Carrapato

O uso de extrato de glândula salivar de D. andersoni, associado a adjuvante de Freund incompleto, resultou em proteção de cobaias desafiadas com larvas de carrapato (Wikel, 1981). Resultados semelhantes foram relatados quando foi utilizada glândula salivar de A. americanum (Brown et. al, 1984). A utilização de células de cultura primária de embrião de A. americanum para imunização em cobaias acarretou uma redução do peso das fêmeas ingurgitadas, da postura e aumento da mortalidade dos carrapatos, quando desafiadas com A. americanum e D. andersoni, mostrando a presença de antígenos comuns entre as espécies (Wikel, 1985).

Njau e Nyindo (1987), infestando coelhos com as espécies de carrapatos R. appendiculatus e R. evertsi evertsi, observaram uma queda no número de carrapatos após sucessivas infestações e um aumento de anticorpos contra glândula salivar a partir da primeira infestação. Já Shapiro et. al (1987), utilizando coelhos infestados com R. Appendiculatus, verificaram uma redução em 80% no peso dos carrapatos alimentados, associada à identificação de anticorpos contra antígenos de glândula salivar e intestino.

Utilizando o "Western blotting", Brown (1988) verificou a produção de anticorpos contra antígenos de intestino de cobaias e coelhos infestados com A. americanum, sugerindo regurgitamento durante o processo de alimentação, podendo estar relacionado com mecanismos de transmissão de patógenos como A. marginale.

Utilizando extratos totais de fêmeas adultas de B. microplus em vacinação de bovinos e posterior desafio com larvas, não foi observada uma correlação entre níveis de anticorpos contra o extrato total e proteção, e somente metade dos animais apresentou boa proteção (Jonhston et. al, 1986). Dos carrapatos que se desenvolveram, 60% das fêmeas apresentaram lesões no intestino, não estavam totalmente ingurgitadas e não apresentaram postura (Kemp et. al, 1986).

Willadsen (1987), comparando a resposta imunológica com a infestação natural e a desenvolvida por vacinação com extrato de B. microplus, concluiu que, na primeira, a resposta é efetuada principalmente por hipersensibilidade imediata, causando rejeição das larvas; na segunda, a resposta é efetuada principalmente por anticorpos contra a fase adulta que causam lesões no sistema digestivo, além da queda de peso de ingurgitamento e viabilidade dos ovos.

Extratos de membranas de intestino de B. microplus, extraídos com diferentes forças iônicas e detergentes, quando utilizados em vacinação de bovinos associados ao adjuvante saponina, protegeram entre 65 e 78%, exceto o extraído com alta força iônica (Wong e Opdebeeck, 1989).

Quando esses antígenos foram obtidos por ultrasonicação e centrifugação diferencial induziram uma proteção de mais de 90% contra infestações com larvas (Jackson e Opdebeeck, 1989). Bovinos infestados com B. microplus, quando comparados com bovinos vacinados com extratos de membrana de intestino de B. microplus com adjuvante Quil A (saponina), produziram resposta celular e humoral, sendo que o nível de anticorpos foi maior nos animais vacinados (Opdebeeck e Daly, 1990).

Anticorpos monoclonais contra antígenos presentes no intestino de carrapatos adultos foram produzidos por Lee e Opdebeeck (1991). Utilizando imunoprecipitados por um dos monoclonais (QU13) para imunização de bovinos, obtiveram uma redução de 62% na postura dos carrapatos. Toro-Ortiz et. al (1997), usando anticorpos monoclonais, produzidos contra embrião e intestino de B. microplus, em fêmeas ingurgitadas do carrapato, obtiveram uma redução na ovoposição de 50 e 70%, respectivamente.

Uma glicoproteína de 89 kDa, ligada à membrana intestinal, purificada utilizando uma coluna de Sephadex-Concanavalina A, induziu a produção de anticorpos que inibiram a endocitose das células intestinais, sem causar lise celular (Willadsen et. al, 1989). O gene (Bm86) foi clonado e a sua proteína recombinante expressa em Escherichia coli. A Bm86 foi utilizada em experimentos de vacinação promovendo uma proteção menor que a proteína nativa, sugerindo ausência de glicosilação em proteínas sintetizadas por E. coli (Rand et. al, 1989).

A proteína Bm86 também foi clonada e expressa em Pichia pastoris apresentando resultados em teste com bovinos de redução de 50,5% em peso, 31% no número e 70% na habilidade reprodutiva dos carrapatos que se desenvolveram no hospedeiro (Rodriguez et. al, 1994).

O antígeno Bm86 é uma proteína imunogênica do tubo digestivo do carrapato que não entra em contato com o sistema imunológico do hospedeiro. Portanto, foi denominada de antígeno oculto (Willadsen e Kemp, 1988). Utilizando anticorpo marcado com ouro coloidal, a Bm86 foi localizada na superfície apical de células do intestino do carrapato, com maior concentração nas microvilosidades das células digestivas (Gough e Kemp, 1993).

Uma glicoproteína de 63kDa, denominada BMA7, foi isolada de teleógina de B. microplus e induziu uma imunidade parcial. Entretanto, co-vacinando com a Bm86, foi observado um aumenta do efeito da vacina TICKGARD (McKenna et. al, 1998).

No Brasil, foi demonstrado que o uso da Bm86, em bovinos submetidos à infestação natural de B. microplus, reduziu entre 45% e 60 % o índice de infestação dos bovinos vacinados (Rodriguez et. al, 1995a).

Atualmente, as vacinas são desenvolvidas a partir da Bm86, conferindo proteção parcial aos bovinos contra futuras infestações por B. microplus diminuindo o número de carrapatos, produção de ovos e fertilidade (Rodriguez et. al, 1995b). Esses resultados não asseguram a proteção desejada na produção bovina sugerindo a necessidade de mais de um antígeno protetor (Willadsen et. al, 1996). Na Austrália, a vacina baseada na proteína Bm86 é comercializada com o nome de TickGARD (Willadsen et. al, 1995) e, em Cuba, GAVAC (De la Fuente et. al, 1998).

Resultados recentes mostram que, a partir de fêmeas adultas semi-ingurgitadas de B. microplus, foi purificada uma proteína com massa molecular de 86 kDa, denominada Bm91. Com base na seqüência de aminoácidos, esta proteína apresentou similaridade com enzima conversora de angiotensina. Foi localizada em quantidade em células de intestino e glândulas salivares. Em teste de proteção com a proteína nativa, mostrou redução de 14 a 52% na oviposição dos carrapatos provenientes de bovinos vacinados (Riding et. al, 1994).

A partir de ovos de B. microplus, foi purificada uma glicoproteína de massa molecular de 50kDa, denominada BYC – "Boophilus Yolk pro-Cathepsin" (Logullo et. al, 1998). O anticorpo policlonal desenvolvido contra N-acetilhexosaminidase isolada de extrato de larva de B. microplus reagiu com diferentes antígenos na hemolinfa e reduziu a oviposição em 26%, quando inoculado em teleóginas (Del Pino et. al, 1998).

A resposta imune cruzada entre antígenos de glândula salivar de Hyalomma anatolicum anatolicum e B. microplus revelou reação de hipersensibilidade do tipo imediato (Parmar et. al, 1996). O ensaio desafiando animais vacinados com antígeno Bm86 com larvas de Boophilus annulatus mostrou alta proteção no controle das infestações (Fragoso et. al, 1998).

Estudos com a sensibilização de ovinos usando plasmídio codificado com o gene da proteína Bm86 mostraram resultados semelhantes à vacinação com a proteína recombinante (De Rose et. al, 1999).

Adjuvantes

O uso de adjuvantes deve ser considerado na avaliação da capacidade de elevar a resposta imune e produção de anticorpos. Após 1996, a vacina TickGARD recebeu nova formulação de adjuvante, sendo chamada de TickGARD Plus, com uma potência de duas a três vezes maior na capacidade de estimular a produção de título de anticorpos sustentando por mais tempo e com efeito maior nos carrapatos (Willadsen, 1997).

Extrato da glândula salivar do Ornithodoros erraticus e O. moubata quando inoculado com adjuvante de Freund induz uma resposta imune protetora. Este permite o reconhecimento dos antígenos que, em condições naturais, não são imunogênicos (Astigarraga et. al, 1997). A comparação de adjuvantes usando extrato de tubo digestivo como antígeno mostrou que o adjuvante Quil A foi mais eficiente ao adjuvante incompleto de Freund e ao Al(OH)3 para esses antígenos (Jacson e Opdebeeck, 1995).

A adição de extrato de ascaris como imunomodulador de IgE associado ao adjuvante de Freund aumenta a resposta imune contra carrapatos a antígenos provenientes de extrato de glândula salivar de H. anatolicum anatolicum (Sran et. al, 1996).

A proteína Bm86 foi capaz de atuar como adjuvante nas vacinas contra rinotraquíte bovina (em bovinos) e hepatite B (em camundongos) (Gárcia-Gárcia et. al, 1998).

Enzimas proteolíticas

As enzimas proteolíticas catalisam a quebra de ligações peptídicas de outras proteínas.

Apresentam papel importante em reações tais como: digestão de alimentos, reparo de lesões, recomposição tecidual e processamento de hormônios.

As proteases também participam em processos fisiológicos como: ativação do sistema complemento, coagulação sangüínea e fibrinólise e processos fisiológicos em que podem ser liberadas por células inflamatórias, objetivando patógenos ou materiais estranhos ou células cancerosas (Roberts et. al, 1995).

As enzimas proteolíticas quando não controladas podem resultar em danos celulares irreversíveis.

Devido à importância no controle de proteases, dois mecanismos principais são conhecidos: protease limitada e formação de complexos com inibidores protéicos.

Controle de proteases

Proteólise limitada consiste na ativação de precursores inativos, zimogênios, que são convertidos às suas formas ativas por hidrólise enzimática de ligações peptídicas específicas (Neurath e Walsh, 1976).

Outro mecanismo de controle de proteases se faz através de inativação de proteases por formação de complexos com inibidores protéicos (Laskowski e Kato, 1980).

Agregação plaquetária, coagulação sangüínea e fibrinólise

A partir de uma lesão vascular, ocorre adesão plaquetária ligando-se às estruturas de tecido conectivo endotelial, levando à formação do tampão de plaquetas e à liberação dos constituintes plaquetários. Desses constituintes, as aminas vasoativas, como a serotonina, provocam a vasoconstrição do vaso lesado. Em seguida, o processo de coagulação é desencadeado envolvendo as vias extrínseca e intrínseca. O último evento é a ativação do sistema fibrinolítico que leva à degradação do coágulo de fibrina e posterior regeneração da parede do vaso (Davie e Fujikawa, 1975).

O processo de coagulação sangüínea é constituído de duas vias, intrínseca e extrínseca, que convergem para uma via comum. As enzimas proteolíticas, fator Xa e trombina, encontram-se na via comum de coagulação, o que as torna alvos importantes dos animais hematófagos.

Em geral, as proteases geradas na coagulação sangüínea são serinoproteases relacionadas à tripsina pancreática, com exceção do fator XIII (fator estabilizante de fibrina) (Neurath, 1989). A protrombina, fator VII, fator IX e fator X são dependentes de vitamina K para a sua biossíntese. A vitamina K atua na carboxilação de um número específico de resíduos de ácido glutâmico localizados na região amino-terminal das proteínas, o que leva à formação de ácido gamacarboxiglutâmico (Gla), importante na ligação do cálcio e na interação destes fatores com superfícies fosfolipídicas carregadas negativamente, como os fosfolipídeos de vesículas e plaquetas (Bovill e Mann, 1987).

No último passo de ativação, a protrombina é ativada em trombina transformando o fibrinogênio solúvel em gel de fibrina. A origem da ativação pode se dar pelas duas vias intrínseca e extrínseca, onde o fator X é ativado em fator Xa, que por sua vez ativa a protrombina em trombina (Davie e Fujikawa, 1975).

A via extrínseca requer a participação de fatores tissulares (Neurath, 1989), sendo esta mais rápida que a via intrínseca, devido à ativação direta do fator X por meio da reação catalisada pelo fator VIIa/fator tissular, em contraste com várias etapas requeridas na via intrínseca, dependente apenas de proteínas e cofatores encontrados no plasma (Jackson e Nemerson, 1980).

Evidências sugerem que a via intrínseca tem um papel importante no crescimento e na manutenção do coágulo de fibrina enquanto a via extrínseca tem um papel crítico no início da formação da fibrina (Davie et. al, 1991).

Em presença de fibrina recém formada, o tPA (ativador tissular de plasminogênio) gera a plasmina a partir do plasminogênio, dando início a fibrinólise, responsável pela lise do coágulo e restabelecimento do fluxo sangüíneo (Rapaport, 1989).

Inibidores

Genericamente, o inibidor pode ser definido como um composto que diminui a velocidade de hidrólise de um determinado substrato (Salvesen e Nagase, 1989).

Apesar das diferenças estruturais, muitos inibidores interagem com suas enzimas alvo de acordo com um mecanismo padrão, composto pelas seguintes etapas:

1) ligação do sítio ativo da proteinase alvo ao sítio reativo da superfície do inibidor.

2) quebra de uma ligação peptídica dentro do sítio reativo do inibidor para formar o inibidor modificado (Travis e Salvesen, 1983). As regiões dos inibidores complementares aos sítios ativos das enzimas apresentam-se como um pseudo-substrato (Harpel, 1987).

Adjacente ao resíduo P1, na direção carboxi-terminal, encontra-se o aminoácido P1’, e a ligação entre estes dois resíduos é a ligação peptídica do sítio reativo hidrolisada durante a formação do complexo enzima-inibidor. No caso dos inibidores que obedecem a um mecanismo padrão, a hidrólise da ligação peptídica do sítio ativo não se processa completamente, e um equilíbrio é estabelecido entre a forma do inibidor com a ligação peptídica intacta (inibidor virgem) e a forma hidrolisada (inibidor modificado) .

Mecanismo padrão de interação enzima-inibidor

E é a enzima e I e I* são os inibidores virgem e modificado, respectivamente.

C é o complexo estável, que pode ser formado com os inibidores virgem ou modificado, sendo ambos termodinamicamente fortes inibidores.

(Travis, Salvesen, 1983)

Uma das famílias de proteases melhor estudadas é a das serinoproteases e, conseqüentemente, os seus inibidores apresentam um grande número de membros descritos. Os inibidores de serinoproteases estão agrupados em pelo menos 10 famílias segundo a similaridade na estrutura primária, conteúdo de cisteína e mecanismo de ação (Laskowiski e Kato, 1980).

Quatro das famílias de inibidores de serinoproteinases estão presentes em mamíferos: as Serpinas, tipo Kazal, tipo Kunitz e tipo leuco-proteinases (Roberts et. al, 1995).

Anti-hemostáticos presentes em carrapatos

Atividade anticoagulante sobre a via intrínseca e extrínseca da coagulação foi identificada na saliva de teleógina parcialmente ingurgitada de A. americanum. As atividades de fator Xa e trombina foram inibidas pela saliva deste carrapato (Zhu et. al, 1997). Extrato de glândulas salivares do carrapato D. andersoni inibe a via extrínseca e intrínseca da coagulação em sangue total de coelhos afetando diretamente os fatores V e VII (Gordon, Allen, 1991).

Um inibidor de fator Xa, TAP (tick anticoagulant peptide) foi isolado do carrapato O. moubata (Waxman et. al, 1990). A utilização rTAP (recombinante) demonstrou que a inibição da geração de trombina, mediada pela inibição do fator Xa no complexo protrombinase, é efetiva no controle da atividade de trombina sem elevar o tempo de sangramento (Schaffer et. al, 1991). Recentemente, Savignin, um potente inibidor de trombina com massa molecular de 12 kDa foi isolado de glândula salivar do carrapato Ornithodoros savignyi, (Nienaber et. al, 1999); da saliva de B. microplus também foram isolados inibidores de trombina (Horn et. al, 2000, Termignoni et. al, 2001).

Paralelamente à coagulação, os carrapatos também produzem substâncias que afetam outros processos como, por exemplo, o produto do cDNA de glândula salivar de teleógina do A. americanum. Este produto foi caracterizado como calreticulina e não mostrou evidência funcional para estoque de cálcio, sugerindo alguma função na alimentação do sangue por meio de imunossupressão ou anti-hemostasia (Jaworski, et. al, 1995).

Também foram caracterizadas as Apirases de saliva de algumas espécies de carrapato, que inibem agregação plaquetária (Ribeiro et. al, 1985); "disagregin", proveniente do O. moubata, que inibe agregação plaquetária estimulado por ADP através da ligação em receptor de fibrinogênio plaquetário (Karczewski et. al, 1994); e "moubatin", com massa molecular de 16kDa isolado de O. moubata , que inibe agregação plaquetária estimulada por colágeno (Waxman e Connolly, 1993).

Inibidores de serinoproteases presentes em carrapatos

Em carrapatos, os inibidores influenciam na coagulação sangüínea alterando o tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcialmente ativado em bovinos. A concentração desses inibidores diminui rapidamente no início da fase de vida parasitária, sugerindo que o inibidor seria secretado no interior do hospedeiro no momento após a fixação da larva (Willadsen e Riding, 1980). Esses inibidores interferem no processo de defesa do hospedeiro contra o carrapato facilitando a alimentação do mesmos no período inicial da fase de vida parasitária (Willadsen e McKenna, 1983).

Inibidores de tripsina de B. microplus estão presentes nas fases de ovos e larvas e o isolamento de diferentes formas de inibidores sugere que existem formas que são estágio-específicas (Willadsen e McKenna, 1983).

Inibidores presentes em ovos de diversas espécies de carrapato, incluindo o B. microplus, foram considerados como toxinas de ovos e possuem relações imunológicas (Vermeulen et. al, 1988).

Nas fases de ovos e larvas do carrapato B. microplus estão presentes pelo menos dois inibidores de proteases que inibem tripsina e quimotripsina (Willadsen e Riding, 1980; Vermeulen et. al, 1988). Alguns resultados sugerem a presença de inibidores "double-headed" com capacidade de inibir duas moléculas de enzima ao mesmo tempo, por exemplo, tripsina e quimotripsina (Willadsen e Riding, 1979).

Recentemente, descrevemos um desses inibidores, denominado BmTI-A, classificado como membro da família tipo Kunitz (Tanaka et. al, 1999), com similaridade para a "ornithodorin", um inibidor de trombina (Van de Locht et. al, 1996), e com inibidor de fator Xa, TAP (tick anticoagulant peptide) (Waxman et. al, 1990).

RENATO ANDREOTTI

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Fonte: www.cnpgc.embrapa.br