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Fagocitose e Pinocitose

Imunidade Inata

Imunidade é o termo que se refere à proteção contra enfermidades infecciosas.

Didaticamente, é classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida).

Em termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas até mamíferos. É caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato de seus componentes já estarem preparados para combater a infecção, mesmo quando esta se encontra ausente. Além disso, alguns constituintes da imunidade inata estão situados em locais estratégicos de constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfície das mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário.

Assim, a imunidade inata é composta por:

a) barreiras:

pele: possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos. A presença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima) impedem a sobrevivência de muitos microrganismos.

superfície das mucosas: o muco secretado por células locais é importante no aprisionamento de microrganismos, além de possuir substâncias microbicidas. Cílios presentes em células da traquéia auxiliam na movimentação do muco, impedindo a adesão de agentes estranhos ao organismo. O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são importantes fatores de defesa.

microbiológicas: constituída pela microbiota normal presente no intestino, que compete por espaço e nutrientes com microrganismos patogênicos, além de produzir substâncias antibacterianas.

b) componentes celulares: as células efetoras da imunidade inata são representadas principalmente pelos fagócitos (neutrófilos, monócitos e macrófagos), células dendríticas e células NK (Natural Killer). Os neutrófilos têm meia-vida curta e possuem grânulos citoplasmáticos contendo enzimas microbicidas importantes no processo de eliminação dos agentes infecciosos.

Os macrófagos possuem maior capacidade fagocítica e, ao contrário dos neutrófilos, multiplicamse e sobrevivem por mais tempo no sítio de infecção nos tecidos. As células dendríticas, por sua vez, caracterizam-se por longas projeções de membrana e, uma vez estimuladas, executam tanto a pinocitose quanto a fagocitose de partículas. Também são importantes na integração da imunidade inata com a adaptativa. Já as células NK, são células circulantes originárias de progenitor linfóide que atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendo mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade.

c) componentes moleculares: compreendem as citocinas, quimiocinas e as proteínas do complemento e de fase aguda.

citocinas: são proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição, diferenciação e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de forma autócrina, parácrina ou endócrina, exercendo suas funções ligando-se a receptores específicos presentes na superfície das células.

quimiocinas: são proteínas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutar leucócitos para os locais de infecção e tecidos linfóides. Como as citocinas, também atuam via ligação a receptores específicos na superfície celular.

proteínas do complemento: são plasmáticas e atuam na amplificação da fagocitose e da inflamação, além de eliminarem agentes infecciosos.

proteínas de fase aguda: sintetizadas no fígado, auxiliam na fagocitose e na ativação do sistema do complemento.

1. Reconhecimento de patógenos

Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos subjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos e células dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre por intermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP, do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP são estruturas comuns conservadas evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Como exemplo, podemos citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita, comum em alguns vírus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populações celulares e estar presentes tanto na membrana plasmática ou endossomal, como os receptores TLR (Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinais intracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que esta tenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos.

2. Mecanismos efetores: fagocitose e inflamação

Para o controle e proteção contra os agentes infecciosos, os fagócitos primeiramente devem reconhecer os microrganismos-alvo que por sua vez, são mortos pela fagocitose. Ademais, estas células podem amplificar a resposta imune através da inflamação (Figura abaixo).

a) Fagocitose: é o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículas sólidas pelas células fagocíticas. Essas formam prolongamentos citoplasmáticos que envolvem os microrganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma vesícula denominada fagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim o fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânion peróxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para a destruição do microrganismo.

b) Inflamação: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta imunológica no sítio infeccioso. Quando macrófagos residentes são ativados ao reconhecerem o agente infeccioso por PRR, produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulam as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio, além de induzirem aumento da afinidade de ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese, alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.

Além do recrutamento celular, as células residentes no local infeccioso (fagócitos, mastócitos) também produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguíneo (rubor e calor), causam a vasodilatação e o aumento da permeabilidade do endotélio vascular. Consequentemente, há o acúmulo de fluídos e células provenientes da circulação, formando o edema (inchaço). Tais alterações teciduais causadas por estes mediadores inflamatórios sensibilizam receptores neuronais levando à dor e, em casos mais crônicos, à perda de função do local inflamado. Deste modo, calor, rubor, inchaço, dor e perda de função, são os sinais clínicos da inflamação.

Além de ser crucial no recrutamento e na amplificação dos mecanismos efetores da imunidade inata, a inflamação também é importante em outras funções, como remoção de células e tecidos lesados, inativação de toxinas e reparo tecidual.

Fagocitose e Pinocitose

Figura 1. Ilustração da ativação e indução dos mecanismos efetores da imunidade inata contra microrganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcançam os tecidos subjacentes. Fagócitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos através dos seus receptores PRR e fagocitam os agentes infecciosos, que são englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem a lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos são destruídos pela ação das enzimas líticas lisossomais e das espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (óxido nítrico - NO) (Fagocitose). Os fagócitos ativados produzem mediadores inflamatórios que induzem a expressão de moléculas de adesão e receptores na superfície endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que facilitam a adesão dos leucócitos circulantes (neutrófilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas produzidas no local, os leucócitos migram para o sítio de infecção nos tecidos por diapedese (Inflamação), onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funções na tentativa de eliminá-los.

3. Implicações clínicas na imunidade inata

A importância da imunidade inata é constatada quando se observa o que certas alterações em seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Deficiências em seus componentes, evasão de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genéticos em seus receptores podem causar efeitos deletérios na imunidade do organismo. Por exemplo, indivíduo com baixo número de neutrófilos (neutropênico) é mais susceptível a infecções fúngicas e bacterianas do que indivíduo que apresente número normal destas células. Microrganismos que conseguem sobreviver no interior de fagócitos estabeleceram alguns mecanismos de evasão à fagocitose, como a lise da membrana do fagossomo, o impedimento da fusão deste com lisossomos e a alteração do pH do fagolisossomo, que inibe a atividade de enzimas microbicidas. Por outro lado, há doenças congênitas nas quais o indivíduo apresenta deficiências na funcionalidade da resposta imune inata (Tabela).

Disfunções na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores também levam efeitos negativos ao organismo. O choque séptico é um exemplo do que ocorre quando a resposta inflamatória é exagerada. Isso ocorre em consequência da alta produção de mediadores inflamatórios na corrente sanguínea pelas células que são ativadas ao reconhecerem microrganismos que se multiplicam no sangue. Como resultado, o excesso de mediadores produzidos leva à vasodilatação sistêmica o que diminui a pressão arterial, resultando em irrigação sanguínea insuficiente nos órgãos (choque).

Fagocitose e Pinocitose Tabela: Doenças congênitas relacionadas à imunidade inata

4. Considerações finais:

Houve grande avanço no conhecimento sobre a imunidade inata nas últimas décadas, mas muitas questões ainda precisam ser elucidadas. A presença de outros receptores e mecanismos utilizados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminar microrganismos comensais e patogênicos, além do seu papel em outras atividades como no reparo tecidual e na manutenção da homeostase são questões que ainda necessitam mais investigações.

Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendarão importantes estratégias utilizadas na defesa e na homeostase do organismo.

Ana Carolina Pagliarone

Étori Aguiar Moreira

5. Referências:

Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 6º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.

Janeway C.A. J.; Medzhitov, R. Innate Immune Recognition. Annual Review of Immunology, 20:197–216, 2002.

Medzhitov, R. Innate Immunity: quo vadis? Nature Immunology, vol.11, number 7, July 2010.

Staros, E. B. New Approaches to Understanding Its Clinical Significance. American Journal of Clinical Pathology, 123:305-312, 2005.

Fonte: www.fmrp.usp.br

Fagocitose e Pinocitose

Endossomos

São compartimentos de forma variada, localizados entre o complexo de Golgi e a membrana plasmática. Os endossomos são responsáveis pelo transporte e digestão de partículas e grandes moléculas que são captadas pela célula através de uma variedade de processos conhecidos como endocitose.

Existem dois tipos de endocitose que depende da substância ou partícula ingeridos, conhecidos por: fagocitose e pinocitose.

A fagocitose envolve a ingestão de grandes partículas, tais como parasitas, bactérias, células prejudiciais, danificadas ou mortas, restos celulares, por meio de grandes vesículas endocíticas chamadas fagossomos. Dependendo do tipo celular, a fagocitose é uma forma de alimentação (nos protozoários) ou uma forma de limpeza e proteção como nos macrófagos (foto abaixo), neutrófilos e células dendríticas.

Fagocitose e Pinocitose

O tamanho do fagossomo é determinado pelo tamanho da partícula a ser ingerida. Estes se fundem com os lisossomos dentro das células, então o material ingerido é degradado.

A pinocitose envolve a entrada de líquidos e fluidos extracelulares juntamente com as macromoléculas e os solutos dissolvidos. Neste processo, a membrana plasmática é internalizada numa taxa que varia entre os tipos celulares. A pinocitose pode ser inespecífica, onde as substâncias penetram na célula automaticamente, e a regulada, onde ocorre a formação das vesículas pinocíticas quando a substância interage com um receptor específico da membrana.

A pinocitose pode ser iniciada por cavéolos (pequenas cavidades) em regiões da membrana plasmática ricas em colesterol.

Fagocitose e Pinocitose

Existem dois tipos de endossomos: os endossomos primários ou iniciais, localizados nas proximidades da membrana plasmática, e os endossomos secundários ou tardios, próximos às redes cis e trans do Golgi.

Os endossomos iniciais formam os compartimentos de proteínas específicas determinando seu destino: reciclagem e devolução para o mesmo domínio da membrana plasmática; transcitose (o material interiorizado por um lado da célula atravessam o citoplasma e saem por exocitose do lado oposto); ou destinados aos lisossomos, onde serão degradados.

Domínio apical da membrana plasmática

Fagocitose e Pinocitose
Domínio basolateral da membrana plasmática

Lisossomos

São compartimentos envoltos por membrana que contém um grupo de enzimas que digerem materiais introduzidos nas células ou elementos da própria célula (autofagia). Essas enzimas, cerca de 40 tipos, incluindo proteases, lípases, fosfatases, são todas ácidas, precisando de um ambiente com pH de valor próximo a 5 no seu interior. Por causa dessa diversidade, os lisossomos são organelas heterogêneas.

Fagocitose e Pinocitose
Autofagia

Fagocitose e Pinocitose

Os lisossomos recebem enzimas para serem digeridas por três rotas:

Macromoléculas - captadas por endocitose por endossomos iniciais.

Autofagia – onde a célula elimina organelas envelhecidas. A organela é incorporada por membrana do RE, tornando-se um autofagossomo, que se funde com um lisossomo ou endossomo tardio onde recebe enzimas hidrolíticas provenientes do Golgi, degradando a organela.

Fagocitose – formação do fagossomo

Fagocitose e Pinocitose

As hidrolases lisossômicas e proteínas de membrana do lisossomo são secretadas no RER e transportadas para a rede trans do complexo de Golgi.

Depois as vesículas de transporte enviam aos endossomos tardios, que mais tarde formarão o lisossomo.

Algumas células contêm lisossomos especializados em armazenar substâncias. Os melanócitos produzem e estocam pigmentos em seus lisossomos (melanossomos), que são liberados por exocitose no espaço extracelular.

Fonte:www.fag.edu.br

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