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Neoglicogênese

 

 

Quando há uma queda na concentração de glicose plasmática são ativadas rotas metabólicas que proporcionam uma liberação de glicose para o plasma e o retorno dos níveis normais de glicemia.

A glicogenólise hepática é um processo muito eficaz, entretanto as reservas logo são exauridas e o fígado lança mão de uma nova via de síntese de glicose que utiliza substratos não glicídicos.

O que é

Esta nova via metabólica hepática, a Neoglicogênese ou gliconeogênese, fornece glicose para o plasma. Porém quando ocorre em tecidos extra-hepáticos, principalmente no músculo, a glicose formada é utilizada somente no metabolismo energético devido a ausência da enzima glicose-6-fosfatase, exclusiva do hepatõcito.

Esta síntese de novas moléculas de glicose ocorre a partir de precursores mais simples como o glicerol, lactato, piruvato e aminoácidos glicogênicos. Não é um processo reverso da glicólise, porém utiliza os substratos comuns da via glicolítica para produzir glicose.

A razão de a Neoglicogênese não poder utilizar a via reversa da glicólise, é que as fosforilações da primeira fase (conversão de glicose em glicose-6-fosfato e a conversão de frutose-1,6-fosfato em frutose-1,6-bi-fosfato) e a formação de piruvato a partir do fosfoenol-piruvato, são reações irreversíveis. A Neoglicogênese corresponde, portanto, no contorno dessas três reações em vias específicas da Neoglicogênese.

Seqüência de reações da Neoglicogênese

Conversão de piruvato em fosfoenol-piruvato: o piruvato penetra na micotocôndria e é convertido a oxalacetato, que é reduzido pelo NADH em malato e liberado para o citoplasma. No citoplasma, o malato é oxidado a malato pelo NAD+ gerando, novamente, o oxalacetato que é convertido em fosfoenol-piruvato pela enzima fosfoenol-piruvato-carboxiquinase, cujo doador de Pi é GTP. Na carência de NAD+ citoplasmático (típico da glicose anaeróbica) o oxalacetato mitocondrial é convertido diretamente a fosfoenol-piruvato pela ação da enzima fosfoenol-piruvato-carboxiquinase mitocondrial.

Conversão de frutose-1,6-bi-fosfato em frutose-6-fosfato: é catalisada pela enzima frutose-1,6-bifosfatase que promove a retirada do Pi do C1 por hidrólise.

Conversão de glicose-6-P em glicose livre: ocorre no fígado, pois somente no RE dos hepatócitos encontra-se a enzima glicose-6-fosfatase. Esta reação é comum também a glicogenólise e permite que o fígado regule a concentração de glicose plasmática.

Através dessas três reações, todos os intermediários do ciclo de Krebs que são produzidos pelo catabolismo dos aminoácidos (citrato, isocitrato, a-cetoglutarato, succinato, fumarato e malato), assim como os que fornecem piruvato, podem produzir oxalacetato e fornecer glicose através da gliconeogênese.

As reações enzimáticas da Neoglicogênese são estimuladas pelo glucagon, epinefrina e cortisol. A Neoglicogênese estimulada pelo cortisol e epinefrina corresponde a uma ação metabólica derivada não a um estímulo hipoglicêmico mas por uma necessidade metabólica derivada a um estresse energético.

Os aminoácidos são importantes fornecedores de substratos da Neoglicogênese, porém aqueles que fornecem acetil-CoA diretamente (cetogênicos) não fornecem substratos para esta via metabólica e sim estimulam a produção de energia para o ciclo de Krebs. Os aminoácidos glicogênicos permitem a formação de glicose que será utilizada como energia por todas as células pela Neoglicogênese hepática, evitando os efeitos da hipoglicemia.

Os ácidos graxos não fornecem substratos para a Neoglicogênese devido ao fato que a acetil-CoA é utilizada direta para a produção de energia ou é deslocada para o citoplasma para a produção de colesterol ou corpos cetônicos. Entretanto, quando os triglicerídeos são degradados, há a liberação de glicerol que pode ser utilizado como substrato para a Neoglicogênese, porém convém lembrar que neste estado metabólico (de consumo de ácidos graxos) a grande quantidade de acetil-CoA não permite um acúmulo de oxalacetato devido a grande quantidade de acetil-CoA que estimula o Ciclo de Krebs.

Fonte: www.ucs.br

Neoglicogênese

A gliconeogénese é um termo usado para incluir o conjunto de processos pelos quais o organismo pode converter substâncias não glicídicas (como aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol e propionato) em glicose ou glicogénio.

Durante o jejum aumenta a atividade lipolítica (hidrólise dos triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos) no tecido adiposo e a maioria dos órgãos do organismo (nomeadamente os músculos e o fígado) começam a usar como combustível preferencial os ácidos gordos. Contudo, os eritrócitos e, em grande medida, os neurónios dependem do catabolismo da glicose para a síntese de ATP. Embora a glicogenólise hepática (formação de glicose a partir do glicogénio armazenado no fígado) seja, durante as primeiras horas de jejum, a principal fonte da glicose que é vertido no sangue, à medida que o tempo de jejum aumenta a gliconeogénese vai sendo cada vez mais importante.

Quer na glicogenólise quer na gliconeogénese forma-se glicose-6-P e a formação de glicose só pode ocorrer por hidrólise da glicose-6-P. Porque a enzima responsável por este processo (glicose- 6-fosfátase, uma enzima do retículo endoplasmático) existe no fígado, no rim e no intestino delgado (enterócitos) são estes os órgãos responsáveis pela manutenção de níveis de glicemia compatíveis com a atividade dos neurónios e dos eritrócitos durante o jejum. O fígado tem, neste contexto, um papel mais importante que o rim e o intestino.

Três das enzimas da glicólise cínase da glicose:

ATP + glicose Neoglicogêneseglicose-6-P + ADP

cínase 1 da frutose-6-P: ATP + frutose-6-P NeoglicogêneseADP + frutose-1,6-bisfosfato

cínase do piruvato: ADP + fosfoenolpiruvato NeoglicogêneseATP + piruvato] catalisam reações fisiologicamente irreversíveis.

Na gliconeogénese, também são fisiologicamente irreversíveis as reações catalisadas pelas enzimas que permitem as conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato [(3a) carboxílase do piruvato: ATP + H2O + piruvato + CO2 NeoglicogêneseADP + Pi + oxalacetato; (3b) carboxicínase do fosfoenolpiruvato: GTP + oxalacetato NeoglicogêneseGDP + fosfoenolpiruvato + CO2], da frutose-1,6- bisfosfato em frutose-6-P [(2) frutose-1,6-bisfosfátase: frutose-1,6-bisfosfato + H2O Neoglicogênesefrutose-6- P + Pi] e da glicose-6-P em glicose [(1) glicose-6-fosfátase: glicose-6-P + H2O Neoglicogêneseglicose + Pi]. A atividade relativa das enzimas envolvidas nas transformações referidas determina a velocidade e o sentido (anabólico ou catabólico) no metabolismo da glicose.

Muitas das enzimas envolvidas na gliconeogénese também participam na glicólise: catalisam reações fisiologicamente reversíveis e o seu papel (anabólico ou catabólico) depende das concentrações citoplasmáticas dos compostos (reagentes e produtos) envolvidos nessas reações. Essas enzimas são a enólase, a mútase do fosfoglicerato, a cínase do 3-fosfoglicerato, a desidrogénase do gliceraldeído-3-P, a isomérase das trioses-P, a aldólase e a isomérase das hexoses-P. É de notar que a reação catalisada pela cínase do 3-fosfoglicerato (ATP + 3- fosfoglicerato Neoglicogênese1,3-bisfosfoglicerato + ADP) funciona no sentido da conversão de ATP em ADP durante a gliconeogénese mostrando claramente que, em jejum, não existe no fígado déficit de ATP. A oxidação hepática dos ácidos gordos libertados no tecido adiposo fornece ao fígado a energia necessária para a síntese de ATP. É também de notar que, no decurso da gliconeogénese, na reação catalisada pela desidrogénase do gliceraldeído-3-P (NADH + 1,3-bisfosfoglicerato NeoglicogêneseNAD+ + Pi + gliceraldeído-3-P), existe conversão líquida de NADH em NAD+, o contrário do que ocorre na glicólise. Dependendo dos substratos que estão, num determinado momento a ser usados na gliconeogénese, a oxi-redútase diretamente responsável pela formação do NADH citoplasmático pode ser a desidrogénase do malato citosólica (malato + NAD+ Neoglicogêneseoxalacetato + NADH) ou a desidrogénase do lactato (lactato + NAD+ Neoglicogênesepiruvato + NADH).

Os eritrócitos produzem continuamente lactato e os músculos, mesmo em jejum, dependem da glicólise anaeróbia para realizarem esforços que consomem ATP a uma velocidade maior que a velocidade de formação de ATP na fosforilação oxidativa. O lactato vertido no sangue pode, no fígado e no rim, ser convertido em glicose e por isso se diz que o lactato é um composto são a desidrogénase do lactato, o simporter piruvato/H+ da membrana interna da mitocôndria, a carboxílase do piruvato, a desidrogénase do malato da matriz da mitocôndria, a carboxicínase do fosfoenolpiruvato (isoenzima da matriz da mitocôndria), o transportador do fosfoenolpiruvato da membrana interna da mitocôndria, a enólase, a mútase do fosfoglicerato, a cínase do 3- fosfoglicerato, a desidrogénase do gliceraldeído-3-P, a isomérase das trioses-P, a aldólase, a frutose-1,6-bisfosfátase, a isomérase das hexoses-P e a glicose-6-fosfátase. É de notar que, quando o lactato é o substrato da gliconeogénese, o NADH necessário para ação catalítica da desidrogénase do gliceraldeído-3-P é formado aquando da ação da desidrogénase do lactato; ambas as desidrogénases são enzimas citoplasmáticas de forma que quer a redução do NAD+ (lactato + NAD+ Neoglicogênesepiruvato + NADH), quer a oxidação do NADH (1,3-bisfosfoglicerato + NADH Neoglicogênesegliceraldeído-3-P + NAD+ + Pi), ocorrem no citoplasma. O conjunto de reações envolvidas na conversão de lactato em glicose pode ser resumido na seguinte equação soma

Neoglicogênese

A formação da glicose a partir de lactato (processo endergónico) só é possível porque está acoplada com a hidrólise de ATP e do GTP (processo exergónico).

Mais importantes que o lactato como fonte de carbono para a gliconeogénese são os aminoácidos. Em jejum aumenta a hidrólise das proteínas e o esqueleto carbonado da maioria dos aminoácidos libertados no processo hidrolítico pode gerar glicose no fígado. Neste contexto são particularmente importantes a alanina e o glutamato. A alanina pode, por transaminação, gerar piruvato (alanina + a-cetoácido-X Neoglicogênesepiruvato + a-aminoácido-X) e o piruvato pode, através da ação da carboxílase do piruvato, gerar um intermediário do ciclo de Krebs, concretamente o oxalacetato. Quer a transamínase da alanina que a carboxílase do piruvato são enzimas da mitocôndria e, portanto, a conversão alanina Neoglicogêneseoxalacetato ocorre na matriz mitocondrial. Não existe na membrana interna da mitocôndria transportador para o oxalacetato. A passagem do oxalacetato da matriz mitocondrial para o citoplasma envolve a desidrogénase do malato mitocondrial (oxalacetato + NADH Neoglicogênesemalato + NAD+), o antiporter malato/a-cetoglutarato que catalisa a saída do malato da matriz para o citoplasma e a desidrogénase do malato citosólica (malato + NAD+ Neoglicogêneseoxalacetato + NADH). O oxalacetato citosólico é substrato da carboxicínase do fosfoenolpiruvato citoplasmática (oxalacetato + GTP Neoglicogênesefosfoenolpiruvato + CO2 + GDP) e o fosfoenolpiruvato citoplasmático formado pode, por ação das mesmas enzimas já referidas no ponto 6, converter-se em glicose. De notar que a conversão da alanina em glicose envolve enzimas e transportadores da lançadeira do malato a operar em sentido inverso ao que acorre na glicólise aeróbia.

O glutamato também pode, por transaminação (glutamato + a-cetoácido-X Neoglicogênesea-cetoglutarato + a- aminoácido-X) ou por ação da desidrogénase do glutamato (glutamato + NAD+ Neoglicogênesea-cetoglutarato + Nh2 + + NADH), gerar um intermediário do ciclo de Krebs, concretamente o a-cetoglutarato. O a-cetoglutarato pode gerar malato que, saindo da mitocôndria, pode oxidar-se a oxalacetato (desidrogénase do malato). O oxalacetato pode, via fosfoenolpiruvato, gerar glicose. Tal como no caso da alanina, também aqui, a enzima diretamente responsável pela redução do NAD+ citoplasmático é a desidrogénase do malato citoplasmática.

A lipólise no tecido adiposo também liberta glicerol para o sangue. Ao contrário do que acontece em muitos tecidos (nomeadamente no tecido adiposo) no fígado (e rim) existe uma enzima que é capaz de catalisar a transformação do glicerol em glicerol-3-P (cínase do glicerol: glicerol + ATP Neoglicogêneseglicerol-3-P + ADP) iniciando o processo de conversão do glicerol em glicose.

A transformação do glicerol-3-P (3C) em glicose (6C) envolve a atividade das seguintes enzimas: desidrogénase citoplasmática do glicerol-3-P (glicerol-3-P + NAD+ Neoglicogênesedihidroxiacetona-P + NADH), isomérase das trioses-P (dihidroxiacetona-P Neoglicogênesegliceraldeído-3-P), aldólase (dihidroxiacetona-P + gliceraldeído-3-P Neoglicogênesefrutose-1,6-bisfosfato), frutose-1,6-bisfosfátase (frutose-1,6-bisfosfato + H2O Neoglicogênese frutose-6-P + Pi), isomérase das hexoses-P (frutose-6-P Neoglicogêneseglicose-6-P) e glicose-6-fosfátase (glicose-6-P + H2O Neoglicogêneseglicose + Pi).

A equação soma relativa à transformação que ocorre no fígado (e rim) pode ser escrita: 2 glicerol + 2 NAD+ + 2 ATP + 2 H2O Neoglicogêneseglicose + 2 NADH + 2 ADP + 2 Pi No caso do glicerol (ao contrário dos casos do lactato, alanina e glutamato) a sua conversão em glicose não envolve a redução do 1,3-bisfosfoglicerato em gliceraldeído-3-P (desidrogénase do gliceraldeído-3-P). O NADH formado durante a conversão de glicerol-3-P em glicose é oxidado pelo oxigénio via lançadeira do malato e complexos I, III e IV da cadeia respiratória.

No homem, a maioria dos ácidos gordos têm um número par de carbonos (cadeia par) e geram no seu catabolismo acetil-CoA que reage com o oxalacetato por ação catalítica da síntase do citrato. Nesta reação não há formação de intermediários do ciclo de Krebs. Por outro lado, a conversão de acetil-CoA em piruvato também não pode ocorrer porque a reação catalisada pela desidrogénase do piruvato (piruvato + NAD+ + CoA Neoglicogêneseacetil-CoA + NADH + CO2) é fisiologicamente irreversível. Porque o acetil-CoA não pode contribuir para a síntese de compostos que sejam substratos da gliconeogénese os ácidos gordos de cadeia par não são glicogénicos. Pelo contrário, os ácidos gordos de cadeia ímpar podem dar origem (para além de acetil-CoA) a propionil-CoA (o grupo propionil contém 3 carbonos).

O propionil-CoA pode por ação de uma sintétase (carboxílase do propionil-CoA: propionil-CoA + CO2 + ATP + H2O NeoglicogêneseD-metil-malonil- CoA + ADP + Pi) e de duas isomérases gerar succinil-CoA que é um intermediário do ciclo de Krebs. Para além do glicerol, do lactato, do piruvato, da alanina e do glutamato também os ácidos gordos de cadeia ímpar são glicogénicos.

Sendo parte importante nos processos homeostáticos, as enzimas que catalisam as reações fisiologicamente irreversíveis na glicólise e na gliconeogénese são, no fígado e rim, reguladas de tal forma que quando a glicemia está elevada as primeiras estão ativadas e as segundas inibidas. O contrário acontece quando a glicemia está diminuída. A regulação da atividade destas enzimas pode envolver a (i) indução ou a repressão dos genes codificadores dessas enzimas, (ii) variação na concentração intracelular de substratos ou (iii) reguladores alostéricos assim como (iv) ativação ou inibição por fosforilação reversível.

Os mecanismos que condicionam a regulação da atividade das enzimas que catalisam os passos irreversíveis da glicólise e da gliconeogénese hepáticas e renais são complexos envolvendo também a ação de hormonas que se libertam noutros tecidos. Assim, são parte importante nos processos homeostáticos a insulina (que aumenta no sangue em resposta a aumentos na glicemia e tem ação hipoglicemiante) e a glicagina (que aumenta no caso inverso e tem ação hiperglicemiante).

Estas hormonas pancreáticas exercem os seus efeitos regulando a atividade de enzimas e de transportadores.

Em jejum a hipoglicemia estimula as células Neoglicogênese dos ilhéus pancreáticos a produzir glicagina. A glicagina liga-se ao seu receptor na face externa da membrana dos hepatócitos estimulando a cíclase do adenilato (ATP NeoglicogêneseAMPc + PPi) e a consequente acumulação de AMP cíclico (AMPc) no citosol. O AMPc é um estimulador alostérico da “cínase de proteínas dependente do AMPc” (PKA). A PKA é uma cínase que tem como substrato aceitador de fosfato múltiplas enzimas (ATP + enzima NeoglicogêneseADP + enzima-P) que, dependendo da enzima concreta, podem ser ativadas ou inibidas por essa fosforilação. A glicagina induz os processos que levam à formação de glicose porque os processos de fosforilação catalisados pela PKA ativam as enzimas chave das vias metabólicas envolvidas na formação de glicose. A glicagina prejudica o consumo de glicose porque os processos de fosforilação catalisados pela PKA inibem as enzimas chave das vias metabólicas envolvidas no seu consumo. Pelo contrário, a insulina, que está diminuída durante o jejum, prejudica os processos de fosforilação estimulados pela glicagina.

Dois dos substratos da PKA são a cínase do piruvato hepática e uma enzima “bifuncional” envolvida na regulação do par fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato/cínase 1 da frutose-6-P. Em concordância com o papel da cínase do piruvato na glicólise a forma fosforilada desta enzima é menos ativa. Também em concordância com o papel da fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato na gliconeogénese e da cínase 1 da frutose-6-P na glicólise a fosforilação da enzima “bifuncional” vai implicar a ativação da fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato e a inibição da cínase 1 da frutose-6-P. A enzima “bifuncional” regula a concentração intracelular de um composto – a frutose-2,6-bisfosfato – que é, simultaneamente, ativador da cínase 1 da frutose-6-P e um inibidor da fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato.

A enzima “bifuncional” tem duas atividades: cínase 2 da frutose-6-P (ATP + frutose-6-P NeoglicogêneseADP + frutose-2,6-bisfosfato) e fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato (frutose-2,6-bisfosfato + H2O Neoglicogênesefrutose-6-P + Pi). Via frutose-2,6-bisfosfato a ativação da cínase 2 da frutose-6-P implica ativação da cínase 1 da frutose-6-P e, pelo contrário, a ativação da fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato implica a ativação da fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato.

Em concordância com isto a fosforilação pela PKA da enzima “bifuncional” tem como consequência a diminuição da concentração intracelular da frutose-2,6-bisfosfato porque na sua forma fosforilada a enzima “bifuncional” tem predominantemente uma atividade hidrolítica: ou seja, na forma fosforilada anula-se a atividade de cínase 2 da frutose-6-P e fica estimulada a atividade de fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato.

Resumindo os pontos 12 e 13:

Glicemia Neoglicogêneseglicagina Neoglicogênese AMPc Neoglicogênese frutose-2,6-bisfosfato NeoglicogênesegliconeogéneseNeoglicogênese

Glicemia Neoglicogênese insulina Neoglicogênese AMPc Neoglicogênesefrutose-2,6-bisfosfatoNeoglicogênese glicólise Neoglicogênese

No jejum ocorre também hidrólise dos triacilgliceróis endógenos.

O resíduo glicerol é, como primeiro passo da sua transformação em glicose, fosforilado no fígado (cínase do glicerol: ATP + glicerol NeoglicogêneseADP + glicerol-3-P). Os ácidos gordos de cadeia par (os mais abundantes) não são substratos da gliconeogénese mas tem um importante papel no processo. A sua oxidação leva à formação de acetil-CoA e ATP. (i) A acetil-CoA é, simultaneamente, um ativador alostérico da carboxílase do piruvato (gliconeogénese) e, via ativação da cínase do desidrogénase do piruvato (ATP + desidrogénase do piruvatoativa NeoglicogêneseADP + desidrogénase do piruvato-Pinactiva), um inibidor da oxidação do piruvato e, consequentemente, da glicose. Embora a fosforilação da desidrogénase do piruvato (piruvato + CoA + NAD+ Neoglicogêneseacetil-CoA + CO2 + NADH + H+) não esteja dependente da ação da PKA também aqui a hipoglicemia tem como consequência a fosforilação de uma enzima. (ii) O ATP gerado no catabolismo dos ácidos gordos fornece energia necessária para a gliconeogénese e para as outras atividades do hepatócito.

Para além dos mecanismos alostéricos e de fosforilação reversível já apontados também têm importância na regulação da glicólise e na gliconeogénese a regulação da síntese das enzimas próprias da glicólise e gliconeogénese ao nível da transcrição. Em geral a insulina estimula a síntese das enzimas da glicólise e inibe a síntese das enzimas da gliconeogénese. A glicagina tem efeitos opostos.

Por si só, o valor da glicemia tem importância na regulação da cínase da glicose (ATP + glicose Neoglicogênese ADP + glicose-6-P) pois esta enzima hepática, porque tem um Km elevado (de cerca de 8-10 mM), é sensível às variações fisiológicas da glicemia (4-12 mM na veia porta).

Rui Fontes

Fonte: users.med.up.pt

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