Estudos epidemiológicos prospectivos, realizados nas últimas décadas demonstraram que existe uma relação exponencial entre nível de colesterol sérico e doença aterosclerótica coronária, justificando a adoção de medidas que permitam o diagnóstico precoce das dislipidemias.
Assim sendo, homens e mulheres a partir de 20 anos de idade, devem ter seu perfil lipídico determinado. Em relação a crianças e adolescentes (idade entre 2 e 19 anos), a determinação dos lipídios séricos deve ser realizada naqueles que tenham manifestações clínicas das dislipidemias, fatores de risco para doença aterosclerótica, antecedentes familiares de dislipidemia ou de doença aterosclerótica prematura em parentes de primeiro grau (antes dos 55 anos em homens e 65 anos em mulheres). Obviamente que, independente da faixa etária e do sexo, a determinação do perfil lipídico deve ser realizada em indivíduos com doença aterosclerótica estabelecida
Desde que se obtenham valores confiáveis das diferentes variáveis lipídicas, devemos compará-los com os valores de referência para caracterização da dislipidemia.
Os valores de referência dos lipídIos séricos, aceitos internacionalmente para crianças e adolescentes e para adultos (indivíduos com 20 ou mais anos), encontram-se respectivamente nas tabelas 1 e 2.
Níveis de Lp(a) (uma nova lipoproteína) são considerados como indicadores de risco quando maiores de 25 mg/dl, e de fibrinogênio quando maiores de 300 mg/dl, com base em estudos epidemiológicos.
Os níveis de triglicérides devem ser avaliados em conjunto com os de LDL-c e de HDL-c. Na presença de níveis baixos de HDL-c os valores desejáveis da trigliceridemia são aqueles menores que 150 mg/dL.
As razões entre o colesterol total e o HDL-c e entre LDL-c e HDL-c constituem respectivamente, os índices de risco I e lI, propostos por Castelli, cujos valores de referência encontram-se na tabela 3. Seu uso se restringe a análises populacionais, visto que, quando utilizados individualmente, podem levar a interpretações duvidosas, particularmente quando níveis extremos das variáveis são considerados.
Tabela 1
Valores de referência do perfil lipídico para crianças e adolescentes.
| Lipídios | Idade (anos) |
Desejáveis |
Valores (mg/dL)
Limítrofes |
Aumentados |
| Colesterol | <
70 |
170
- 199 |
>
200 |
|
| LDL-Colesterol | <
110 |
110
- 129 |
>
130 |
|
| LDL-Colesterol | <
10
10 - 19 < 10 |
>40
> 35 - 100 |
>
100 |
|
| Triglicérides | 10
- 19 |
-
130 |
>
130 |
Tabela 2
Desejáveis |
Limítrofes |
Aumentados |
|
| Colesterol | <
200 |
200
- 239 |
>
240 |
| LDL-colesterol | |||
| Prevenção Primária | <
130 |
130
- 159 |
>
160 |
| Prevenção Secundária | -
100 |
>
100 |
|
| HDL-Colesterol | >
35 |
- |
- |
| Triglicérides | <
200 |
- |
>
200 |
Valores de referência (em mg/dL) do perfil lipídico em adultos com 20 ou mais anos de idade.
Na presença de níveis de HDL-c < 35 mg/dL, os valores ideais de triglicérides são aqueles menores que 150 mg/dL. Níveis de HDL-c maiores que 60 mg/dL conferem maior proteção em relação à evolução da aterosclerose.
Na abordagem terapêutica do paciente dislipidêmico devemos levar em consideração o tipo de prevenção cardiológica que pretendemos realizar, o nível de LDL-c e de triglicérides encontrado e a presença de fatores de risco.
Na prevenção primária, ou seja na ausência de doença aterosclerótica diagnosticada, os pacientes serão caracterizados como de alto risco ou de baixo risco. Pacientes com níveis elevados de LDL-c e que apresentem dois ou mais fatores de risco (pacientes de alto risco), têm como valores objetivados de LDL-c aqueles menores ou iguais a 130 mg/dL. Nos pacientes sem fatores de risco ou que apresentem um fator de risco, o valor de LDL-c a ser alcançado será de 160 mg/dL.
Considerando a prevenção secundária, que será realizada naqueles pacientes com doença aterosclerótica estabelecida (pacientes de altíssimo risco), os valores admitidos como ideais para LDL-c são aqueles menores ou, iguais a 100 mg/dL.
O tratamento deve ser iniciado pela instituição de uma dieta hipogordurosa. A orientação dietética não é fácil. Sempre que possível, a interconsulta com um profissional da área de nutrição é recomendável, pois tanto é maior a aderência ao tratamento dietético, quanto mais individualizada e variada for a dieta.
Nos pacientes sem doença aterosclerótica estabelecida, a dieta deve ser mantida por um período de três a seis meses antes que outras medidas sejam adotadas, salvo em casos especiais, onde os níveis de lipídios sejam extremamente elevados (formas raras de dislipidemias familiares).
Já nos pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, o tempo que se deve aguardar após a introdução do tratamento dietético é controvertido. No Setor de Lípides do Hospital São Paulo, aguardamos cerca de um mês. Entretanto, a introdução de drogas conjuntamente ao início da dieta pode ser realizada naqueles pacientes com níveis mais elevados de lipídios, mesmo logo após a fase aguda de uma doença vascular.
Desde que se opte pela introdução de fármacos, tanto na prevenção primária quanto na secundária, o perfil lipídico deve ser determinado a cada quatro a seis semanas depois do inicio do tratamento, com o objetivo de adequar a dose do hipolipemiante, ou de se promover associação de drogas. Depois de atingidos os valores objetivados de LDL-c, os exames laboratoriais podem ser realizados a cada quatro meses.
Em relação aos níveis elevados de triglicérides, observa-se que a resposta à dieta hipocalórica é excelente após curto período de tempo. Em casos em que existe o risco de pancreatite, ou naqueles pacientes onde se realiza prevenção secundária da doença aterosclerótica, pode se recorrer ao tratamento farmacológico, caso o dietético não seja satisfatório.
A dieta e mudanças individualizadas no estilo de vida (busca e manutenção do peso ideal, exercício físico aeróbico regular, combate ao tabagismo e promoção do equilíbrio físico emocional) nem sempre são medidas suficientes para proporcionar a normalização do perfil lipídico. Caso, após a instituição progressiva das dietas fase I e lI preconizadas pela "American Heart Association" e realização de modificações no estilo de vida, não haja correção das alterações lipídicas, o tratamento farmacológico se encontra indicado.
De acordo com o 2º Consenso Brasileiro de Dislipidemia, os níveis lipídicos almejados variam de acordo com o tipo de prevenção em questão e com o número de fatores de risco para doença aterosclerótica presentes:
Prevenção primária: No caso de indivíduos sem manifestação pregressa de doença aterosclerótica e na ausência de outros 2 ou mais fatores de risco, devem ser atingidos níveis de LDL-c < 160 mg/dL. Caso o número de fatores de risco seja superior a 2, os níveis de LDL-c desejados passam a ser aqueles < 130 mg/dL.
Caso apenas um fator de risco esteja presente, o nível de LDL-c a ser alcançado se encontra na dependência da gravidade do fator de risco em questão. Cabe ao médico, de modo individualizado e de acordo com a situação clínica geral do paciente e intensidade/morbidade potencial do fator de risco, decidir os níveis de LDL-c capazes de proporcionar maior segurança ao paciente.
Prevenção secundária: Em se tratando de indivíduos com doença aterosclerótica prévia, a meta de LDL-c passa a ser a < 100 mg/dL.
Em ambos os tipos de prevenção os níveis de HDL-c e triglicérides devem ser mantidos: > a 35 mg/dL e < 200 mg/dL respectivamente.
Lembramos que, na presença do diabetes mellitus, os níveis desejados de LDL-c são os < 100 mg/dL, de HDL > 35mg/dL e os de triglicérides os < 150 mg/dL, independentemente do tipo de prevenção em questão.
Em relação a hipertrigliceridemia isolada, é importante ressaltar sua importância como fator de risco para doença arterial coronariana (DAC), principalmente se associada a níveis baixos de HDL-c (< 35 mg/dL). Além disso, níveis de triglicérides > 500 mg/dL podem predispor ao desencadeamento de crises de pancreatite aguda, que ocorrem via de regra com níveis maiores que 1.000 mg/dL.
Tabela 3
Valores de referência dos índices de risco para homens e mulheres, segundo Castelli.
Valores de referência
| Índice de Risco |
Valores de Referência
Baixo Risco |
Alto Risco |
|
| Colesterol Total / HDL - c |
Homens Mulheres |
-5,1 -4,4 |
> 5,8 > 5,3 |
| LDL - c / HDL - c |
Homens Mulheres |
-3,3 -2,9 |
>3,8 >3,5 |
Podemos classificá-las, para fins didáticos, quanto ao mecanismo de ação.
1. Aquelas que estimulam o catabolismo de LDL, por meio de mecanismos mediados por receptores: seqüestrantes de ácidos biliares e inibidores de HMG-CoA-redutase.
2. Aquelas que reduzem a velocidade de produção de LDL, pela limitação da síntese de seus precursores: ácido nicotínico.
3. Aquelas que aceleram o catabolismo de VLDL - derivados do ácido fíbrico.
4. Aquelas que estimulam o catabolismo de LDL, via mecanismos não-dependentes de receptores: probucol.
Seqüestradores de Ácidos Biliares: Colestiramina e Colestipol
A colestiramina é a única representante dos sequestrantes dos ácidos biliares disponível comercialmente no Brasil.
Esta resina, assim como as demais deste grupo, não são absorvidas e exercem sua ação a nível intestinal. Ao se ligarem aos ácidos biliares no intestino, reduzem sua circulação entero-hepática, levando a um aumento na síntese de receptores para o LDL pelo fígado, produzindo conseqüente diminuição desta partícula na circulação. Estas drogas são indicadas principalmente para mulheres em idade fértil e para o grupo pediátrico.
Com o uso de colestiramina, a resposta de diminuição do LDL-c é, em média, 15% e, com doses máximas de 25 a 30%.
A colestiramina é apresentada em envelopes de 4 gramas; ingerida com líquidos; sendo a dose inicial de 8 gramas ao dia, tomados às refeições, podendo ser aumentada até 32 gramas ao dia.
Apresenta efeitos colaterais, dos quais a obstipação intestinal é o principal, além de outros no trato gastrointestinal: dores abdominais, empachamento, náuseas, meteorismo.
Raramente ocorre esteatorréia e má absorção de vitaminas lipossolúveis, já tendo sido descrita hipoprotrombinemia, facilmente corrigível com vitamina K. Estas drogas também são capazes de interferir com a absorção de alguns medicamentos, apresentam uma forte afinidade em relação a digitálicos, tiazídicos, fenobarbital, medicações tiroidianas, tetraciclina, fenilbutazona e anticoagulantes orais. Em função disso, recomenda-se manter um intervalo de no mínimo 2 horas e meia entre a administração de colestiramina e a refeição ou o uso de outras medicações.
Ácido nicotínico
O ácido nicotínico é considerado como altamente eficaz na redução da taxa sangüínea do colesterol total, a qual se situa em torno de 25%. Isto ocorre pela diminuição conjunta do VLDL-c e LDL-c, esta última ação representando a provável conseqüência da interferência sobre a síntese da VLDL, precursora da LDL Uma vantagem adicional deste fármaco é a possibilidade de, simultaneamente, poder elevar o valor do HDL-c. É recomendado em doses diárias, que geralmente variam de 2,0 a 6,0 g/dia, tem a grande desvantagem de causar crises de calor e vermelhidão cutânea, provavelmente mediadas por prostaglandinas, que podem ser minimizadas pelo uso de salicilatos e titulação certa da dose. Há que se tomar cuidado com seu uso em pacientes diabéticos ou com resistência à insulina.
Probucol
Apresenta boa tolerância ao seu uso, com queda do LDL-c, em média, de 20%. Infelizmente causa também redução do HDL-c, em até 25%, não sendo indicados em casos com HDL-c < 35mg%.
Tem sido descrito mais recentemente seu papel antiaterogênico, inibindo a oxidação da lipoproteína LDL, o que representa um novo aspecto da abordagem terapêutica de prevenção de cardiopatia isquêmica. A dose recomendada é a de 500 mg, duas vezes ao dia. Esta droga pode prolongar o intervalo Q-T, sendo contra-indicada em pacientes com arritmia ventricular.
Derivados do Ácido Fíbrico: Fibratos
São as drogas de primeira escolha no tratamento das hipertrigliceridemias, apresentando reduções importantes de VLDL-c (35 a 55%) e aumento de HDL-c (10 a 25%); já em relação colesterol total e ao LDL-c, ao LDL-c, as quedas são bastantes variáveis dependendo de cada caso e tipo de dislipidemia. Apresentam a vantagem de poderem ser usadas em pacientes em diálise além de reduzirem os níveis séricos do fibrinogênio.
Atuam diminuindo as lipoproteínas ricas em triglicérides - diminuem a síntese hepática dos TG (secundária à redução da lipólise periférica e do fluxo de ácidos graxos para o fígado) e catabolismo das VLDL (pelo aumento da atividade da lipase lipoprotéica). Nos pacientes hipercolesterolêmicos, podemos ter uma maior interferência dos fibratos diminuindo a síntese de VLDL e acelerando a fase metabólica hepática do LDL-c; parecem exercer também algum grau de "inibição" da HMG-CoA redutase.
Como efeitos colaterais podem estimular a excreção de colesterol na bile, podem torná-la mais litogênica.
Nas novas diretrizes para o tratamento das dislipidemias, os fibratos são classificados como drogas de segunda escolha para a redução dos níveis de LDL-c por não proporcionarem as reduções máximas para a prevenção secundária. Um outro cuidado que devemos ter é com a combinação com outras drogas hipolipemiantes; por exemplo, a possibilidade da ocorrência de toxicidade musculoesquelética (miólise) pode ser aumentada na associação com IHMG-CoA, especialmente em doses elevadas.
Dentre os fibratos temos: bezafibrato, gemfibrozil, fenofibrato, etofibrato, ciprofibrato e clofibrato. Esse último não é recomendado devido ao seu destacado efeito litogênico e por ter aumentado a mortalidade geral no "WHO STUDY".
Bezafibrato - 200 mg
A dose indicada é 600mg/dia (3 vezes ao dia) ou 400 mg (liberação lenta, dose única diária). Dentre os fibratos, este é o que possui maior número de trabalhos na literatura inclusive o ‘The Bezafibrate lnfarction Prevention Study’ (BIP), que comprovam o seu efeito como redutor do fibrinogênio A dose indicada é de 400 mg/dia, de preferência na apresentação retard (liberação prolongada), numa única tomada noturna. Pode causar ocasionalmente, distúrbios digestivos; deve-se ter cuidado na administração deste tipo de medicamento conjuntamente a anticoagulantes, pois podem potencializar seu efeito. Estudos recentes como o BECAIT compararam cineangiocoronariografia de pacientes em tratamento com bezafibrato após 2 e 5 anos, tendo observado redução de estresse e de eventos clínicos equivalentes aos dos ensaios com vastatinas.
Gemfibrozil - 300 mg
A dose indicada é de 600 a 1.200 mg/dia, em duas tomadas ao dia ou 900 mg (liberação lenta, dose única diária). Recomenda-se tomar de preferência meia hora antes do desjejum e antes do jantar.
Causa poucos efeitos colaterais do tipo gastrointestinais e não é litogênico biliar. Indicações principais: dislipidemias mistas e hipertrigliceridemias nos diabéticos. O Estudo de Helsinki, após acompanhamento por 5 anos, apresentou redução de 34% na incidência de doença coronariana.
Fenofibrato - 250 mg
Dose única diária. Além dos efeitos gerais dos fibratos existentes no Brasil apresenta como efeitos adicionais a diminuição do ácido úrico, glicemia, fibrinogênio e agregação plaquetária.
Em breve estará disponível em nosso meio uma nova formulação: fenofibrato micronizado com as vantagens decorrentes desse tipo de apresentação.
Etofibrato
Ester dos ácidos clofíbrico e nicotinico - 500 mg. Ao metabolizar-se no fígado libera ácido nicotínico (like) e clofibrato. As doses combinadas dos dois medicamentos possuem ação sinérgica, promovendo redução de colesterol e triglicérides, fibrinogênio e também da agregação plaquetária.
Dose indicada: 500 mg em dose única após o jantar.
Ciprofibrato - 100 mg
Dose única diária. Recentemente lançado no Brasil, com literatura internacional referindo redução de VLDL-c, diminuindo sua síntese e ativando as lipases lipoprotéicas e hepática, produz diminuição paralela de LDL-c e aumento de HDL-c.
IHMG-CoA Redutase (Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metilglutaril Coenzima A Redutase) = Vastatinas
Classe de drogas hipolipemiantes de descoberta mais recente e que reformulou o tratamento das dislipidemias devido, não só a sua eficácia mas, principalmente, à importante diminuição de efeitos colaterais. Isto resultou numa maior aderência dos pacientes ao tratamento, fato essencial já que na maioria das vezes esse tratamento é mantido a longo prazo.
Os inibidores por competição da HMG-CoA redutase atuam na etapa inicial da via de biossíntese do colesterol, diminuindo o seu "pool" intra-hepático. Temos então a atividade dos receptores para LDL-c estimulada, o que aumenta a depuração do LDL-c plasmático, diminuindo os triglicérides em 10 a 20%. São as drogas de primeira escolha no tratamento farmacológico da hipercolesterolemia; são contra-indicadas na gravidez e são recomendadas a crianças com níveis de colesterol superior a 300 mg % refratário à correção por estilo de vida e colesteramina.
Devem ser administradas em dose única diária, de preferência juntamente à última refeição noturna, devido ao ritmo circadiano da HMG-CoA redutase que tem seu pico por volta das 2 h da manhã.
Para doses mais altas, o uso passa a ser dividido em duas tomadas: pela manhã e à noite.
Alguns de seus efeitos colaterais são elevações das enzimas hepáticas e, eventualmente, mialgia. Este efeito é mais "comum" quando utilizarmos associações com ácido nicotínico e/ou fibratos.
Lovastatina - 20 mg
É a vastatina "mais antiga"; aprovada pelo FDA. desde 1987. É sintetizada a partir do fungo Aspergilius terreus e as doses vão de 20 a 80 mg/dia. No EXCEL (Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin), estudo que acompanhou 8.245 pacientes com hipercolesterolemia moderada por 48 semanas, a lovastatina apresentou diminuição do LDL-c de 20 a 40%; 81% a 96% de pacientes de baixo risco conseguiram LDL-c < 160 mg comparado com 22% do placebo e 38 a 83% dos pacientes de alto risco atingiram LDL-c < 130 mg comparado com 4% do placebo. Já no FATS (‘Familial Atherosclerosis Treatment Study’), a associação de lovastatina e colestipol diminuiu o LDL-c para uma média de 107 mg/dl e se obteve 32% de redução das placas ateromatosas.
Sinvastatina - 5 ou 10 mg
É um precursor inativo que se hidrolisa a nível hepático. É a vastatina de maior poder terapêutico, com doses diárias de 5 a 40 mg/dia que, como ficou demonstrado pelo estudo 4S, ocasionou redução da colesterolemia, sobretudo da fração LDL-c em 35%, sendo suficiente para reduzir a mortalidade total em 30% e a mortalidade por doença coronariana em 42%.
Pravastatina - 10 mg
É um composto ativo direto, hidrossolúvel, com comprovada não atuação no sono. As doses são de 10 a 40 mg/dia.
Dentre os estudos epidemiológicos que comprovam a sua atuação temos os mais recentes: WOSCOPS e CARE.
Fluvastatina - 20 ou 40 mg
Única vastatina sintética, o que diminui ainda mais a ocorrência de efeitos colaterais; seus metabólitos são inativos. Doses de 20 a 40 mg/dia, com ensaios clínicos de prevenção primária estão em andamento.
Ácidos Graxos da Cadeia Ômega-3
Os ácidos graxos da cadeia ômega 3 por serem extraídos de peixes dos mares árticos e águas frias são também conhecidos como "óleo de peixe". Podem ser usados como opção de tratamento da hipertrigliceridemia. A sua aplicação na prevenção da doença coronariana parece estar ligada aos efeitos que estes ácidos exercem sobre a agregação plaquetária; entretanto, apesar desta ação, não temos ainda evidências conclusivas se sua ação realmente inibe o desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica e aterosclerótica.
Podem ser encontrados no mercado na forma de cápsulas contendo 500 ou 1000 mg. Sendo utilizado como fármaco, esta dose tem que ser bem mais elevada, em média 12 g/dia, no mínimo acima de 4,5 g/dia. Doses de 6 a 9 g/dia ou mais são interessante associação a fibratos nas hipergliceridemias em risco de pancreatite ou como monoterapia em crianças. Deve ser atentado para a precaução de seu uso em pacientes obesos, diabéticos e com resistência à insulina.
Tabela 4
Correlação dose-efeito das várias vastatinas. Correlação dose-efeito das vastatinas disponíveis (com relação à redução do LDL-c)
Dose diária Lovastatina Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina
10 -19% -28% -19% –
20 -27% -34% -26% -21%
40 -33% -41% -32% -25%
80 -39% -45% -39% -35%
Estes tipos de tratamento são usados, preferencialmente, em pacientes portadores de Hipercolesterolemia Familiar que não respondem à terapia hipolipemiante convencional; fazem parte desta categoria os casos de pacientes homozigóticos e os heterozigóticos já com doença coronariana que são refratários ou não toleram o tratamento indicado. Os pacientes que forem selecionados para este tipo de tratamento, deverão ser encaminhados para centros de referência especiais.
Plasmaferese e LDL-aferese: O procedimento implica na troca (aferese) com plasma normocolesterolêmico ou por uma solução de albumina humana a 45%. É um procedimento bem tolerado mas que não é específico para LDL-c, reduzindo também outros componentes do plasma, como fibrinogênio e plaquetas, e diminuindo a viscosidade e a pressão sangüínea.
A evolução desta técnica resultou na LDL-aferese, ou seja, a retirada de maneira altamente específica da LDL plasmática e do fibrinogênio (em cerca de 45%); há relatos de que também a Lp(a) é diminuída. A técnica em questão é a Braun HELP System que usa a heparina e pH baixo para precipitar a LDL, que é removida por filtração, bem como o fibrinogênio.
O ‘FH Regression Study’ (Estudo da Regressão na Hipercolesterolemia Familiar) comparou a terapia medicamentosa (colestipol mais sinvastatina) em pacientes heterozigóticos com LDL-aferese mais sinvastatina e observou benefícios equivalentes entre os resultados clínicos e laboratoriais quanto às reduções de LDL-c e Lp(a).
Anastomose Ileal Parcial: Este tipo de cirurgia começou a ser feito em 1963 e seus resultados já foram bem avaliados no estudo POSCH. A técnica consiste na anastomose do terço proximal do íleo ao ceco, o que reduz a absorção dos ácidos biliares. Era indicada principalmente nos pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica que tinham boa resposta à colestiramina mas não toleravam o seu uso; hoje em dia, com as estatinas, esta cirurgia é muito pouco freqüente. Alguns efeitos secundários são descritos, como diarréia e redução da absorção de vitamina Bl2.
Terapia Gênica e Transplante de Fígado: Os primeiros casos de terapia gênica foram aprovados nos Estados Unidos pelo FDA (Food and Drug Administration), no serviço do Professor James Wilson, da Filadélfia.
Como 75% dos receptores para LDL estão no fígado e com a evolução das técnicas de terapia gênica e cirurgia de transplante de fígado, estes procedimentos nos pacientes portadores de Hípercolesterolemia Familiar Homozigótica passaram a ser alternativas de tratamento a serem consideradas (HFHo). O primeiro transplante realizado em uma paciente com HFHo foi em 1984. Hoje já se realizam, inclusive, transplantes duplos de coração e fígado nos pacientes com a doença em estágio muito avançado. Há relatos, nos últimos 10 anos de 3 casos que apresentam sobrevida de 9 anos, 8 anos e meio e 4 anos, respectivamente.
Fonte: estudmed.com.sapo.pt
