser devido a infecção, as causas que levaram à falha do primeiro órgão, a perda de tolerância induzida pelo enxerto, etc

    Feto como um aloenxerto

    O feto em uma espécie fora de raça de mamíferos tem antígenos derivados de ambos, pai e da mãe. Assim, na verdade, o feto é um aloenxerto ea mãe deve normalmente reconhecer o feto como estranho e rejeita o feto. No entanto, tais rejeições raramente ocorrem. Assim, os mamíferos se adaptaram de uma maneira que permite a implantação de seus embriões no útero da mãe e sua sobrevivência subseqüente. Há vários mecanismos que desempenham um papel, dos quais o mais importante é a única estrutura e função da placenta.

    Sítios imunologicamente privilegiado e tecidos

    Existem certos locais do corpo em que aloenxertos não são prontamente rejeitado. Estes incluem o cérebro, a câmara anterior do olho, testículos, túbulo renal, do útero, etc Isto resulta do facto de tais locais pode carecer de drenagem linfática boa. Além disso, tais tecidos podem expressar moléculas tais como ligando Fas que mata qualquer célula imune que possa entrar em contacto com esses tecidos. Além disso, tais tecidos, pode ter outros mecanismos imunitários supressores. Da mesma forma, existem alguns tecidos que podem ser transplantados sem correspondência e sem ser rejeitado. Esses tecidos são chamados de tecidos imunologicamente privilegiados. Córneas é um excelente exemplo de que goza a maior taxa de sucesso de qualquer forma de transplante de órgãos. A baixa incidência de rejeição do enxerto é impressionante apesar do facto de HLA correspondência antigénio de dador e do receptor não é realizada normalmente. Há muitas explicações a respeito de porque tais enxertos são aceitos. O avascularidade do leito do enxerto da córnea impede aloantigénios de atingir os tecidos linfóides regionais. Além disso, os antigénios da córnea pode ser mascarada. Juntos, estes mecanismos falham para activar o sistema imunitário do receptor.

    PROCESSOS PARA AUMENTAR A sobrevida do enxerto

    Na prática clínica, os programas de transplantes mais bem sucedidos têm sido com rins e córneas. No entanto, outros órgãos estão sendo transplantadas com freqüência crescente. O sucesso desses programas tem sido devido a uma melhor compreensão dos mecanismos imunológicos, definição de antígenos MHC e desenvolvimento de mais eficazes agentes imunossupressores.

    Seleção de doadores

    Com base nas experiências extensivas com transplantes renais, algumas orientações podem ser seguidas na seleção de doadores e preparação destinatário para a maioria dos transplantes de órgãos. O mais importante na seleção de doadores é a identidade MHC com o destinatário; um gêmeo idêntico é o doador ideal. Enxertos de um irmão HLA-matched tem chance 95-100% de sucesso. Um pai haplótipo idêntico ou irmão deve coincidir com a região D HLA. Um doador de dois haplótipo-distinta, com uma correspondência razoável para D-região antigénio pode também ser usado. Órgãos de um cadáver DR dois ou uma combinados foram utilizados também com algum sucesso. Em cada caso, uma compatibilidade ABO é essencial.

    Preparação destinatário

    O destinatário deve ser livre de infecção e não deve ser hipertenso. Um a cinco transfusões de 100-200 ml de sangue inteiro a partir do dador a intervalos de 1-2 semanas melhora a sobrevivência do enxerto e é praticada quando possível.

    Imunossupressão

    A terapia imunossupressora é a parte mais essencial do alo-transplante. A família mais recente e eficaz de agentes é ciclosporina A, FK-506 (tacrolimus) e rapamicina. Ciclosporina A e FK506 inibir a síntese de IL-2 após Ag de ligação aos receptores enquanto que a rapamicina interfere com a transdução de sinal após a IL2 - IL2 interacção do receptor. Assim, todos os três agentes de bloquear proliferação de células T em resposta ao antigénio. Outros agentes químicos usados ??para evitar a rejeição do enxerto e seus modos de ação foram listados na Tabela 2. Irradiação corporal total é utilizado em pacientes com leucemia antes do transplante de medula óssea. Os anti-soros contra as células T (anti-timócito globulina: ATG) ou antigénios sua superfície (CD3, CD4, CD45 em células T activadas, CD25: IL-2 receptores) estão a ser utilizados também para conseguir a imunossupressão (Tabela 2).

    Estratégias para transplante de medula óssea

    No transplante de medula óssea, o fator mais importante na seleção de doadores é de classe II MHC compatibilidade. Mais uma vez um gêmeo idêntico é o doador ideal. De enxertos mal emparelhados, os linfócitos T pode ser removida utilizando anticorpos monoclonais (Figura 10). O destinatário deve ser imunossuprimidos. As células malignas têm de ser eliminados a partir do sangue do destinatário (no caso de pelo sangue malignidades). Metotrexato, ciclosporina e prednisona são frequentemente utilizados para controlar a doença GVH.

    Outros enxertos

    Córneas não contêm antígenos região D e, conseqüentemente, a sobrevivência é freqüente. Pequenos enxertos são melhores e corticosteróides são úteis.

    Aloenxertos de pele tem uma taxa de sucesso muito pobre e terapia imunossupressora é relativamente ineficaz. No entanto, eles são muitas vezes utilizados para fornecer uma cobertura temporária para promover a cicatrização de danos na pele graves. Na verdade, não haverá rejeição se o hospedeiro e doador são perfeitamente (gémeos idênticos) ou o receptor é tolerante aos antigénios do doador MHC (quimeras de medula óssea).

    Tabela 2. Exemplos de agentes imunossupressores seleccionados

    agente

    possível modo de ação

    aplicação (s)

    corticosteróides, prednisona

    ciclosporina, FK-506

    rapamicina

    azatioprina, 6-MP

    metotrexato

    ciclofosfamida, melfalano

    tráfego anti-inflamatório, alterando de células T e PMN

    inibição de IL-2 de síntese

    bloqueio de IL2-IL2R sinal

    metabolismo da purina

    folato metabolismo

    alquilação de DNA, RNA e proteínas

    transplante de órgão, hipersensibilidade, doenças auto-imunes

    transplante de órgão

    transplante de órgão

    transplante de órgãos, autoimmuniy

    transplante de órgãos, autoimmuniy

    transplante de órgãos, autoimmuniy

    MHC associação com doenças

    Um número de doenças, foram encontrados para ocorrer a uma frequência mais elevada em indivíduos com certos haplótipos de MHC. Mais se destacam são a espondilite anquilosante (B27), doença celíaca (DR3) e síndrome de Reiter (B27). Outras doenças associadas com especificidades diferentes do MHC estão listados na Tabela 3. Nenhuma razão definitiva é conhecida por esta associação. No entanto, várias hipóteses têm sido propostas: similaridade antigênica entre patógenos e MHC, antigênica hipo e hiper-responsividade controlado pelos genes de classe II são incluídos entre eles.

    Doença

    Alelos associados

    Freqüência em

    Risco Relativo

    Os pacientes Controle

    A espondilite nkylosing

    B27

    90

    9

    87,4

    Doença de Reiter (síndrome) B27 79 9 37,0
    Uveíte anterior aguda (figura 11) B27 52 9 10,4
    Psoríase vulgar (figura 11) Cw6

    87

    33 13,3
    Dermatite herpetiforme (figura 11) DR3 85

    26

    15,4
    Doença Celíaca DR3 79

    26

    10,8
    Mellitus insulino-dependente diabetes DR3 / 4 91 57 7,9

    Antígenos
    Psoríase


    Antígenos
    Dermatite Herpetiforme: Mucosa Bucal


    Antígenos
    Uveíte

    Você aprendeu sobre

    O papel do MHC em hospedeiro-versus-enxerto (HGV) e enxerto-versus-hospedeiro (GVH) doença.

    Genética das duas moléculas de MHC.

    O papel de polimorfismo e cruzado em heterogeneidade de antigénios do MHC de uma população.

    Métodos para a detecção de antigénios MHC (tipagem de tecido).

    Mecanismos imunes na rejeição do transplante.

    Estratégias para o sucesso do transplante.

    TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE

    TOLERÂNCIA

    Introdução

    Tolerância refere-se à reactividade imunológica específica não-a um antigénio resultante de uma exposição anterior para o mesmo antigénio. Embora a forma mais importante de tolerância é não-reactividade para antigénios próprios, é possível induzir tolerância a antigénios não próprios. Quando um antigénio induz tolerância, é denominado tolerogénio.

    Tolerância a auto-antígenos

    Nós normalmente não montar uma forte resposta imunológica contra os nossos próprios (self) antígenos, um fenômeno chamado de auto-tolerância. Quando o sistema imunitário reconhece um antigénio auto e monta uma resposta forte contra ela, doença auto-imune se desenvolve. No entanto, o sistema imune tem de reconhecer auto-MHC para montar uma resposta contra um antigénio estranho. Assim, o sistema imunitário é constantemente desafiada a discriminar auto vs não-auto e mediar a resposta certa.

    Indução de tolerância a não-auto

    A tolerância pode também ser induzido a não-auto (externa) antigénios, modificando o antigénio, por injecção do antigénio através de rotas específicas, tais como oral, a administração do antigénio, quando o sistema imunitário está em desenvolvimento, etc certas bactérias e vírus criaram maneiras inteligentes para induzir a tolerância para que o anfitrião não matar esses micróbios. Ex: Pacientes com forma virchowiana da hanseníase não montar uma resposta imune contra o Mycobacterium leprae.

    Tolerância para os tecidos e células

    A tolerância ao tecido e antigénios de células pode ser induzida por injecção de hemopoiéticas (STEM) células em animais recém-nascidos ou gravemente imunocomprometidos (por irradiação letal ou tratamento de droga). Além disso, a enxertia de medula óssea alogênico ou timo no resultado do início da vida na tolerância às células do doador tipo e tecidos. Tais animais são conhecidos como quimeras. Essas descobertas são de aplicação prática significativa na medula óssea do enxerto.

    Tolerância aos antígenos solúveis

    Um estado de tolerância a uma variedade de antigénios T-dependentes e T-independente foi conseguido em vários modelos experimentais. Com base nestas observações, é evidente que um certo número de factores determinar se um antigénio irá estimular uma resposta imune ou tolerância (Tabela 1).

    Tabela 1

    Os factores que determinam a indução da resposta imune ou tolerância após o desafio com o antigénio

    F atores que afetam a resposta a Ag

    F avor resposta imune

    F tolerância avor

    P forma hysical de antigénio

    Arge L, agregados, moléculas complexas;

    S oluble, agregar-livres, moléculas relativamente menores, menos complexos, não Ag processados ??pela APC ou processados ??pela célula sem MHC classe II

    R oute de Ag administração

    S ub-cutânea ou intramuscular

    O ral ou às vezes intravenosa

    D ose de antigénio

    O doses ptimal

    V ery dose (ou às vezes muito pequeno) grande

    A GE de responder animais

    O lder e imunologicamente maduro

    Recém-nascido (ratos), imunologicamente imaturos

    D Estado ifferentiation de células

    F células diferenciadas; ully T de memória e de memória células B

    R elatively indiferenciado: células B com apenas IgM (não IgD), células T (células por exemplo, em córtex tímico)

    Características imunológicas de tolerância

    A tolerância é diferente de imunossupressão não específica e imunodeficiência. É um processo dependente de antigénio activo em resposta ao antigénio. Como resposta imune, a tolerância é específico e como a memória imunológica, ele pode existir em células T, células B, ou ambos, como a memória imunológica, a tolerância ao nível da célula T é mais duradoura do que a tolerância ao nível da célula B.

    A indução de tolerância em células T é mais fácil e requer quantidades relativamente menores de tolerogénio que a tolerância em células B. Manutenção da tolerância imunológica requer persistência de antigénio. A tolerância pode ser quebrado naturalmente (como em doenças auto-imunes) ou artificialmente (como mostrado em animais experimentais, por irradiação, os tratamentos de drogas determinadas e por exposição a atravessar antigénios reactivos).

    A tolerância pode ser induzida a todos os epítopos, ou apenas alguns epítopos em um antigénio e da tolerância a um antigénio único podem existir no nível da célula B ou nível da célula T ou em ambos os níveis.

    Mecanismo de indução de tolerância

    O mecanismo exacto de indução e manutenção da tolerância não é completamente compreendido. Os dados experimentais, no entanto, apontar para várias possibilidades.

    Deleção clonal

    Linfócitos T e B durante o desenvolvimento deparam antigénios próprios e células tais sofrer deleção clonal por meio de um processo conhecido como apoptose ou morte celular programada. Por exemplo, as células T que se desenvolvem no primeiro timo expressa nem CD4 nem CD8. Tais células próxima adquirir CD4 e CD8 chamados duplo células positivas e expressam níveis baixos de TCR aß. Tais células submetidas a selecção positiva após interagir com classe I ou moléculas MHC classe II expressa no epitélio cortical. Durante este processo, as células com baixa afinidade para o MHC são positivamente seleccionadas. Células não selecionadas morrem por apoptose, um processo chamado de "morte por negligência". Em seguida, as células soltas CD4 ou CD8. Tais células T, em seguida, encontrar auto-péptidos apresentados por moléculas de MHC expressos em células dendríticas. Estas células T com receptores de elevada afinidade para MHC + de auto-péptidos sofrer deleção clonal também chamado de selecção negativa através da indução de apoptose. Qualquer perturbação no presente processo pode levar a escapar de auto-reactivas células T, que podem desencadear da doença auto-imune. Da mesma forma, diferenciação das células B no início quando se deparam com antígeno próprio celular, associado ou solúvel, sofrem exclusão. Assim, deleção clonal desempenha um papel fundamental no sentido de assegurar a tolerância ao antigénio auto.

    Tolerância periférica

    A deleção clonal não é um sistema à prova de tolo e células T e B, muitas vezes não conseguem passar por deleção e, por conseguinte, tais células podem causar doença auto-imune, uma vez que eles atinjam os órgãos linfóides periféricos. Assim, o sistema imunitário criou vários pontos de controlo adicionais, de modo que a tolerância pode ser mantida.

    Activação morte celular induzida por

    As células T após a activação, não só produzir citocinas ou carryout suas funções efectoras, mas também através de morrer a morte celular programada ou apoptose. Neste processo, o receptor de morte (FAS) eo seu ligando (FasL) desempenham um papel crucial. Assim, normal T células expressam Fas mas não FasL. Após a ativação, as células T FasL expressa que liga a Fas e desencadeia a apoptose pela ativação da caspase-8. A importância da Fas e FasL é claramente demonstrado pela observação de que ratos com mutações em Fas (mutação lpr) ou FasL (mutação gld) desenvolver a doença linfoproliferativa e auto-imune grave e morrer dentro de 6 meses, enquanto os ratos normais vivem até 2 anos. Mutações similares em estes genes apoptóticos em humanos leva a uma doença linfoproliferativa chamada síndrome linfoproliferativa auto-imune (ALPS).

    Anergia clonal

    Auto-reactiva as células T, quando expostos a péptidos antigénicos em células apresentadoras de antigénio (APC) que não possuem a moléculas co-estimulatórias CD80 (B7-1) ou CD86 (B7-2) tornam-se anérgicas (sem resposta) para o antigénio. Além disso, enquanto a activação de células T através de CD28 desencadeia a produção de IL-2, a activação de CTLA4 conduz à inibição da produção de IL-2 e anergia. Além disso, as células B quando exposto a grandes quantidades de antigénio solúvel para baixo-regulam a sua IgM de superfície e tornam-se anérgicas. Estas células também se-regular as moléculas de Fas na sua superfície. Uma interacção destas células B com Fas-ligante células portadoras de T resulta na sua morte por apoptose.

    Ignorância clonal

    As células T reactivas a auto-antigénio que não esteja representado no timo vencerão e migrar para a periferia, mas eles nunca pode encontrar o antigénio apropriado porque é isolado em tecidos inacessíveis. Tais células podem morrer por falta de estímulo. As células auto-reativas B, que a supressão de fuga, não podem encontrar o antígeno ou a ajuda de células T específico e, portanto, não será ativada e morrer.

    Anti-idiotipo do anticorpo

    Estes são os anticorpos que são produzidos contra os idiotipos específicos de outros anticorpos. Anticorpos anti-idiotípicos são produzidos durante o processo de tolerização e têm sido demonstrada em animais tolerantes. Estes anticorpos podem impedir que o receptor de células B a partir de interagir com o antigénio.

    Células T reguladoras (anteriormente chamado de células supressoras)

    Recentemente, uma população distinta das células T foi descoberto chamadas células T reguladoras. As células T reguladoras vêm em muitos sabores, mas o mais bem caracterizado incluem aqueles que expressam CD4 + e CD25 +. Devido activados CD4 normais de células T também expressam CD25, era difícil distinguir as células T reguladoras e células T activadas. A última pesquisa sugere que as células T reguladoras são definidas por expressão do factor de forkhead Foxp3 família de transcrição. Expressão de Foxp3 é necessária para o desenvolvimento de células T reguladoras e função. O mecanismo preciso / s através do qual as células T reguladoras suprimir a função da célula T outro não é clara. Um dos mecanismos incluem a produção de citocinas, tais como imunossupressores TGF-ß e IL-10. As mutações genéticas em seres humanos no Foxp3 leva ao desenvolvimento de uma doença grave e rapidamente fatal auto-imune conhecida como desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao X (IPEX). Esta doença proporciona a evidência mais surpreendente que as células T reguladoras desempenham um papel crítico na prevenção da doença auto-imune.

    Rescisão de tolerância

    Tolerância induzida experimentalmente pode ser terminada pela ausência prolongada de exposição ao tolerogénio, por meio de tratamentos que danificar gravemente o sistema imunitário (x-irradiação) ou por imunização com antigénios transversais reactivos. Estas observações são de importância na conceituação de doenças auto-imunes.

    AUTOIMUNIDADE

    Definição

    Autoimunidade pode ser definida como repartição dos mecanismos responsáveis ??pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra os componentes da auto. Tal resposta imune um pode não ser sempre prejudiciais (por exemplo, anticorpos anti-idiotipos). No entanto, em numerosas doenças auto-imunes é bem reconhecido que os produtos do sistema imunitário causar danos ao auto.

    Mecanismos efetores em doenças auto-imunes

    Ambos os anticorpos e as células T efectoras podem estar envolvidos no dano em doenças auto-imunes.

    Classificação geral

    Doenças auto-imunes são geralmente classificados com base do órgão ou tecido envolvido. Estas doenças podem cair em uma categoria órgão específico no qual a resposta imunitária é dirigido contra o antigénio (s) associado com o órgão alvo a ser danificado ou uma categoria não-específica do órgão no qual o anticorpo é dirigido contra um antigénio não associado com o órgão-alvo (Tabela 2). O antigénio envolvido na maior parte das doenças auto-imunes é evidente a partir do nome da doença (Tabela 2).

    Predisposição genética para a auto-imunidade

    Estudos em camundongos e observações em humanos sugerem uma predisposição genética a doenças auto-imunes. Associação entre certos tipos de HLA e doenças auto-imunes tem sido notada (HLA:. B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5 etc).

    Etiologia da doença auto-imunidade

    A etiologia exacta de doenças auto-imunes não é conhecida. No entanto, várias teorias têm sido oferecidas. Estes incluem o antigénio isolado, fuga de auto-reactivas clones, a perda de células supressoras, atravesse antigénios reactivos, incluindo antigénios exógenos (agentes patogénicos) e alterado antigénios próprios (química e infecções virais).

    Antígeno seqüestrado

    As células linfóides não pode ser exposto a alguns antigénios próprios durante a sua diferenciação, porque elas podem ser de desenvolvimento tardio antigénios ou podem ser confinados a órgãos especializados (por exemplo., Testículos, cérebro, olho, etc.). A libertação de antigénios a partir destes órgãos resultantes da lesão traumática acidental ou cirurgia pode resultar na estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma doença auto-imune.

    Fuja de clones auto-reativos

    A selecção negativa no timo pode não ser totalmente funcional para eliminar as células auto reactivos. Nem todos os auto-antígenos podem ser representados no timo ou certos antígenos não podem ser devidamente processados ??e apresentados.

    A falta de células T reguladoras

    Há menos reguladora células T em muitas doenças auto-imunes.

    Tabela 2 Espectro de doenças auto-imunes, os órgãos-alvo e testes diagnósticos
      Doença

    Órgão

    Anticorpo para

    Teste Diagnóstico

    Órgão específico, 

    Antígenos

    Não órgão específico

    Tireoidite de Hashimoto

    Tiróide  Tireoglobulina peroxidase da tiróide (microssomas) 

    RIA, passiva, CF, hemaglutinação

    Mixedema Primário

    Tiróide 

    Citoplasmática do receptor de TSH

    Imunofluorescência (IF) 
    Doença de Graves  Tiróide   

    Competição bioensaio, para o receptor de TSH

    A anemia perniciosa  Os glóbulos vermelhos  O fator intrínseco (IF), célula parietal gástrica  B-12 para ligação IF imunofluorescência 
    Doença de Addison    (Fig. 1)  Adrenal  Células adrenais  Imunofluorescência 

    A menopausa prematura início

    Ovário  Esteróides células produtoras  Imunofluorescência 

    A infertilidade masculina

    Esperma  Espermatozóides 

    Imunofluorescência de aglutinação,

    Diabetes insulino-dependente juvenil

    Pâncreas  Pancreáticas células beta das ilhotas   

    Diabética resistentes à insulina

    Sistêmica  Receptor de insulina 

    Concurso para receptor

    Alergia atópica  Sistêmica 

    beta-adrenérgico receptor

    Concurso para receptor 
    Miastenia sepulturas  Músculo 

    Muscular, receptor de acetilcolina

    Competição, imunofluorescência para receptor

    Síndroma de Goodpasture

    Rim, pulmão

    Renal e pulmonar da membrana basal  Imunofluorescência (coloração linear) (fig. 2) 
    Pênfigo  Pele  Desmossomos  Imunofluorescência (Fig. 3) 
    Penfigóide  Pele 

    Membrana basal da pele

    Imunofluorescência (Fig. 4) 
    Uveíte Phacogenic  Lente  Proteína Lens   
    AI anemia hemolítica  As células vermelhas de plaquetas  Os glóbulos vermelhos  Hemaglutinação passiva 

    Teste direto de Coombs

    Trombocitopenia idiopática

      Plaquetas  Imunofluorescência 

    Cirrose biliar primária

    Fígado  As mitocôndrias  Imunofluorescência 

    Neutropenia idiopática

    Os neutrófilos

    Os neutrófilos  Imunofluorescência 
    A colite ulcerativa  Cólon 

    Lipopolissacarídeo Colon

    Imunofluorescência 
    Síndrome de Sjogren 

    Glândulas secretoras (Fig. 5)

    Duto mitocôndrias  Imunofluorescência 
    Vitiligo 

    Juntas de pele

    Os melanócitos (Fig. 6)  Imunofluorescência 
    A artrite reumatóide  A pele, rins, articulações etc  IgG  IgG-aglutinação do látex 

    O lúpus eritematoso sistêmico

    articulações, etc

    DNA, RNA, nucleoproteínas

    RNA, DNA de aglutinação de látex, SE (granular no rim)

    Atravesse antígenos reativos

    Antígenos em certos agentes patogénicos podem ter determinantes que atravessam reagir com antigénios próprios e uma resposta imunitária contra estes determinantes podem levar a célula efectora ou anticorpos contra antigénios de tecido. Mensagem nefrite estreptocócica e cardite, anticorpos anticardiolipina durante sífilis e associação entre Klebsiella e espondilite anquilosante são exemplos de reatividade cruzada tal.

    Diagnóstico

    O diagnóstico de doenças auto-imunes é baseado nos sintomas e detecção de anticorpos (e / ou células T muito precoces) reactivos contra antigénios de tecidos e células envolvidas. Os anticorpos contra células / tecido antigénios associados são detectados por imunofluorescência. Anticorpos contra antígenos solúveis são normalmente detectados ELISA ou radioimunoensaio (ver tabela acima). Em alguns casos, um ensaio biológico / bioquímicas podem ser utilizados (por exemplo, doenças de Graves, anemia perniciosa).

    Tratamento

    Os objectivos do tratamento de desordens auto-imunes são reduzir os sintomas e controlar a resposta auto-imune, mantendo a capacidade do corpo para combater infecções. Tratamentos variar largamente e dependem da doença específica e os sintomas: Anti-inflamatório (corticosteróide) e terapia com drogas imunossupressoras (tais como a ciclofosfamida, a azatioprina, ciclosporina) é o método actual de tratamento de doenças auto-imunes. Extensa pesquisa está a ser conduzido para desenvolver tratamentos inovadores que incluem: anti-TNF alfa terapia contra a artrite, alimentando antigénio por via oral para desencadear a tolerância, anticorpos anti-idiotipos, os péptidos de antigénios, anticorpos anti-IL2 receptoras, anticorpos anti-CD4, anti-TCR Os anticorpos, etc

    Modelos de doenças auto-imunes

    Há um número de modelos animais experimentais e natural para o estudo de doenças auto-imunes. Os modelos experimentais incluem experimental auto-alérgica encefalite, tiroidite experimental, artrite induzida por adjuvante, etc.

    Modelos de ocorrência natural de doenças auto-imunes incluem anemia hemolítica em camundongos NZB, lúpus eritematoso sistêmico em NZB / NZW (BW), BXSB e ratos MRL e diabetes em ratos obesos.

    Você deve saber:

    Os possíveis mecanismos de indução de tolerância a si mesmo.

    Papel dos componentes antigênicos e de acolhimento na indução de tolerância.

    Diferentes doenças auto-imunes e órgãos / antigénios envolvidos nestas condições.

    Tipo de testes imunológicos normalmente utilizados para diagnosticar várias doenças autoimunes.

    Possível etiologia das doenças auto-imunes e os principais modelos experimentais.

    REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

    Hipersensibilidade refere-se excessivo, indesejável (prejudiciais, desconforto que produzem e, por vezes fatal) reações produzidas pelo sistema imune normal. As reacções de hipersensibilidade requerem um pré-sensibilizado estado (imunitário) do hospedeiro. As reacções de hipersensibilidade pode ser dividida em quatro tipos: do tipo I, tipo II, tipo III e Tipo IV, com base nos mecanismos envolvidos e tempo necessário para a reacção. Frequentemente, uma condição clínica em particular (doença) pode envolver mais do que um tipo de reacção.

    Tipo I Hipersensibilidade

    Tipo Hipersensibilidade I é também conhecido como imediata ou anafilático hipersensibilidade. A reação pode envolver pele ( urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe ( rinorréia , rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e do trato gastrointestinal (gastroenterite). A reação pode causar uma série de sintomas da inconveniência menor para a morte. A reacção toma geralmente 15 - 30 minutos desde o momento da exposição ao antigénio, embora por vezes, pode ter um início retardado (10 - 12 horas).

    Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente primário celular neste hipersensibilidade é a célula mastro ou basófilo. A reacção é amplificado e / ou modificado por plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. Uma biópsia do sítio de reação demonstra principalmente mastócitos e eosinófilos.

    O mecanismo de reacção envolve a produção preferencial de IgE, em resposta a certos antígenos (frequentemente chamados de alérgenos). O mecanismo preciso quanto à porque alguns indivíduos são mais propensas a hipersensibilidade de tipo I não é clara. No entanto, tem sido demonstrado que tais indivíduos produzem mais preferencialmente de células TH2 que segregam IL-4, IL-5 e IL-13 que por sua vez favor da mudança de classe IgE. IgE tem afinidade muito elevada para o seu receptor (Fc e; CD23) em mastócitos e basófilos.

    Uma exposição subsequente para as ligações cruzadas do mesmo alérgeno de IgE ligada à célula e desencadeia a libertação de diversas substâncias farmacologicamente activas (figura 1). A ligação cruzada de IgE Fc-receptor é importante no desencadeamento de mastócitos. Desgranulação mastocitária é precedida por Ca + + aumento afluxo, que é um processo crucial; ionóforos que aumentam Ca + + citoplasmática também promover a desgranulação, enquanto que, os agentes que destroem citoplasmática de Ca + + suprimir degranulação .

    Os agentes libertados a partir de mastócitos e os seus efeitos estão listados na Tabela 1. Os mastócitos pode ser desencadeada por outros estímulos tais como o exercício, o stress emocional, produtos químicos (por exemplo, desenvolvimento médio fotográfica, ionóforos de cálcio, a codeína, etc), anafilotoxinas (por exemplo, C4a, C3a, C5a, etc.) Estas reacções, mediadas por IgE sem agentes alérgeno-interacção, não são reacções de hipersensibilidade, embora eles produzem os mesmos sintomas.

    A reacção é amplificado por PAF (factor de activação das plaquetas), que provoca a agregação de plaquetas e libertação de aminas de histamina, heparina e vasoactivo. Factor quimiotáctico de eosinófilos de anafilaxia (ECF-A) e factores quimiotácticos neutrófilos atrair eosinófilos e neutrófilos, respectivamente, que libertam vários enzimas hidrolíticas que a necrose causa. Eosinófilos podem também controlar a reacção local, libertando arilsulfatase , histaminase, fosfolipase -D e prostaglandina E-, embora este papel de eosinófilos está agora em questão.

    Nucleótidos cíclicos parecem desempenhar um papel significativo na modulação da reacção de hipersensibilidade imediata, embora a sua função exacta é mal compreendidos. Substâncias que alteram AMPc e os níveis de cGMP alterar significativamente os sintomas alérgicos. Assim, as substâncias que aumentam o AMPc intracelular parecem aliviar os sintomas alérgicos, particularmente bronco-pulmonares entes, e são usados ??terapeuticamente (Tabela 2). Por outro lado, agentes que diminuem o AMPc ou estimular cGMP agravar estas condições alérgicas.

    Tabela 2 - Relação entre os sintomas alérgicos e cíclico de nucleotídeos

    A diminuição do AMP cíclico

    elevação de AMP cíclico

    estimulação da a-adrenérgico (Nor-epinefrina, fenil-epinefrina)

    ou

    o bloqueio dos ß-adrenérgico (Propranolol)

    estimulação da ß-adrenérgico (Epinefrina, isoproterenol)

    o bloqueio dos a-adrenérgico (Fenoxibenzamina)

    inibição da fosfodiesterase (Teofilina)

    ligação da histamina-2 ou PGE aos seus receptores

    elevação de cíclico-GMP

    estimulação da ?-receptores colinérgicos (Colina acetil, carbacol)

    Piora dos sintomas

    Melhora dos sintomas

    Os testes de diagnóstico de hipersensibilidade imediata incluem pele (picada e intradérmica) testes (fig. 1A), medição de IgE total e anticorpos IgE específicos contra os alérgenos suspeitos. IgE total e anticorpos IgE específicos são medidos por uma modificação do ensaio imunoenzimático (ELISA). Os níveis aumentados de IgE são indicativos de uma atópica condição, embora IgE pode ser elevada em algumas doenças não atópicas (por exemplo, mielomas e helmíntica de infecção, etc.)

    Parece haver uma predisposição genética para atópicas doenças e há evidências para HLA (A2) de associação.

    O tratamento sintomático é conseguido com anti-histamínicos que bloqueiam os receptores de histamina. Chromolyn de sódio inibe a degranulação dos mastócitos, provavelmente, pela inibição do influxo de Ca + +. Sintomas de início tardio alérgicas, especialmente broncoconstrição que é mediada por leucotrienos , são tratados com bloqueadores de receptores de leucotrieno (Singulair, Accolate) ou inibidores da ciclooxigenase via (Zileutoin). Sintomática, embora a curto prazo, o alívio da broncoconstrição é fornecido por broncodilatadores (inalantes), tais como isoproterenol derivados (Terbutaline, Albuterol). Thophylline eleva AMPc através da inibição da cAMP-fosfodiesterase e inibe intracelular de Ca + + de libertação é também utilizado para aliviar os sintomas broncopulmonares.

    A utilização de anticorpos IgG contra as porções de Fc de IgE que se liga aos mastócitos foi aprovado para o tratamento de certas alergias, como pode bloquear a sensibilização de células mastro.

    Hipossensibilização (imunoterapia ou dessensibilização) é uma outra modalidade de tratamento, que é bem sucedido em um número de alergias, particularmente para venenos de insectos e, em certa medida, pólens. O mecanismo não é clara, mas existe uma correlação entre a aparência de IgG (bloquear) anticorpos e alívio dos sintomas. As células T supressoras que inibem especificamente a anticorpos IgE podem desempenhar um papel.

    Tipo II Hipersensibilidade

    Hipersensibilidade tipo II é também conhecida como hipersensibilidade citotóxica e que podem afectar uma variedade de órgãos e tecidos. Os antigénios são normalmente endógenos, embora químicos exógenos ( haptenos ), que pode ligar a membranas celulares podem também levar a hipersensibilidade tipo II. Induzida por drogas anemia hemolítica, granulocitopenia e trombocitopenia são exemplos desse tipo. O tempo de reação é de minutos a horas. Hipersensibilidade tipo II é principalmente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento (Figura 2). Fagócitos e células K também podem desempenhar um papel.

    A lesão contém complemento anticorpo, e neutrófilos. Os testes de diagnóstico incluem a detecção de anticorpos circulantes contra os tecidos envolvidos e da presença de anticorpo e complemento na lesão (biópsia) por imunofluorescência. O padrão de coloração é normalmente suave e linear, tal como visto na Goodpasture nefrite (renal e da membrana basal do pulmão) (figura 3A) e pênfigo (proteína pele intercelular, desmossomo ) (figura 3B).

    O tratamento envolve a agentes anti-inflamatórias e imunossupressoras.

    Tipo III Hipersensibilidade

    Tipo III de hipersensibilidade é também conhecido como hipersensibilidade complexo imune. A reacção pode ser geral (doença, por exemplo, soro) ou pode envolver órgãos individuais, incluindo a pele (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, a reacção de Arthus), rins (por exemplo, nefrite), pulmões (por exemplo, aspergilose ), os vasos sanguíneos (por exemplo, poliarterite ), articulações (artrite, por exemplo reumatóide) ou outros órgãos. Esta reacção pode ser o mecanismo patogénico de doenças causadas por vários microrganismos.

    A reacção pode tomar 3 - 10 horas após a exposição ao antigénio (como na reacção de Arthus ). É mediada por complexos imunes solúveis. Eles são na maior parte da classe IgG, IgM, embora possam também estar envolvidas. O antígeno pode ser exógena (crônicas bacterianas, infecções virais ou parasitárias) ou endógena (auto-imunidade não-específica de órgãos: por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico). O antigénio é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Os componentes primários são solúveis complexos imunes e complemento (C3a, 4a e 5a). Os danos são causados ??pelas plaquetas e neutrófilos (Figura 4). A lesão contém principalmente neutrófilos e os depósitos de imunocomplexos e complemento. Os macrófagos infiltrantes em fases posteriores podem estar envolvidos no processo de cicatrização.

    A afinidade do anticorpo e do tamanho de complexos imunes são importantes na produção de doença e determinando o tecido envolvido. O diagnóstico envolve a análise de biópsias de tecidos para depósitos de imunoglobulinas e complemento por imunofluorescência. A coloração por imunofluorescência de tipo III de hipersensibilidade é granular (em oposição a linear no tipo II tal como se vê na síndroma de Goodpasture). A presença de imunocomplexos no soro e depleção do nível de complemento são também de diagnóstico. Turbidez de polietileno glicol mediada-( nefelometria ) ligação de C1q e teste celular Raji são utilizados para detectar complexos imunes. O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios.

    Tipo IV Hipersensibilidade

    Tipo IV hipersensibilidade é também conhecido como mediada por células ou de hipersensibilidade do tipo retardado. O exemplo clássico da presente hipersensibilidade é tuberculina de reacção (Montoux) (figura 5), que os picos de 48 horas após a injecção de antigénio (PPD ou velho tuberculina). A lesão é caracterizada pelo endurecimento e eritema .

    Tabela 3 - reações de hipersensibilidade atrasadas

    T ipo

    R tempo eaction

    C aparência linical

    H istology

    Um ntigen e sítio

    contato

    48-72 hr

    eczema

    Os linfócitos, seguido por macrófagos; edema da epiderme

    epidérmico (produtos químicos orgânicos, hera venenosa, metais pesados, etc)

    tuberculina

    48-72 hr

    enduração locais

    linfócitos, monócitos, macrófagos

    intradérmica (tuberculina, lepromina, etc)

    granuloma

    21-28 dias

    endurecimento

    macrófagos, células epitelióides e gigantes, fibrose

    antígeno persistente ou presença de corpo estranho (tuberculose, hanseníase, etc)

    Hipersensibilidade do tipo IV está envolvida na patogênese de muitas doenças auto-imunes e infecciosas (tuberculose, hanseníase, blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc) e granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Outra forma de hipersensibilidade retardada é dermatite de contacto (hera venenosa (figura 6), os produtos químicos, metais pesados, etc) em que as lesões são mais papular . Tipo IV hipersensibilidade podem ser classificados em três categorias dependendo do tempo de início e de apresentação clínica e histológica (Tabela 3).

    Mecanismos de danos em hipersensibilidade retardada incluem linfócitos T e monócitos e / ou macrófagos. As células T citotóxicas (Tc) causar danos directos enquanto que as células T helper (TH1) segregam citoquinas que activam as células T citotóxicas e recrutar e activar monócitos e macrófagos, os quais causam a maior parte dos danos (figura 4). As lesões de hipersensibilidade retardada contêm principalmente monócitos e células T de um poucos.

    Linfocinas principais envolvidos na reacção de hipersensibilidade retardada incluem o factor de quimiotáctica de monócitos, a interleucina-2, interferon-gama, TNF alfa / beta, etc

    Os testes de diagnóstico in vivo incluem reação atrasada cutânea (por exemplo, testes Montoux (figura 5)) e teste de patch (para dermatite de contato). Testes in vitro para hipersensibilidade retardada incluem resposta mitogénica, linfo-citotoxicidade e IL-2 de produção.

    Corticosteróides e outros agentes imunossupressores são utilizados no tratamento.

    Tabela 5 - Comparação de Diferentes Tipos de hipersensibilidade

    características

    tipo I (Choque anafiláctico)

    tipo II (Citotóxico)

    tipo III (Complexo imune)

    tipo IV (Tipo de atraso)

    anticorpo

    IgE

    IgG, IgM

    IgG, IgM

    Nenhum

    antígeno

    exógena

    superfície da célula

    solúvel

    tecidos e órgãos

    tempo de resposta

    15-30 minutos

    minutos horas

    3-8 horas

    48-72 horas

    aparência

    bem-estar e alargamento

    lise e necrose

    eritema e edema, necrose

    eritema e enduração

    histologia

    basófilos e eosinófilos

    anticorpo e complemento

    complemento e neutrófilos

    monócitos e linfócitos

    transferida com

    anticorpo

    anticorpo

    anticorpo

    As células T

    exemplos

    asma alérgica, febre dos fenos

    eritroblastose

    fetal, nefrite de Goodpasture

    LES, doença pulmonar fazendeiro

    teste tuberculínico, hera venenosa, granuloma

    Você aprendeu:

    As distinções entre diferentes tipos de hipersensibilidade.

    Mecanismos de imunomediadas danos.

    Exemplos de diferentes tipos de hipersensibilidade e sobreposição entre eles.

    Teste de diagnóstico para doenças de hipersensibilidade e tratamentos.

    IMUNOLOGIA TUMORAL

    A transformação maligna

    A proliferação de células normais é cuidadosamente regulada. No entanto, tais células, quando expostos a agentes químicos cancerígenos, a irradiação e certos vírus podem ser submetidos a mutações que conduzem a sua transformação em células que são capazes de crescimento descontrolado, produzindo um tumor ou neoplasia.

    Um tumor pode ser:

    A evidência para a reactividade imune a tumores

    Existe uma grande quantidade de provas de que os tumores podem eliciar uma resposta imunitária. Essa evidência inclui:

    Antigénios associados a tumores

    Para que o sistema imunitário para reagir contra um tumor, este último deve ter antigénios que são reconhecidas como estranhas. Um número de alterações na expressão do gene em células de ocorrer durante a tumorigénese. Tumorigênese pode conduzir a expressão de antigénios novos (neoantigens) ou alteração na antigénios existentes que são encontrados em células normais. Estes antigénios podem incluir receptores de membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas em vias de transdução de sinal.

    Existem 2 tipos principais de antigénios tumorais:

    Embora-químicas, ou UV-induzida por vírus tumores expressam neo-antigénios, a maioria destes tumores são muitas vezes fracamente imunogénico ou não-imunogénico. Na maioria dos casos, TSTAs não pode ser facilmente identificado. Alguns destes antigénios podem ser secretada enquanto outros podem ser associadas à membrana moléculas.

    Tumorais associados antígenos de transplante (Tatá)

    A maioria dos antigénios tumorais estão também presentes em células normais e são referidos como antigénios tumorais transplante associados. Eles podem ser expressos em níveis mais elevados em células tumorais quando comparado com células normais. Alternativamente, eles podem ser expressos apenas durante o desenvolvimento das células e perdido durante a vida adulta, mas re-expressos em tumores.

    Tumor antígenos associados a desenvolvimento ou onco-fetais antígenos

    Estes incluem alfa-fetoproteína (AFP) e carcino-embrionário antigénio (CEA) encontrado secretada no soro. AFP é encontrada em pacientes com carcinoma hepatocelular enquanto que o CEA é encontrado em cancro do cólon. Estes são importantes no diagnóstico. AFP é produzida apenas como uma proteína secretada enquanto que o CEA é encontrada tanto nas membranas celulares e em fluidos secretadas. Desde antígenos secretados contribuem pouco para a imunidade contra tumores, o papel desses neo-antígenos em imuno-vigilância é questionável.

    A gama normal de concentrações de AFP em seres humanos é ng 0-20 / ml. Este nível aumenta consideravelmente em pacientes com hepatomas e não-seminal de carcinoma testicular. Um aumento de 5 vezes ou mais elevada nesta proteína é utilizado para monitorização hepatomas e cancros testiculares. Nível de AFP pode também ser gerado em algumas condições não-malignas, tais como cirrose, na hepatite e outras formas de danos no fígado.

    Os níveis de CEA em pessoas normais variar até 2,5 ng / ml, mas aumentam significativamente em certas malignidades, particularmente colo-rectais cancros. Eles também podem aumentar em algumas condições não-malignas (como cirrose crônica, enfisema pulmonar e tabagismo). Níveis que são de 4 a 5 vezes o normal têm sido utilizados para predizer recorrência da colo-rectais tumores.

    Tumor associado antigénios transplantação de tumores virais

    Os vírus que causam a tumores humanos incluem:

    Vírus de DNA

    Os vírus de RNA

    Um certo número de vírus causam diferentes tipos de tumores em animais (por exemplo, SV-40 do vírus, adenovírus, vírus do sarcoma de Rous, virus erythroleukemic Friend, Moloney Rauscher e vírus bruto). Os vírus estão envolvidos ou suspeitos de estar envolvidos em algumas doenças malignas humanas (HTLV-1 na leucemia, hepatite-B do vírus em carcinoma hepático, papiloma vírus no câncer cervical). Induzida por vírus tumores expressam antigénios de superfície celular (distinto de antigénios do virião si) que são partilhados por todos os tumores induzidos pelo vírus da mesma. Estes antigénios são características do vírus do tumor de indução, independentemente da origem do tecido das espécies de tumores ou animal em que o tumor existe (Figura 1).

    Tumor associado antigénios transplantação de quimicamente induzidas tumores

    Quimicamente induzidas tumores são diferentes das viralmente induzidas tumores em que eles são extremamente heterogéneo em suas características de antigénicos. Assim, quaisquer dois tumores induzidos pela mesma substância química, mesmo no mesmo animal, raramente partilham comuns tumorais antigénios específicos (Figura 2). Estes antigénios únicos no quimicamente induzidas tumores são referidos como antigénios tumorais específicas de transplante (TSTA).

    Singênicos, tumores alogênico e xenogénica

    Um tumor que cresce em uma linhagem de animais também irá crescer em outro animal que pertence à mesma linhagem pura obtida por repetidas irmão-irmã acasalamentos. Estes animais expressam as moléculas de MHC mesmos e são referidos como singeneico. No entanto, as populações animais mais normais são alogênico e tem vários haplótipos de MHC. Assim, um tumor transferido de um animal para outro animal que pertença a uma estirpe outbred é rejeitada por causa do alo-MHC, em vez de o TSTA. Um tumor transferido de um animal que pertença a uma espécie para outro animal que pertença a uma espécie diferente é rapidamente rejeitada, porque os animais são xenogénicas.

    Imunidade contra tumores

    Embora haja fortes indícios de que anti-tumor reatividade imunológica em seres humanos, a prova de imunidade contra a malignidade vem principalmente a partir de estudos experimentais com animais. Nestes, os ratinhos foram imunizados por administração de células tumorais irradiadas ou após a remoção de um tumor primário desafiados com o mesmo tumor vivo. Estes animais foram encontrados para ser resistente a readministração com o mesmo tumor vivo. Embora os anticorpos podem desenvolver contra cancros poucos, imunidade mediada por células desempenha um papel crítico na rejeição de tumor. Assim, a imunidade pode ser transferida, na maioria dos casos, a partir de um animal, no qual um tumor regrediu, para um destinatário ingénuo singeneico por administração de linfócitos T. Os T helper (Th), as células reconhecem os antigénios tumorais que podem ser derramado a partir de tumores e internalizado, processado e apresentado em associação com MHC classe II em células apresentadoras de antigénio. Estas células Th, quando activado, irá produzir citocinas. Assim, as células Th proporcionar ajuda para as células B na produção de anticorpos. As citocinas tais como IFN-gama pode também activar macrófagos para ser tumoricida. Além disso, as células Th também ajudar a fornecer tumor específicos de células T citotóxicas (CTLs), induzindo a sua proliferação e diferenciação. Os CTLs reconhecem antigénios tumorais no contexto da classe I do MHC e mediar a lise das células do tumor. Em tumores que exibem uma diminuição antigénios MHC, assassinas naturais (NK) são importantes na mediação de rejeição de tumor.

    Fuja da imuno-vigilância

    De acordo com a Teoria vigilância imune, as células cancerosas que surgem no corpo, são eliminados pelo sistema imunitário. No entanto, devido à reactividade imunitária, as células cancerosas pode escapar da destruição. Tumores evadir o reconhecimento imunológico através de vários mecanismos. Os tumores não podem expressar neo-antigénios que são imunogénicos ou podem deixar de expressar moléculas co-estimulatórias necessárias para a activação de células T. Além disso, certos tumores são conhecidos por não ter ou ter expressadores pobres do antigénio do MHC. Outra razão para a falha de vigilância imunológica pode ser o facto de, no desenvolvimento precoce de um tumor, a quantidade de antigénio pode ser demasiado pequeno para estimular o sistema imunitário (tolerância em dose baixa), ou, devido à rápida proliferação de células malignas (alto tolerância dose), o sistema imunitário é rapidamente sobrecarregado. Além disso, alguns tumores podem evadir o sistema imune por moléculas secretoras imunossupressores e outros podem induzir as células reguladoras particularmente as células T CD4 + CD25 Foxp3 + + T reguladoras. Além disso, alguns tumores podem derramar seus antigénios que por sua vez podem interagir e bloquear os anticorpos e as células T a partir de reagir com as células tumorais.

    IMUNODEFICIÊNCIA

    Imunodeficiência é a falha do sistema imunitário para proteger contra a doença ou malignidade.

    Imunodeficiência primária é causada por defeitos genéticos ou de desenvolvimento do sistema imunitário. Esses defeitos estão presentes ao nascimento, mas podem aparecer mais tarde na vida.

    Secundário ou da imunodeficiência adquirida é a perda da função imune, como resultado de exposição a agentes de doenças, os factores ambientais, a imunossupressão, ou envelhecimento.

    Imunodeficiências Primárias

    As imunodeficiências primárias são herdadas defeitos do sistema imunitário (figura 1). Estes defeitos podem estar nas mecanismos específicos ou não-imune específica. Eles são classificados com base no local da lesão na via de desenvolvimento ou diferenciação do sistema imunitário.

    Os indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e do tipo de infecção depende da natureza da imunodeficiência humana (Tabela 1).

    Tabela 1. Infecções características das imunodeficiências primárias

    componente

    patógeno primário

    sítio primário

    exemplo clínico

    As células T

    intracelulares, vírus bactérias, protozoários, fungos,

    não específica

    SCID, DiGeorge

    As células B

    pneumococo, estreptococo, haemophilus

    pulmão, pele, sistema nervoso central

    IgG, IgM deficiência

    IgG, IgM deficiência

    bactérias e vírus entéricos GI, nasal, ocular Deficiência de IgA

    fagócitos

    Estafilocócica, Klebsiella Pseudomonas,

    pulmão, pele, linfonodos regionais

    doença granulomatosa crônica (CGD)

    complementar

    Neisseria, Haemophilus, pneumococo, estreptococo

    CNS pulmão pele

    C3, Fatores I e H, componentes tardios C

    Sistema imune específica

    Há uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos de diferenciação de células-tronco e podem envolver as células T, células B, e / ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses (Tabela 2).

    Um defeito na hematopoiese precoce, que envolve os resultados de células estaminais em reticular disgenesia que leva a gerais defeitos imunes e susceptibilidade a infecções subsequentes. Esta condição é muitas vezes fatal, mas muito raro. Ele pode ser tratado com sucesso por transplante de medula óssea.

    Linhagem linfóide imunodeficiência

    Se as células progenitoras linfóides são defeituosos, em seguida, tanto o T e linhagens de células B são afectados e resultam na imunodeficiência combinada grave (SCID). Crianças sofrem de infecções recorrentes, especialmente por microrganismos oportunistas (bacterianas, virais, infecções micóticas e protozoários).

    Em cerca de 50% dos pacientes SCID, o imunodeficiência é ligada ao X enquanto que na outra metade da deficiência é autossómica . Ambos são caracterizados por uma ausência de células T e de imunidade de células B e na ausência (ou números muito baixos) de circulação de linfócitos T e B. Sombras tímicos estão ausentes em raios-X.

    A SCID ligada ao X grave é devido a um defeito na gama de cadeia de IL-2 também partilhada por IL-4, -7, -11 e 15, todos os quais estão envolvidos na proliferação de linfócitos e / ou diferenciação. Os SCID autossómicos surgem principalmente de defeitos de adenosina desaminase (ADA) ou de nucleósidos de purina fosforilase (PNP) genes que resulta é a acumulação de dATP ou dGTP, respectivamente, e causar toxicidade para as células-tronco linfóides.

    Outros defeitos genéticos que levam a SCID incluem aqueles para RAG1, RAG2 e IL-7-alfa. Se suspeita de SCID, o paciente não deve receber a vacina viva, uma vez que irá resultar em progressão da doença.

    O diagnóstico é baseado na contagem de células T e B e de medição da imunoglobulina. Imunodeficiência combinada grave pode ser tratada com um transplante de medula óssea (ver MHC e transplante ). Recentemente, autossómicos pacientes com deficiência de ADA SCID foram tratados com um vector retroviral transfectadas com o gene com algum sucesso.

    SCID inclui várias doenças

    Ativação de genes recombinase Os doentes com ambas T e células B de deficiência falta genes activadores recombinase (RAG1 e 2) que são responsáveis ??para o receptor de células T e rearranjos gene da imunoglobulina. Estes pacientes são atímicos e são diagnosticados através da análise do receptor da célula T (TCR) rearranjo do gene. Os defeitos de células B não são observadas na vida infantil precoce porque passiva dos anticorpos obtidos a partir da mãe. As células NK são normais nestes pacientes. Esta é uma autossómica recessiva.

    CD3 cadeia Em alguns pacientes SCID, as células T podem estar presentes, mas funcionalmente defeituosas por causa da deficiência na sinalização mediada pela cadeia CD3 que está associado com o TCR.

    A interleucina-2 receptor A interleucina-2 receptor cadeia gama comum (IL-2R?c) pode ser desprovido de pacientes evitando assim a sinalização por citocinas IL-2 e outro que actuam como factores de crescimento. Isto conduz a um defeito na proliferação de células T, células B e células NK. Esta é uma autossómica recessiva.

    A adenosina desaminase Adenosina-desaminase (ADA) é uma enzima responsável pela conversão de adenosina a inosina. A deficiência de ADA leva a uma acumulação de adenosina que resulta na produção de metabolitos tóxicos que interferem com a síntese do ADN. Os pacientes têm defeitos nas células T, B e NK.

    SCID são traços autossômicos recessivos e pode ser tratada por terapia genética ou transplante de células estaminais.

    Distúrbios de células T

    Desordens de células T afectar tanto a imunidade mediada por células e humorais tornando o paciente susceptível a infecções virais, infecções por protozoários e fungos. As infecções virais, tais como aqueles pelo citomegalovírus e atenuados do sarampo da vacina pode ser fatal nestes pacientes.

    Síndrome de DiGeorge (síndrome de deleção 22) Este o mais claramente definida de células-T imunodeficiência e é também conhecido como aplasia tímico congénita / hipoplasia, ou imunodeficiência com hipoparatireoidismo. A síndrome está associada com hipoparatireoidismo, doença cardíaca congênita, baixa de orelhas entalhadas e boca de peixe em forma. Esses defeitos resulta do desenvolvimento anormal do feto (3 ª e 4 ª bolsa faríngea) durante o 6 º ao 10 ª semana de gestação, quando da paratireóide, timo, lábios, orelhas e arco aórtico estão sendo formadas. Não predisposição genética é clara e nem todos os bebês Síndrome de DiGeorge tem aplasia tímica. Um enxerto tímico tomadas a partir de um feto precoce (13 - 14 semanas de gestação) pode ser usado para o tratamento. Enxertos mais velhos pode resultar em reação GVH . Em pacientes gravemente imunodeficientes DiGeorge, as vacinas vivas podem causar infecções progressivas.

    Síndrome de DiGeorge é autossómica dominante (figura 2) e é causada por uma deleção no cromossoma 22 (figura 3). As deleções são de tamanho variável, mas de tamanho não se correlaciona com a gravidade da doença. Em cerca de 6% dos casos, o cromossoma 22 microdeleção é herdado, mas a maioria dos casos resultam da supressão de novo que pode ser causada por factores ambientais. Os pacientes podem ser tratados com um enxerto tímico.

    T deficiências celulares com graus variáveis ??de deficiência de células B

    Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia é uma deficiência de células T associadas com a falta de coordenação dos movimentos (ataxia) e dilatação dos pequenos vasos sanguíneos da região facial (telangiectasias). As células T e as suas funções são reduzidos a vários graus. Números de células B e as concentrações de IgM são normal para baixo. IgG é geralmente reduzida e IgA é consideravelmente reduzida (em 70% dos casos). Existe uma elevada incidência de malignidade, particularmente leucemias, nestes pacientes. Os defeitos surgem a partir de uma quebra no cromossoma 14 no local de TCR e os genes de cadeia pesada immuinoglobulin.

    Wiskott-Aldrich Síndrome de Wiskott-Aldrich síndrome está associada com números normais de células T com funções reduzidas, que ficam progressivamente pior. As concentrações de IgM são reduzidos mas os níveis de IgG são normais. Tanto a IgA e os níveis de IgE estão elevados. Os meninos com essa síndrome desenvolver eczema grave, petéquias (devido a defeito plaquetária e trombocitopenia). Eles respondem mal aos antígenos polissacarídeos e são propensos a piogênico infecção. Wiskott-Aldrich é uma desordem X-linked (figura 4) devido ao defeito numa glicoproteína do citoesqueleto, CD43.

    MHC deficiência (síndrome de leucócitos Bare) Um certo número de casos de imunodeficiência têm sido descritas na qual existe um defeito no MHC de classe II transactivador (CIITA) do gene da proteína, o que resulta em falta de moléculas de MHC classe II no seu APC. Uma vez que a selecção positiva de células T CD4 + no timo depende da presença destas moléculas de MHC, estes pacientes têm menos células CD4 e são propensos a infecção. Há também os indivíduos que têm um defeito no seu transporte associados proteína do gene (TAP) e, portanto, não expressam a classe I de moléculas MHC e, consequentemente, são deficientes em células T CD8 +.

    Distúrbios de linfócitos B

    Há um número de doenças nas quais números de células T e as funções são normais: Os números de células B pode ser baixa ou normal, mas os níveis de imunoglobulina são baixos.

    Hipogamaglobulinemia ligada ao X infantil Hipogamaglobulinemia ligada ao X, também referido como hipoglobulinemia Bruton ou agamaglobulinemia, é a hipogamaglobulinemia mais grave em que os números de células B e todos os níveis de imunoglobulina são muito baixos. Os pacientes sofrem de insuficiência de maturação das células B associadas com um defeito Células B tirosina quinase do gene (Btk). Assim, as células B existir como células pré-B com cadeias h mas não as cadeias L rearranjados. O diagnóstico é baseado na enumeração de células B e de medição da imunoglobulina. Os pacientes não têm imunoglobulinas e sofrem de infecções bacterianas recorrentes.

    Hipogamaglobulinemia transitória As crianças, no momento do nascimento, têm níveis de IgG comparáveis ??à da mãe. Devido a semi-vida de IgG é de cerca de 30 dias, o seu nível gradualmente diminui, mas por três meses de idade crianças normais começam a sintetizar a sua própria IgG. Em algumas crianças, no entanto, a síntese de IgG pode não começa até que eles são de 2 a 3 anos de idade. Este atraso tem sido atribuída a ajuda de células T deficiente. Isto resulta em uma deficiência transitória de IgG, que pode ser tratada com gama-globulina.

    Hipogamaglobulinemia comum variável (hipogamaglobulinemia de início tardio) Estes indivíduos têm deficiências de IgG e IgA na década segundo ou terceiro da sua vida, porque as células B não se diferenciam em células plasmáticas . Estes pacientes são susceptíveis a uma variedade de bactérias piogênicas e protozoários intestinais. Eles devem ser tratados com especialmente preparado gama-globulina para administração intravenosa.

    Deficiência de IgA Deficiência de IgA é a mais comum de todas as imunodeficiências (1/700 de toda a raça branca) e os resultados de um defeito na mudança de classe. Cerca de 20% dos indivíduos com deficiência de IgA também têm IgG baixa. Pacientes deficientes em IgA são muito suscetíveis a olho, gastrointestinal e infecções da nasofaringe. Pacientes com deficiência de IgA têm uma alta incidência de doenças auto-imunes (particularmente do tipo complexo imune) e neoplasias linfóides. Anticorpos anti-IgA (IgG) são detectados em 30 a 40 por cento dos pacientes que não devem ser tratados com y-globulinas. O diagnóstico laboratorial é baseado na medição de IgA.

    Deficiência de IgG seletiva As deficiências de subclasses diferentes de IgG foram encontrados. Estes pacientes são suscetíveis a infecções piogênicas.

    Ligada ao X Hyper-IgM imunodeficiência Os indivíduos com este tipo de imunodeficiência têm baixas concentrações de IgA e IgG com níveis anormalmente elevados de IgM. Estes pacientes não podem fazer uma mudança de IgM para outras classes que é atribuído a um defeito no CD40L em suas células CD4. Eles são muito suscetíveis à infecção piogênica e deve ser tratada com a infusão intravenosa de gama-globulinas.

    Não-específico do sistema imunológico - DEFEITOS NO linhagem mielóide

    As imunodeficiências primárias do sistema de não-imune específica incluem defeitos de células fagocíticas e NK e do sistema do complemento.

    Agranulomatosis congênita Os pacientes têm uma redução na contagem de neutrófilos. Isto é devido a um defeito na diferenciação de células progenitoras mielóides em neutrófilos. Estes doentes são tratados com granulócitos-macrófagos factor de estimulação de colónia (GM-CSF) ou G-CSF.

    Defeitos do sistema fagocítico Defeitos de células fagocíticas (números e / ou funções) pode conduzir a uma maior susceptibilidade a uma variedade de infecções.

    Neutropenia cíclica Isto é marcado por baixo número de neutrófilos circulantes aproximadamente cada três semanas. A neutropenia dura cerca de uma semana durante a qual os pacientes são suscetíveis à infecção. O defeito parece ser devida a má regulação da produção de neutrófilos.

    A doença granulomatosa crônica (CGD) CGD é caracterizada por linfadenopatia acentuada, hepato-esplenomegalia e crônicas linfonodos de drenagem. Leucócitos têm morte intracelular pobre (figura 5) e explosão respiratória baixa. Na maioria desses pacientes, a deficiência é devido a um defeito na NADPH oxidase (citocromo b 558: gp91 phox, ou raramente gp22 phox) ou proteínas cofactor outros (gp47 phox, gp67 phox) que participam da explosão respiratória fagocitária. Estes pacientes podem ser diagnosticada com base na pobre Nitroblue tetrazólio redução (NBT), que é uma medida da explosão respiratória. O interferon-gama-terapia tem sido bem sucedida.

    Deficiência de adesão de leucócitos Nesta doença, as células T e macrófagos falta o CR3 receptor de complemento devido a um defeito na CD11 ou CD18 péptidos e, consequentemente, eles não podem responder a C3b opsonina. Alternativamente, pode um defeito em moléculas de integrina, LFA-1 ou Mac-1 resultantes defeituoso CD11a ou péptidos CD11b, respectivamente. Estas moléculas estão envolvidas na diapedese e, portanto, os neutrófilos defeituosos não podem responder eficazmente a sinais quimiotáticos. O tratamento é com medula óssea (desprovido de células T e MHC-emparelhadas) transplante ou terapia génica.

    Síndrome de Chediak-Higashi Chediak-Higashi síndrome é marcada por morte (taxa mais lenta) reduzida intracelular e movimento quimiotático acompanhado pela incapacidade de fusão do fagossomo e lisossomo e deficiência de proteinase. Lisossomas gigantes (grânulos intracelulares) são muitas vezes visto (figura 6). A explosão respiratória é normal. Acompanhamento defeitos das células NK e distúrbios plaquetários e neurológicas são observadas.

    Distúrbios do sistema complemento

    Anormalidades do complemento também levar a uma maior susceptibilidade a infecções. Existem deficiências genéticas de vários componentes do sistema do complemento, a mais séria das quais é a deficiência de C3 que possa surgir de síntese C3 baixa ou deficiência em factor I ou factor H.

    Secundária (adquirida) IMUNODEFICIÊNCIAS

    Imunodeficiências associadas com infecções

    Bacterianas, virais, protozoários, helmintos infecções fúngicas e pode conduzir a células B, células T, PMN e as deficiências de macrófagos. Que mais se destacam é síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Imunodeficiências secundárias também são observados em neoplasias malignas.

    Alterações imunológicas na AIDS

    Todos os imunodeficiências adquiridas ter sido superado pela SIDA que é causada por vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1. Este vírus foi descoberto pela primeira vez em 1981 e os pacientes exibiram infecções fúngicas com organismos oportunistas, tais como Pneumocystis carinii e em outros casos, com um tumor de pele conhecido como sarcoma de Kaposi. Existem dois tipos principais de HIV: HIV-1 e 2, a primeira sendo a estirpe frequentemente encontrados na América do Norte. O HIV é transmitido através da relação sexual, sangue contaminado e fluidos corporais, bem como de mãe para filho. O HIV é um retrovirus com RNA que é a transcrição reversa ao DNA por transciptase reversa (RT) na sequência de entrada na célula. O DNA é integrado no genoma da célula como um provírus que é replicado, juntamente com a célula. HIV-1 não replica na maioria dos outros animais, mas infecta os chimpanzés, embora não induz SIDA em si. Combinada grave (SCID ratinhos imunodeficientes) reconstituído com linfócitos humanos podem ser infectados com HIV-1. O HIV-1 virião consiste de um envelope virai composto da bicamada lipídica exterior da célula hospedeira na qual estão incorporadas glicoproteínas, composto do transmembranar gp41, juntamente com a gp120 associado. A gp120 se liga às células CD4, expresso em células hospedeiras. Dentro do envelope viral é o núcleo viral ou nucleocápside constituída por uma camada de proteína de matriz composta de p17 e uma cápside interna feita de p24. O genoma viral é constituído por duas únicas moléculas de RNA de cadeia associados com duas moléculas de RT, bem como outras enzimas, incluindo uma protease e uma integrase .

    Ciclo de replicação e as metas da terapia O vírus atribui à molécula CD4 em células Th, monócitos e células dendríticas através da gp120 do HIV. Para a infecção pelo HIV, um co-receptor é necessária. A co-receptor é um receptor de quimiocina tais como CXCR4 ou CCR5. CCR5, expresso predominantemente em macrófagos, e CXCR4 em células T CD4 + servir como co-receptores para a infecção por HIV. Após a fusão de HIV envelope e da membrana de acolhimento, o nucleocápside entra na célula. A RT sintetiza DNA viral que é transportado para o núcleo, onde se integra com o ADN das células sob a forma de um provírus . O provírus pode permanecer latente até que a célula é activado quando o provírus também sofre de transcrição. Viriões, consistindo dos transcritos de RNA e proteínas virais, são produzidos. Estes broto para fora da membrana celular do hospedeiro a partir de onde adquirem o envelope. Assim, os agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos que a entrada alvo viral e de fusão, bem como servir como RT, protease e inibidores da integrase. altamente activa terapêutica anti-retroviral é um cocktail de 3 ou mais de tais agentes.

    Alterações imunológicas O vírus replica rapidamente e dentro de cerca de duas semanas, o paciente pode desenvolver febre. A carga virai no sangue aumenta significativamente e os picos em dois meses, após o qual há uma diminuição súbita por causa do vírus latente encontrado nos centros germinativos dos nódulos linfáticos. CTL desenvolver-se muito cedo enquanto que os anticorpos podem ser detectados entre 3 - 8 semanas. A morte de CTL de células Th cerca de 4 - 8 semanas leva a uma diminuição em células T CD4 +. Quando os linfócitos T CD4 + contagem de células diminui abaixo de 200 por milímetro cúbico, cheio AIDS blown desenvolve.

    Imunoterapia Existem várias barreiras para o desenvolvimento de uma vacina eficaz do HIV.

    Os seguintes reagentes foram considerados no desenvolvimento de vacinas

    Imunodeficiências associados com o envelhecimento

    Estes incluem uma diminuição progressiva do córtex do timo, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo, uma diminuição na função da célula supressora e, portanto, um aumento na auto-reactividade, uma diminuição nas funções de células CD4. Por células B de contraste funções podem ser um pouco elevada.

    Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças

    Deficiências de células B têm sido observados em mieloma múltiplo , macroglobulinemia de Waldenstrom , leucemia linfocítica crônica e linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin e tumores sólidos avançados estão associados com deficiência de células T funções. A maioria dos agentes quimioterapêuticos utilizados para o tratamento de doenças malignas são também imunossupressora.

    Outras condições em que imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia falciforme, diabetes mellitus, a desnutrição protéico-calórica, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, mau funcionamento renal, etc.

    Gene Mayer
    Jennifer Nyland
    Tariq Haqqi
    Abdul Ghaffar
    Prakash Nagarkatti
    Mitzi Nagarkatti

    Fonte: pathmicro.med.sc.edu

    Antígenos

    Em imunologia, um antígeno é uma substância que provoca a produção de um ou mais anticorpos. Cada anticorpo se liga a um antígeno específico por meio de uma interação semelhante à que se ajuste entre uma fechadura e uma chave. A substância pode ser a partir do ambiente externo, ou formados no interior do corpo. O sistema imunológico vai tentar destruir ou neutralizar qualquer antígeno que é reconhecida como um invasor estrangeiro e potencialmente prejudiciais.

    Um imunogênico é um tipo específico de antígeno. Um imunogênico é uma substância que é capaz de provocar uma resposta imune adaptativa se injetado por si só. Um imunogênico é capaz de induzir uma resposta imunitária, ao passo que um antígeno é capaz de combinar com os produtos de uma resposta imune, uma vez que são feita. Hapteno é uma molécula pequena, que não pode induzir uma resposta imune por si só. Ele tem de ser ligado a uma molécula transportadora tal como proteína grande. Os conceitos de sobreposição de imunogenicidade e antigenicidade são, portanto, sutilmente diferente.

    De acordo com um livro de texto atual:

    Imunogenicidade é a capacidade de induzir uma resposta humoral e / ou mediada por células imunes

    Antigenicidade é a capacidade de combinar especificamente com os produtos finais da resposta imune (ou seja, anticorpos secretados e / ou receptores de superfície de células T). Embora todas as moléculas que possuem a propriedade de imunogenicidade também têm a propriedade de antigenicidade, o inverso não é verdadeiro ".

    Ao nível molecular, um antígeno pode ser, por vezes, caracterizadas pela sua capacidade para ser "ligado" no sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo. Note-se também que os anticorpos tendem a discriminar entre os específicos estruturas moleculares apresentados na superfície do antígeno. Os antígenos são geralmente proteínas ou polissacarídeos. Isto inclui partes (casacos, cápsulas, paredes celulares, flagelos, fímbrias e toxinas) de bactérias , vírus e outros microorganismos. Lipids e os ácidos nucleicos são antigênicos apenas quando combinado com as proteínas e polissacarídeos . Non-microbianos exógenas (não-próprias) antígenos podem incluir pólen, clara de ovo, e proteínas a partir de tecidos e de órgãos transplantados ou na superfície de células do sangue transfundido. Vacinas são exemplos de antígenos imunogênicos intencionalmente administrados para induzir a imunidade adquirida no receptor.
    As células apresentam os seus imunogénica-antigénios ao sistema imunitário por meio de uma molécula de histocompatibilidade. Dependendo do antígeno apresentado e do tipo de molécula de histocompatibilidade, vários tipos de células do sistema imunológico pode tornar-se ativado.

    Conceitos relacionados

    Epitope

    As características de superfície distintas moleculares de um antígeno capaz de ser ligada por um anticorpo (também conhecido como determinante antigênico). Moléculas antigênicas, sendo normalmente "grandes" polímeros biológicos, geralmente presentes várias características de superfície que podem atuar como pontos de interação para detecção de anticorpos específicos. Qualquer característica distinta, tais molecular constitui um epítopo. Portanto, a maioria dos antígenos têm o potencial de ser ligado por vários anticorpos diferentes, cada um dos quais é específico para um epítopo particular. Usando a "chave e fechadura" metáfora, o antígeno em si pode ser visto como uma série de teclas - qualquer epítopo sendo uma "chave" - cada um dos quais pode corresponder a um bloqueio diferente. Diferentes de anticorpos idiotipos , cada um tendo distintamente formada complementaridade determinar regiões , correspondem aos vários "bloqueios" que podem combinar "as chaves" (epítopos) apresentaram na molécula de antígeno.

    Alérgeno

    Uma substância capaz de causar uma reação alérgica. A reação (prejudicial), pode resultar, após exposição via ingestão, inalação, injeção, ou contato com a pele.

    Superantigénio

    Uma classe de antígenos que provocam a ativação não específica de células T, resultando na ativação de células T policlonais e libertação de citoquinas em massa.

    Tolerógenio

    Uma substância que invoca uma resposta imune específica não, devido à sua forma molecular. Se a sua forma molecular é alterada, um tolerogénio pode tornar-se um imunogênico.

    Imunoglobulina da proteína de ligação

    Estas proteínas são capazes de se ligar a anticorpos em posições fora do local de ligação ao antígeno. Isto é, enquanto que os antígenos são o "alvo" de anticorpos, proteínas de ligação a imunoglobulina "ataque" anticorpos. Proteína A , Proteína G , e L de proteína são exemplos de proteínas que se ligam fortemente ao anticorpo diferentes isotipos.

    T-dependente de antígeno

    T antígenos dependentes são geralmente proteínas. Eles necessitam de uma ajuda de células T para induzir a formação de anticorpos específicos.

    T-independente de antígeno

    T antígenos independentes são geralmente polissacarídeos que estimulam as células B diretamente.

    Antígenos imunodominantes

    São aqueles que dominam (sobre todos os outros a partir de um agente patogênico) na sua capacidade de produzir uma resposta imune. Supõe-se geralmente que as respostas de células T são dirigidos contra epitopos de um número relativamente pequeno de imunodominantes, embora pelo menos em alguns casos (por exemplo, a infecção com o agente patogênico da malária Plasmodium spp. ) é disperso ao longo de um número relativamente grande de antígenos de parasitas.

    Origem dos antígenos

    Antígenos podem ser classificados em ordem de sua classe.

    Antígenos exógenos

    Antígenos exógenos são antígenos que entraram no corpo a partir do exterior, por exemplo, por inalação, ingestão ou injeção . A resposta do sistema imunitário aos antígenos exógenos é frequentemente subclínica. Por endocitose ou fagocitose , os antígenos exógenos são levados para as células apresentadoras de antígeno- (APCs) e processadas em fragmentos. APCs, em seguida, apresentam os fragmentos de células T auxiliares ( CD4 + ) através da utilização de histocompatibilidade de classe II na sua superfície moléculas. Algumas células T são específicos para o péptido de: complexo MHC. Eles se tornam ativados e começam a secretar citocinas . As citocinas são substâncias que podem ativar os linfócitos T citotóxicos (CTL), secretoras de anticorpos de células B , macrófagos e outras partículas.

    Alguns antígenos começam como antígenos exógenos, e mais tarde se tornam endógenos (por exemplo, vírus intracelulares). Os antígenos intracelulares podem ser reintroduzidos em circulação após a destruição das células infectadas de novo.

    Antígenos endógenos

    Antígenos endógenos são antígenos que foram geradas no interior das células anteriormente normais, como resultado da célula normal do metabolismo , ou por causa de viral ou bacteriana intracelular infecção . Os fragmentos são então apresentados na superfície da célula, no complexo com MHC de classe I de moléculas. Se ativado citotóxico CD8 + células T reconhecem as células T começam a segregar vários toxinas que causam a lise ou a apoptose da célula infectada. A fim de manter as células citotóxicas de matar as células para apresentar apenas auto-proteínas, as células T auto-reativas são excluídos do repertório como resultado da tolerância (também conhecido como seleção negativa). Antígenos endógenos incluem xenogénicos (heterólogo), autólogas e idiotípica ou alogénico(homólogo) antígenos.

    Autoantígenos

    Um auto-antígeno é normalmente uma proteína normal ou complexo de proteínas (e, por vezes, DNA ou RNA) que é reconhecida pelo sistema imunitário de pacientes que sofrem de uma determinada doença autoimune . Estes antígenos devem, em condições normais, não será o alvo do sistema imunitário, mas, principalmente, devido a fatores genéticos e ambientais, a normal de tolerância imunológica para um antígeno tal foi perdida nestes pacientes.

    Antígenos tumorais

    Antígenos tumorais ou neoantigens são esses antígenos que são apresentados por MHC I ou MHC II moléculas na superfície das células tumorais . Estes antígenos podem ser apresentados às vezes pelas células tumorais, e nunca por os normais. Neste caso, eles são chamados antígenos específicos de tumores (CST) e, em geral, o resultado de uma mutação específica do tumor. Mais comuns são os antígenos que são apresentados por células de tumor e as células normais, e são chamados antígenos associados a tumores (TAAs). linfócitos T citotóxicos que reconhecem estes antígenos podem ser capazes de destruir as células do tumor, antes de se proliferar ou metastizar .

    Antígenos tumorais podem também estar na superfície do tumor na forma de, por exemplo, um receptor mutado, caso em que serão reconhecidos por células B.

    Natividade

    Um antígeno nativo é um antígeno que não é ainda processado por uma APC para partes mais pequenas. Células T não pode ligar os antígenos nativos, mas exigem que eles sejam processados por APCs, enquanto que as células B podem ser ativados por nativos.

    Especificidade antigênica

    Especificidade de antígeno (ic) é a capacidade das células hospedeiras para reconhecer um antígeno específico, como uma entidade molecular única e distingui-la a partir de outro com extrema precisão. A especificidade do antígeno é devido principalmente às conformações de cadeia lateral do antígeno. É uma medida, embora o grau de especificidade pode não ser fácil de medir, e não precisam de ser lineares ou da natureza de um passo de taxa limitada ou equação.

    Notas

    1. ^ termo "gerador de Anticorpos" . Newton.dep.anl.gov . Retirado 2012/07/08 .
    2. ^ Guyton e Hall (2006). Textbook of Medical Physiology, 11 ª edição. Página 440. Elsevier, Inc. Filadélfia, PA.
    3. ^ Parham, Peter. (2009). O Sistema Imunológico, 3 ª Edição, pg. G: 2, Garland Science, Taylor e Francis Group, LLC.
    4. ^ Parham, Peter. (2009). O Sistema Imunológico, 3 ª Edição, pg. G: 11, Garland Science, Taylor e Francis Group, LLC.
    5. ^ "Kuby Imunologia" 6 ª edição, Macmillan, 2006, pg. 77 ISBN 1-4292-0211-4 , ISBN 978-1-4292-0211-4
    6. ^ Horejsi V., J. Bartunková: ZAKLADY imunologie . Triton, Praha, 2002.
    7. ^ http://en.wiktionary.org/wiki/immunodominance
    8. ^ http://www.pnas.org/content/100/17/9952.full.pdf
    9. ^ Lindenmann, Jean (1984). "Origem de" anticorpos "os Termos e" Antigen " . Scand. J. Immunol. 19 (4):. 281-5 doi : 10.1111/j.1365-3083.1984.tb00931.x . PMID 6374880 . Retirado 2008/10/31 .
    10. ^ "especificidade antígeno - Termos de Medicina" . Steadyhealth.com. 2010/12/17 . Retirado 2012/07/08 .

    Fonte: en.wikipedia.org

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