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Neurotransmissores

 

Para o normal funcionamento do SNC é necessário que as células que o constituem, os neurônios, se comuniquem entre si, isto é, transmitam o seu potencial de ação.

Essa comunicação faz-se através de estruturas designadas por sinapses.

Existem dois tipos de sinapses: as sinapses eléctricas e as sinapses químicas.

Nas primeiras, menos numerosas, a transmissão do impulso dá-se pela passagem da corrente eléctrica entre duas células através de estruturas chamadas junções de hiato. As junções de hiato são comunicações intercelulares formadas pela aposição estruturas membranares chamadas conexões. Cada conexão é composto por 6 subunidades de uma proteína chamada conexina. Da aposição de conexões de 2 células resulta a formação de um canal que permite a passagem de moléculas hidrossolúveis com peso molecular até 1200-1500 e também de corrente eléctrica entre o citoplasma dessas células.

As sinapses eléctricas têm algumas características interessantes como:

1) podem conduzir o impulso bidireccionalmente, embora algumas conduzam-no preferencialmente num sentido (retificação)
2)
podem fechar em resposta a um aumento de Ca2+ ou H+ intracelulares ou à despolarização de uma das células
3)
não sofrem atraso sináptico pelo que são particularmente úteis em vias de reflexos quando é necessária uma resposta rápida ou quando é necessária uma resposta síncrona de vários neurônios
4)
estão presentes em múltiplas células não nervosas como p.e hepatócitos, cardiomiócitos, células musculares lisas intestinais e células do epitélio do cristalino.

Nas sinapses químicas, mais numerosas, a transmissão do impulso envolve a libertação por uma célula pré-sináptica de uma substância química chamada neurotransmissor (NT) que após ligar-se à célula pós-sináptica vai alterar o seu potencial de membrana.

As sinapses químicas têm algumas diferenças importantes relativamente às eléctricas:

1) a condução é unidireccional, sempre da célula pré-sináptica para a célula pós-sináptica
2)
sofrem um atraso sináptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessário para a libertação do NT e sua atuação na célula póssináptica
3)
permitem a comunicação dos neurônios entre si e com outras células nomeadamente musculares e endócrinas.

As sinapses químicas são compostas por 3 estruturas principais

O terminal pré-sináptico normalmente dilatado formando botões sinápticos (rico em mitocôndrias e vesículas com o NT e com zonas ativas que são os locais da membrana onde preferencialmente se dá a libertação dos NT); a fenda sináptica (composta por várias proteínas como as neurexinas que mantém a estabilidade da sinapse ligando as membranas das duas células); a densidade pós-sináptica (zona da membrana pós-sináptica aposta ao terminal pós-sináptico onde se localizam receptores, proteínas e enzimas ativados pelo NT).

Existem 3 tipos de sinapses químicas de acordo com a estrutura pós-sináptica

Axodendrítica (normalmente excitatória, entre o terminal axonal e dendrites ou suas dilatações chamadas espinhas dendríticas), axossomática e axoaxonal (normalmente inibitórias).

A transmissão do impulso através de uma sinapse química envolve 4 passos principais:

1-Síntese e armazenamento do NT
2-
Libertação do NT
3-
Ligação NT aos receptores
4-
Inativação do NT

Todos os NT, com excepção dos NT peptídicos, são sintetizados e armazenados em vesículas no terminal pré-sináptico. Os NT peptídicos são sintetizados e armazenados em vesículas no soma, as quais são depois transportadas até ao terminal pré-sináptico pelo fluxo axonal rápido.

O armazenamento dos NT em vesículas faz-se por transporte ativo secundário, no qual o NT é transportado por antiporte com o H+ após a criação de um gradiente de H+ por uma ATPase tipo V.

Existem transportadores específicos para os diversos NT

VMAT1 VMAT2 para as aminas; VGAT para o a.a inibitórios; VAchT para a Ach; BPN-1 para o GLT.

À microscopia as vesículas têm um aspecto variável consoante o NT que contêm

As vesículas que contém Ach, GLT, GABA e glicina são pequenas e claras; as vesículas que contêm catecolaminas são pequenas e densas; as vesículas que contêm NT peptídicos são grandes e densas.

A libertação do NT dá-se por um processo de exocitose em que, após a fusão da membrana vesícular com a membrana pré-sináptica, o NT é libertado para a fenda sináptica. Este processo é, no entanto, variável consoante o NT é peptídico ou não. As vesículas que contém NT peptídicos podem fundir-se em múltiplos locais da membrana pré-sináptica. Por seu lado, as vesículas que contém NT não peptídicos fundem-se apenas em locais especializados da membrana pré-sináptica chamados zonas ativas.

O processo de libertação dos NT não peptídicos envolve por sua vez 3 etapas

Docking, priming e fusão, nas quais participam mais de 25 proteínas. Nas duas primeiras etapas há uma aproximação entre a membrana vesicular e a membrana pré-sináptica e a aquisição de competência pela vesícula para se fundir com a membrana pré-sináptica.

Este dois processos resultam da interação de proteínas existentes em ambas as membranas

V-SNARE (sinaptobrevina), na membrana vesicular, e as t-SNARE (sintaxina e SNAP-25), na membrana présináptica.

É a destruição das SNAREs pela toxina botulínica que justifica a sua propriedade de relaxante muscular. A fusão das vesículas por sua vez está dependente do aumento da concentração citoplasmática local de Ca2+. Este aumento resulta da entrada de Ca2+ proveniente do meio extracelular através de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e ativados pela chegada do potencial de ação ao terminal pré-sináptico. Após a libertação do NT, a vesícula vazia é revestida por clatrina e rapidamente internalizada por um processo de endocitose. Algumas vesículas internalizadas fundem-se depois com os endossomas, que são o compartimento a partir do qual novas vesículas se formam, mas a maioria permanece isolada.

Após a libertação, o NT vai ligar-se a receptores pós-sinápticos. Nalguns casos liga-se também a receptores pré-sinápticos, ou autoreceptores, que regulam a sua própria secreção, muitas vezes inibindo-a (p.e receptor a-2 adrenérgicos). A ligação do NT ao seu receptor resulta em última instância numa alteração da permeabilidade membranar a iões e consequentemente do seu potencial de membrana. Alguns receptores são eles próprios canais iônicos (receptores ionotrópicos) e como tal a alteração da permeabilidade membranar resulta diretamente da ligação do NT ao receptor. Os efeitos destes receptores são normalmente rápidos e transitórios. Outros receptores estão ligados a sistemas de 2º mensageiros através dos quais influenciam a permeabilidade membranar (receptores metabotrópicos). Os efeitos destes receptores são mais lentos e duradoiros. Uma propriedade interessante dos receptores é que eles estão concentrados em grupos na membrana pós-sináptica.

Esta propriedade resulta da ligação a proteínas específicas

Receptor nicotínico/rapsina; receptor GLT/PB2-binding protein; GABAA/gefirina; GABAC/MAP-1B. Este agrupamento está dependente da transmissão sináptica e provavelmente desaparece com a inatividade neural.

Após a ligação do NT ao receptor segue-se a sua inativação.

Esta pode dar-se por 3 mecanismos que ocorrem isoladamente ou em conjunto

Difusão, degradação e recaptação. Este último é talvez o mecanismo mais importante de inativação dos NT, sendo realizado por transporte ativo secundário em que o NT é recaptado por simporte com Na+ e Cl- ou simporte com Na+ e antiporte com K+.

Como referido atrás, da ligação do NT ao receptor resulta em última análise uma alteração do potencial de membrana da célula pós-sináptica. A essa alteração chamamos potential póssináptico, o qual pode ser excitatório ou inibitório. O primeiro corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores menos negativos (despolarização), tornando a célula mais excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Na+ e/ou Ca2+. O segundo corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores mais negativos (hiperpolarização), tornando a célula menos excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Cl- ou K+ ou da diminuição da permeabilidade ao Na+ ou Ca2+.

Ao contrário do potencial de ação, que é uma resposta de tudo ou nada e tem condução não decremental, o potencial pós-sináptico tem intensidade variável de acordo com a frequência e número de estímulos (potencial gradativo) e tem condução decremental. Assim quanto maior for o número de impulsos que simultaneamente atingem uma célula ou maior frequência com que um impulso atinge uma célula maior será a amplitude do potencial pós-sináptico. Ao primeiro processo chamamos sumação espacial e ao segundo somação temporal. A condução decremental significa que a amplitude do potencial pós-sináptico vai diminuindo à medida que é conduzido pela membrana celular e resulta do fato do potencial pós-sináptico ser conduzido eletrotonicamente.

Sendo de baixa amplitude e tendo condução decremental, não pode, portanto, ser conduzido por longas distâncias. Essa é uma propriedade do potencial de ação. Ao contrário dos potenciais póssinápticos que se podem originar em diversas locais do neurônio, o potencial de ação tem origem num segmento especializado do neurônio – o segmento inicial. Esta é uma zona desmielinizada adjacente ao cone axonal e a que possui menor potencial limiar. Quando a soma algébrica de todos os potenciais pós-sinápticos conduzidos a esta zona atinge o potencial limiar é desencadeado um potencial de ação com intensidade independente do impulso e conduzido de forma não decremental para o axônio.

A resposta de uma célula pós-sináptica a um potencial de ação isolado na célula présináptica é relativamente constante na amplitude e duração. No entanto, a estimulação repetida da célula pré-sináptica pode alterar a resposta da célula pós-sináptica, aumentando-a ou diminuindo-a.

Existem três tipos de reforço da resposta pós-sináptica que diferem fundamentalmente quanto à sua duração e à frequência de estimulação necessária para a produzir

Facilitação (dura milissegundos), potenciação pós-tetânica (dura segundos a minutos) e potenciação a longo prazo (dias a semanas e pensa-se que seja o processo pelo qual adquirimos memórias). As duas primeiras resultam de alterações exclusivamente pré-sinápticas (aumento do Ca2+). A terceira resulta de alterações présinápticas (aumento da libertação de NT) e pós-sinápticas (aumento da sensibilidade e do número de receptores). Neste processo parecem ser essenciais o Ca2+ e o GLT. O GLT libertado pelo terminal pré-sináptico liga-se aos receptores AMPA e NMDA da célula pós-sináptica. A despolarização provocada pelo AMPA reverte o bloqueio do receptor NMDA pelo Mg2+ permitindo a sua ativação pelo GLT. Desta ativação resulta a entrada de Ca2+ com Na+. O aumento do Ca2+ citoplasmático resulta na ativação da calmodulina que por sua vez ativa a cínase da calmodulina II. Esta cínase fosforila os receptores AMPA aumentando a sua conductância e o seu número. Além disso um sinal químico (provavelmente o NO) é libertado pela célula póssináptica indo aumentar a libertação pré-sináptica de GLT. Além de alterações funcionais, a potenciação a longo prazo pode envolver também alterações anatômicas como por exemplo um aumento das espinhas dendríticas e do números de sinapses.

A estimulação excessivamente frequente de uma determinada sinapse pode, no entanto, atingir um ponto a partir do qual, estímulos subsequentes provocam respostas pós-sinápticas menores. A este fenômeno chama-se fadiga sináptica e resulta da diminuição da libertação présináptica de NT consequente à diminuição da concentração citoplasmática de Ca2+.

É importante distinguir neurotransmissor de neuromodulador. O primeiro é uma substância capaz de alterar o potencial de membrana da célula pós-sináptica, enquanto o segundo é uma substância capaz de modular a transmissão sináptica, alterando a quando de NT libertada ou modificando a resposta a esse NT. Muitas vezes é co-libertada com o NT. Suspeita-se que uma substância X seja um NT quando tem distribuição difusa pelo SN que acompanha a distribuição dos seus receptores e enzimas responsáveis pela sua síntese e catabolismo.

Para que uma substância X possa ser considerada um NT tem, no entanto, que satisfazer determinados critérios:

1) O neurônio pré-sináptico deve conter e sintetizar X
2)
A estimulação do neurônio pré-sináptico deve resultar na libertação de X
3)
A microaplicação de X à membrana pós-sináptica deve provocar os mesmos efeitos que a estimulação do neurônio pré-sináptico
4)
Os efeitos da microaplicação de X e da estimulação do neurônio pré-sináptico devem ser alterados da mesma forma por drogas

Existem várias classificações dos NT.

A mais aceite é aquela que os divide nos seguintes grupos:

1 - Moléculas de baixo peso: acetilcolina
2 - Aminas:
catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina e histamina.
3 - Aminoácidos:
excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (GABA e glicina)
4 - Gases:
NO e CO
5 -
Peptídeos

Para cada um destes neurotransmissores é necessário conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funções e importância patológica.

Acetilcolina (Ach)

Metabolismo

A síntese da Ach envolve a reação entre a colina e a forma ativa do acetato (acetil- CoA) mediada pela enzima acetilcolina transferase. A colina é proveniente quer da recaptação extracelular quer da síntese pelo neurônio. A inativação da Ach ocorre por degradação enzimática a cargo de uma enzima presente na membrana pós-sináptica chamada acetilcolinesterase. A ação desta enzima é fundamental para que a repolarização ocorra.

Receptores: A Ach exerce os seus efeitos através de 2 tipos de receptores

Os receptores nicotínicos e os receptores muscarínicos. O primeiro é assim chamado porque é ativado pela nicotina; é um receptor ionotrópico, funcionando como canal iônico de Na+ e K+; tem dois subtipos: NM e NN; está presente na placa motora, gânglios vegetativos, medula SR e SNC.

O segundo é assim chamado porque é ativado pela muscarina; todos são receptores metabotrópicos ligados a uma proteína G; tem cinco subtipos

Excitatórios-M1, M3 e M5 (Gq) e inibitórios-M2 e M4 (Gi); estão presentes no SNC e mucosa gástrica (M1), coração (M2) e glândulas e músculo liso (M3).

Funções

NT da placa motora; NT dos gânglios vegetativos; NT dos neurônios pós-ganglionares PS; Células Betz do córtex motor; Elevada concentração nos gânglios da base.

Correlação fisiopatológica

A inativação dos receptores musculares da Ach está na base de uma doença caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto défice de Ach a nível do SNC está na base da doença de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentração de Ach através da utilização de fármacos que inibem a enzima responsável pela inativação da Ach.

Catecolaminas

Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e são assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo catecol.

Metabolismo

Possuem uma via sintética comum que se inicia com a tirosina (de origem dietética ou produzida no fígado a partir da fenilalanina). A tirosina é depois convertida por ação de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos a via sintética termina aqui. Nos neurônios noradrenérgicos, a dopamina é convertida por hidroxilação em NA. Na medula suprarrenal, a NA por adição de um grupo metilo é convertida em AD.

A inativação das catecolaminas dá-se fundamentalmente por dois processos

Recaptação e degradação. A degradação ocorre por oxidação e metilação a cargo de 2 enzimas, MAO e a COMT, respectivamente. A MAO tem uma distribuição difusa, particularmente nos terminais pré-sinápticos noradrenérgicos. A COMT tem também uma distribuição difusa, particularmente no fígado, rins e músculo liso. No SNC está presente nas células gliais e neurônios pós-sinápticos mas está ausente nos neurônios présinápticos.

Da ação destas enzimas resulta a libertação de metabolitos (metanefrinas e VMA), cujo doseamento na urina nos permite avaliar o grau de libertação de NA e AD.

Receptores

Os receptores da AD e NA são os mesmos, chamados adrenérgicos, embora a AD tenha maior afinidade para os receptores beta e a NA para os receptores alfa.

Existem cinco subtipos de receptores, todos eles metabotrópicos, que diferem quanto à via de transdução de sinal e à sua distribuição

Receptores a1 (Gq/vasos); receptores a2 (Gi/terminal simpático); receptores simpáticos, e portanto responsável pelos efeitos da ativação do SNS. Está também presente nas células da medula suprarenal e em neurônios dos SNC. Adrenalina é a principal hormona libertada pela medula suprarenal em situações de stress, em conjunto com a ativação do SNS. Está também presente em neurônios do SNC, mas está ausente nos neurônios pós-ganglionares simpáticos. Dopamina está presente em neurônios do SNC e também nos gânglios vegetativos. A sua função é ainda mal conhecida mas várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema dopaminérgico. Assim a doença de Parkinson está associada a um défice e a Esquizofrenia a uma hiperatividade do sistema dopaminérgico.

Serotonina

Está presente em maior quantidade nas plaquetas (8%) e células enterocromafins e plexo mioentérico do trato GI (90%). Em menor quantidade está também presente no SNC e retina (2%).

Metabolismo

É formada por hidroxilação e descarboxilação do aminoácido essencial triptofano. A sua inativação dá-se por recaptação seguida de oxidação pela MAO para formar 5-HIAA, o qual é um bom índex do metabolismo da serotonina.

Receptores

Existem cerca de 7 tipos principais de receptores da serotonina que diferem quanto à via de transdução de sinal e à sua distribuição. A maioria está associada à proteína G, afetando a adenilciclase ou a fosfolipase C, com excepção do tipo 5-HT3 que é um canal iônico para o Na+.

O tipo 5-HT2A está presente nas plaquetas (agregação) e músculo liso (contração); o 5-HT3 está presente no trato GI e área postrema (vómito); o 5-HT4 no trato GI (motilidade e secreção) e SNC; e o 5-HT6-7 no sistema límbico.

Função

Dada a distribuição difusa dos seus receptores, a serotonina influencia múltiplos processos fisiológicos, quer na periferia, quer a nível do SNC, como a agregação plaquetária, motilidade e secreção GI, ventilação, temperatura, percepção sensorial, sono, humor e agressividade.

Correlação fisiopatológica

Várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema serotoninérgico. Assim, a depressão tem sido associada a um défice de serotonina no SNC. Dai que muitos dos anti-depressivos atuais atuem aumentando a concentração de serotonina através da inibição da sua recaptação e/ou degradação.

Histamina

Está presente em neurônios do SNC, mas também em células do epitélio gástrico e nos mastócitos.

Metabolismo

É formada por descarboxilação do aminoácido histidina. É inativada por degradação enzimática através de uma reação de oxidação ou metilação.

Receptores

Existem três tipos de receptores histamínicos, todos presentes em tecidos periféricos como no SNC. O tipo h2 é pré-sináptico e medeia a inibição da libertação de histamina e outros NT através de uma proteína G. O tipo H2 aumenta a concentração intracelular de AMPc, enquanto o tipo h6 ativa a fosfolipase C.

Funções

A histamina regula várias funções a nível periférico e central, como por exemplo, secreção gástrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreção hipofisária, TA e ingestão de líquidos.

Correlação fisiopatológica

Fármacos que bloqueiam os receptores h6 têm sido utilizados para o tratamento de alergias e vómito. Fármacos que bloqueiam os receptores H2 têm sido utilizados para o tratamento da úlcera péptica.

Aminoácidos

Os NT aminoácidos podem ser divididos em excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (GABA e glicina).

Glutamato (GLT) e aspartato (ASP)

O GLT é o principal NT excitatório do SNC, sendo responsável por 75% das sinapses excitatória do SNC. O ASP tem uma distribuição mais restrita (córtex visual) e tem sido relativamente pouco estudado.

Metabolismo

O GLT é formado pela aminação de um intermediário do ciclo de Krebs, o a- cetoglutarato. A sua inativação ocorre por recaptação neuronal e glial.

Receptores

O GLT tem 4 tipos de receptores que diferem quanto à sua distribuição e via de transdução de sinal.

Receptor Características
AMPA Distribuição ampla. Canal seletivo para Na+ e K+.
NMDA Distribuição ampla. Canal seletivo para Ca2+, Na+ e K+. Em repouso bloqueado pelo Mg2+. Glicina necessária para a sua ativação pelo GLT
Kainato Distribuição limitada. Canal seletivo para Na+ e K+.
Metabotrópico Distribuição limitada. Mobiliza IP3, DAG e Ca2+ ou diminui AMPc.

Funções: Várias observações sugerem que o GLT é o NT envolvido na aquisição de memória:

1) elevada concentração de receptores NMDA no hipocampo (zona relacionada com a aquisição de memória)
2)
inibição da potenciação a longo prazo (processo fisiológico subjacente à aquisição de memória) por antagonistas dos receptores NMDA.

Correlação fisiopatológica

Uma propriedade interessante do GLT é que ele em concentração muito elevada pode provocar um aumento tal do Ca2+ intracelular que provoca a morte dos neurônios. Assim, o glutamato, juntamente com a isquemia, tem sido implicado na morte neuronal que ocorre no AVC. Neste caso, por défice de recaptação de GLT, há um aumento de GLT capaz de matar os neurónios. Atualmente pondera-se a utilização de antagonistas dos receptores do GLT em doentes com AVC para diminuir a morte neuronal provocada pelo GLT. Além disso, a hiperatividade do sistema glutamatérgico tem sido associada à epilepsia, justificando o uso de antagonistas dos receptores do GLT no tratamento desta doença.

GABA

É o principal NT inibitório do cérebro, estando presente em 25% das sinapses do SNC. Está presente também na retina e é o mediador responsável pela inibição pré-sináptica.

Metabolismo

É formado por descarboxilação do glutamato. A sua inativação é feita por recaptação neuronal e também por degradação enzimática através da transaminação a succinato.

Receptores: O GABA tem três tipos de receptores de diferem quanto à sua distribuição e via de transdução de sinal

GABA A tem distribuição difusa e é inotrópico (-Cl-). GABA B tem distribuição difusa e é metabotrópico (-K+, ¯AMPc, ¯Ca2+). GABA C presente apenas na retina e é ionotrópico (-Cl-).

Função

A função inibitória do GABA tem várias implicações nomeadamente patológicas e terapêuticas. Défice de GABA por inibição da enzima responsável pela sua síntese provoca uma doença caracterizada por rigidez e espasmos musculares dolorosos. Em termos terapêuticos, vários fármacos utilizados na prática clínica atuam potenciando o efeito inibitório do GABA. São eles as BDZ utilizadas com ansiolíticos, hipnóticos e antiepilépticos e os barbitúricos utilizados como antiepilépticos, anestésicos. Ambos ligam-se a sítios específicos do receptor GABA A favorecendo a sua ativação pelo GABA. Outro exemplo de um fármaco que atua através da ativação de um receptor GABAérgico (neste caso tipo B) é o baclofeno utilizado como relaxante muscular, sobretudo por via intratecal, no tratamento de doenças com rigidez muscular (tétano, secção medular).

Glicina

É o principal NT inibidor do tronco cerebral e medula espinhal. Tem também propriedades excitatórias, uma vez que ligando-se ao receptor NMDA, aumenta a sua sensibilidade para o GLT.

Metabolismo

Não é sintetizado pelo organismo mas tem origem dietética. A sua inativação dá-se por recaptação neuronal.

Receptores

Possui apenas um receptor, o qual é um canal permeável ao Cl-.

Funções

A nível da medula espinhal, a glicina é libertada por interneurônios inibitórios chamados de células de Renshaw. Estas células são ativadas por colaterais dos motoneurônios e inibem o motoneurônio responsável pela sua ativação. Estas células e a glicina são assim importantes porque limitam a ativação dos motoneurônios e permitem o relaxamento muscular. Daqui se depreende que um défice de glicina provoque um aumento da rigidez muscular e morte por paralisia espástica dos músculos respiratórios. É precisamente o que acontece na intoxicação por estricnina (substância utilizada para matar ratos e que inibe o receptor da glicina) e o tétano (situação em que há infecção por uma bactéria que produz uma toxina capaz de inibir a secreção de glicina.

Gases-NO e CO

O NO é sintetizado durante a oxidação da L-arginina por 3 isoformas da NO síntase: nc (neuronal), ec (constitutiva) e i (indutível). Atua por ativação da guanilciclase e ao contrário dos outros NT é capaz de atravessar as membranas. A nível do SN parece intervir no processo de aquisição de memória (libertação pré-sináptica de GLT), inibe o SNS por mecanismos centrais e periféricos e é produzido por neurônios entéricos inibitórios provocando o relaxamento do músculo liso GI.

O CO é outro gás que provavelmente funciona como NT no SNC. É formado no decurso do metabolismo do heme por um subtipo da oxigenase do heme (HO2) e, como o NO, ativa a guanilciclase).

Peptídeos

Os peptídeos neuroativos são um conjunto de 25 a 30 peptídeos que podem funcionar como NT, co-transmissores, neuromoduladores e/ou hormonas.

Apresentam algumas diferenças importantes relativamente aos NT não peptídicos.

Etapa NT não peptídico NT peptídico
Síntese Sintetizados e armazenados no terminal pré-sináptico, na forma ativa Sintetizados e armazenados no soma, a partir de peptídeos percursores, e transportados até ao terminal pelo fluxo axonal rápido
Armazenamento Vesículas pequenas Vesículas grandes
Libertação Fusão com zonas ativas Fusão com múltiplas zonas
Inativação Recaptação por simporte com Na+ Proteólise ou difusão
Latência e duração do efeito Latência e duração curtas Latência e duração longas

Os exemplos mais importantes de NT peptídicos são a substância P, o NPY e os peptídeos opióides.

A substância P é um polipeptídio com 11 a.a, presente no intestino, nervos periféricos e SNC. Pertence à família das taquicininas (SP, neurocinina A e B, neuropeptídeo K) que possuem um terminal carboxil comum. A SP é a taquicinina mais bem estudada. Possui três receptores (NK1, NK2 e NK3), sendo que os dois primeiros são metabotrópicos, causando a ativação da PLC e o aumento do IP3 e DAG. Está presente em grandes concentrações nos terminais dos neurônios aferentes primários e é provavelmente o mediador da 1º sinapse na via da dor. A injecção de SP na pele provoca inflamação, e provavelmente é o mediador da chamada inflamação neurogénica. No intestino está envolvido na regulação da peristalse.

O NPY é estruturalmente semelhante ao PY e PP, no entanto, o NPY é libertado apenas por neurônios, enquanto o PY e o PP são libertados por células endócrinas do trato GI. Possui 6 tipos de receptores, a maioria deles metabotrópicos (Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6). A nível periférico é colibertado com a ND pelos neurônios pós-ganglionares simpáticos, potenciando a sua ação. A nível central, participa na via que estimula o apetite.

Os peptídeos opióides são os ligandos endógenos dos receptores dos opiáceos (derivados da papoila do ópio).

Existem 3 classes de peptídeos opióides: encefalinas, dinorfinas e endorfinas.

Estão presentes no sangue como no SNC e trato GI. São produzidos a partir de precursores maiores distintos

As encefalinas a partir da proencefalina; as dinorfinas a partir da prodinorfina; a endorfina a partir da pro-opiomelanocortina que dá também origem ao ACTH, b-MSH, b e g-lipotropina.

São peptídeos predominantemente inibitórios quer a nível pré-sináptico, quer a nível pós-sináptico.

Existem 3 tipos de receptores dos opiáceos: Neurotransmissores, Neurotransmissores ek. Todos eles são receptores metabotrópicos ligados à proteína Gq e Gi. O receptor m aumenta a permeabilidade ao K+ e os receptores d e k fecham canais de Ca2+. Diferem nos efeitos fisiológicos, distribuição e afinidade para os vários peptídeos opióides.

Receptor Efeito
Neurotransmissores
Analgesia, obstipação, depressão respiratória, secreção de GH e prolactina, sedação, miose
k
Analgesia, diurese, sedação, miose
Neurotransmissores
Analgesia

João Bruno Soares

Fonte: fisiologia.med.up.pt

Neurotransmissores

São substâncias que possuem ação direta sobre a membrana pós-sináptica, produzindo nela um potencial pós-sináptico.

Principais Neurotransmissores

Introdução

A neurotransmissão no SNC

Conhecem-se, atualmente, dezenas de neurotransmissores.

Vamos assinalar somente os neurotransmis-sores mais conhecidos na clínica: dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e ácido gama-aminobutírico.

As sinapses nervosas não possuem, obrigatoriamente, apenas um neurotransmissor. Podem ter um ou mais dos elementos condu-tores da informação nervosa, atuando excitatória ou inibitoriamente.

A síntese, liberação, atuação e destino final dos neurotrans-missores nos diversos sistemas neuronais podem ser assim esque-matizados:

1. Síntese do neurotransmissor

A síntese do neurotransmissor se faz a partir de um precursor (tirosina, triptofano, colina e outros alfa-aminoácidos) que, vindo do meio externo para o interior do neurônio, atravessa a membrana do corpo celular da estrutura neuronal por intermédio de mecanis-mos especializados.

Como passo seguinte, o precursor e suas enzimas sintetizado-ras (a palavra enzima pode ser tanto masculina quanto feminina por tradição) encaminham-se, por processos ativos de condução, para a por-ção terminal do neurônio, a telodendria do axônio, onde uma parte menor dele fica livre no citoplasma e a parte maior fica armazenada em órgãos denomi-nados vesículas sinápticas.

2. Liberação do neurotransmissor

Quando acontece a despolarização do neurônio, fenômeno bioelétrico, físico-químico, surge um potencial de ação e o neurotransmissor é, então, liberado por ação de enzimas (as monoamino-oxidases) armazena-das nos mitocôndrias. Liberado o neurotransmissor, através de um processo conhecido como exocitose, a vesícula sináptica funde-se à parede, porém, da membrana da porção terminal do neurônio, o axônio. Em seguida, voltando a desempenhar função de vesícula sináptica, o neurotransmissor, junto com outras substâncias, é lançado na fenda sináptica.

3. Atuação e destino final dos neurotransmissores

Na fenda sináptica, o neurotransmissor atua sobre o segmento pós-sináptico de um neurônio ou outra célula efetora. Por inter-médio de enzimas, em geral a catecol-O-metiltransferase (COMT), é recapturado para a porção terminal do neurônio ou é metaboli-zado no líquido extracelular da fenda sináptica.

A descrição que fiz da síntese, liberação, atuação e des-tino final dos neurotransmissores no SNC baseia-se na observação feita nas sinapses de nervos dos sistemas nervosos periférico e autô-nomo. Supõe-se, com muitas razões para isso, que processos seme-lhantes se realizem no SNC.

Os neurotransmissores do SNC

As aminas são compostos orgânicos que têm em sua estrutura molecular o nitrogênio e são derivados da amônia por substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por radicais hidrocarbonados.

De acordo com o número de hidrogênios substituídos, as ami-nas são denominadas primárias, secundárias ou terciárias ou, apenas, monoaminas, diaminas ou biaminas e triaminas, respectivamente.

Entre os neurotransmissores do SNC existem algumas mono-aminas importantes, conhecidas como aminas biogênicas. Um grupo delas é formado por uma parte alifática, a amina, e uma parte aromática, o catecol. Outro grupo de monoaminas contém o radical, o indol.

Devido à presença desses dois tipos de radicais nas monoami-nas neurotransmissoras, designam-se estas substâncias com os nomes de catecolaminas e indolaminas, em consonância com a pre-sença nelas do radical catecol ou indol.

As catecolaminas mais conhecidas são: a dopamina, a nora-drenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina).

Das indolaminas neurotrasmissoras, a 5-hidroxitriptamina, ou serotonina.

Catecolaminas

1 - Dopamina - O sistema neuronal que tem como neuro-transmissor a dopamina recebe o nome de sistema dopaminérgico. Correlatamente, há sistemas noradrenérgicos, adrenérgicos, seroto-ninérgicos e por aí vai.

O sistema dopaminérgico no SNC predomina no núcleo cau-dato, na área estriada, o sistema mesolímbico, na região hipotalâ-mico-hipofisária e na medula espinhal.

Os sistemas catecolaminér-gicos são preponderantemente excitadores neuronais.

Resumo da síntese da dopamina Tirosina -- (Tirosina-hidroxilase) --> L-Dopa (levo-diidroxifelalanina) -- (Descarboxilase ácida Lamino- aromática) --> Dopamina

2 - Noradrenalina - Este neurotransmissor é encontrado no SNC, no tronco cerebral e no hipotálamo, e possui ação depres-sora sobre a atividade neuronal do córtex cerebral. A noradrenalina do SNC provém da metabolização da dopamina pela ação da enzima dopamina beta-hidroxilase que metaboliza, também, o 5-hidroxipto-fano em 5-hidroxitriptamina ou, então, origina-se da recaptura do neurotransmissor da fenda sináptica.

Damos, a seguir, as etapas da síntese da noradrenalina:

Fenilalanina --> Tirosina --> L-Dopa --> Dopamina --> Noradrenalina

A noradrenalina liberada na fenda sináptica tem um desses destinos:

(a) excita um receptor pós-sináptico (b) é recapturada para o neurônio pré-sináptico (c) é metabolizada pela catecol-O- metiltransferase (COMT) e/ou: (d) é metabolizada no líquido extracelular, dando como pro-dutos finais o 3-metoxi-4-ácido hidroximandélico (VMA) ou o ácido homovanílico (HVA).

3 - Adrenalina - A adrenalina, como neurotransmissor do SNC, é bem menos conhecida do que as duas catecolaminas prece-dentes. Ela tem sido muito estudada, mas, em correlação com sua atividade nos nervos do sistema nervoso autônomo, no seu segmento simpático e na medula da glândula supra-renal.

No SNC, estritamente falando, são descritos sistemas adrenér-gicos em alguns núcleos hipotalâmicos relacionados com uma ati-vidade vasoconstritora.

Uma pequena síntese de adrenalina ocorre, também, no tronco cerebral.

A enzima que converte a noradrenalina em adrenalina é a N-metiltransferase.

Catabolização das catecolaminas no SNC

Os neurome-diadores catecolamínicos, após exercerem suas ações, são rapida-mente inativados por metabolização enzimática. A monoamino-oxidase (MAO) é a principal enzima inativadora das catecolaminas intraneuronais e a COMT é a principal enzima inati-vadora das catecolaminas circulantes extra-celulares.

Indolamina

1. Serotonina (ou 5-hidroxitriptamina) é o mais estudado neu-rotransmissor indolamínico.

Esta amina biogênica encontra-se no SNC, notadamente no tronco cerebral, amígdala, mesencéfalo, núcleos talâmicos e no hipotálamo.

Resumo da síntese da serotonina.

Triptofano -- (Hidroxilase-triptofano) --> 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) -- (Descarboxilase) -- 5- Hidroxitriptamina (Serotonina) A 5-hidroxitriptamina sob a ação da MAO é metabolizada em ácido 5-hidroxi-indolacético, seu produto final.

No SNC a serotonina tem ação tanto excitatória como inibitória.

Acetilcolina

No SNC, os sistemas acetilcolinérgicos existem no cerebelo, sistema reticular ascendente, tálamo e córtex cerebral, com ativida-des excitatórias e inibitórias.

A síntese da acetilcolina resumida.

Colina -- (Acetil-coenzima A+Colina-O-acetil-transferase) --> Acetilcolina A acetilcolina é inativada pela acetilcolinesterase, uma enzima que a desdobra em colina e ácido acético.

Ácido gama-aminobutírico (GABA)

A presença dessa substância no córtex cerebral aponta para seu papel como neurotransmissor no SNC, tudo indicando que seu desempenho é, essencialmente, de inibidor pós-sináptico.

O GABA teria importante papel na atuação das drogas benzo-diazepínicas como ansiolíticos, inibindo-lhes a atividade noradre-nérgica.

Resumo da síntese do GABA Ácido glutâmico -- CO2 (Descarboxilase - Ácido glutâmico) --> Ácido gama-aminobutírico (GABA) O GABA é inativado por transaminação, dando origem ao semi--aldeído-succínico.

Não nos vamos referir à síntese e metabolização de outros neurotransmissores como a histamina, substância P e prostaglan-dinas, por não nos ser útil na prática da clínica psi.

Adalberto Tripicchio

Fonte: adalbertotr1.com

Neurotransmissores

1 – São substâncias químicas especializadas na condução do estímulo nervoso.

2 – Eles são produzidos tanto no SNC como no Sistema Nervoso Periférico.

3 – O córtex, vários centros sub-corticais e o tronco cerebral são os locais de produção no SNC.

4 – O ciclo de produção/ação dos NT pode assim ser resumido: síntese no interior do neurônio transporte axonal liberação na fenda sináptica recapatação

5 – Existe 2 tipos básicos de Neurotransmisores:

a – Excitatórios: promovem fenômenos de liberação (exaltação funcional de determinados circuitos neuronais).
Exemplo:
noradrenalina/estado de alerta, stress/; dopamina/humor/motricidade extrapiramidal; serotonina/ ciclo sono vigília/humor; acetilcolina/cognição/contração muscular.

b – Inibitórios: provocam fenômenos de bloqueio/inibição (diminuição funcional de determinados grupos neuronais).
Exemplo:
endorfinas/dor; melatonina/ciclo sono vigília; ácido gama amino butírico=gaba/inibição de descargas elétricas excessivas geradoras de crises epilépticas.

6 – Os receptores pós-sinápticos são fundamentais no reconhecimento funcional dos NT e n a ativação dos cirucuitos excitatórios ou inibitórios.

7 – Neurotransmissores podem ter mesma função em sistemas diferentes ou funções diferentes em sistemas diferentes.

8 – Todos os processos cognitivos, envolvem uma interação de vários NT de diferentes centros nervosos: biologia do conhecimento.

9 – Segue abaixo lista dos 13 principais Neurotransmissores:

NORADRENALINA – SEROTONINA – DOPAMINA – ACETILCOLINA – ASPARTATO/NMDA- GLUTAMATOQUISCUALATO/AMPA – KAINATO – GABA – MELATONINA – ANANDAMIDA – ENDORFINAS – ENCEFALINAS

Esta listagem está muito longe de ser exausitva; até a década de 90 e segundo o prof. P. Changeux foram descritos pelo menos 60 diferentes tipos de NT

JOSÉ CORTES ROLEMBERG

Fonte: www.ufba.br

Neurotransmissores

Neurotransmissores: Diversidade e Funções

Tabela de Neurotransmissores

Molécula transmissora Derivada de Local de síntese
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT) Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas
GABA Glutamato SNC
Glutamato   SNC
Aspartato   SNC
Glicina   Espinha dorsal
Histamina Histidina Hipotálamo
Metabolismo 

da epinefrina

Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC
Metabolismo da 

norepinefrina

Tirosina SNC, nervos simpáticos
Metablolismo da 

dopamina

Tirosina SNC
Adenosina ATP SNC, nervos periféricos
ATP   nervos simpáticos, sensoriais e entéricos
Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal

Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas, os chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das células neuronal. Vários desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteina pré-opiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos são responsáveis pela mediação de respostas sensoriais e emocionais tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor.

Transmissão sináptica

A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de uma célula nervosa a outra. Isso ocorre em estruturas celulares especializadas, conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um neurônio pré-sináptico combina-se em algum local com o neurônio pós-sináptico. A ponta do axônio pré-sináptico, que se justapõe ao neurônio pós-sináptico, é aumentada e forma uma estrutura chamada de botão terminal .

Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo neurônio: nos dendritos (uma sinapse axo-dendrítica), no corpo celular (uma sinapse axo-somática) ou nos axônios (uma sinapse axo-axônica).

Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de substâncias químicas chamadas neurotransmissores.

Quando um impulso nervoso, ou potencial de ação, alcança o fim de um axônio pré-sináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico. Os neurotransmissors constituem um grupo variado de compostos químicos que variam de simples aminas como a dopamina e aminoácidos como o g-aminobutirato (GABA), a polipeptídeos tais como as encefalinas. Os mecanismos pelo qual eles provocam respostas tanto nos neurônios pré-sinápticos e pós-sinápticos são tão diversos como os mecanismos empregados pelos receptores de fator de crescimento e citoquinas.

Transmissão neuromuscular

Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se liga a uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada chamada de junção neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre nesse local é conhecido como transmissão neuromuscular. Em uma junção neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões terminais localizados em depressões formadas na placa motora. A acetilcolina é o transmissor especial utilizado na junção neuromuscular.

Receptores de neurotranmissores

Uma vez que as moléculas do neurotransmissor são liberadas de uma célula como resultado do disparo de um potencial de ação, elas se ligam a receptores específicos na superfície da célula pós-sináptica. Em todos os casos nos quais esses receptores foram clonados e caracterizados em detalhe, demonstrou-se que existem muitos subtipos de receptores para um determinado neurotransmissor. Além de estar presente nos neurônios pós-sinápticos, os receptores de neurotransmissores são encontrados nos neurônios pré-sinápticos. Em geral, os receptores dos neurônios pré-sinápticos agem para inibir a liberação de mais neurotransmissores.

A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma classe de proteínas conhecida como receptores em serpentina. Essa classe exibe uma estrutura transmembrana característica. Isto é, ela cruza a membrana celular, não apenas uma e sim sete vezes. A ligação entre os neurotransmissores e o sinal intracelular é realizado através da associação ou com proteinas G (pequenas proteínas que se ligam e hidrolizam a GTP) ou com as enzimas proteína-kinases, ou com o próprio receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (por exemplo, o receptor de acetilcolina).

Uma característica adicional dos receptores de neurotransmisores é que eles estão sujeitos a desensibilização induzida pelo ligante: isto é, eles podem deixar de responder ao estímulo em seguida a uma exposição prolongada a seus neurotransmissores.

Acetilcolina

A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemete liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo.

Os receptores ACh são canais de cations controlado por ligantes, composto por quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma [(a2)(b)(g)(d)]. Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo e à nicotina, respectivamente, os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Ambas as classes de receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos ainda são divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares e aqueles encontrados nas sinapses neuronais. A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação.

Agonistas e antagonistas colinérgicos

Foram identificados numerosos compostos que agem ou como agonistas ou antagonistas dos neurônios colinérgicos. A principal ação dos agonistas colinérgicos é a excitação ou inibição de células efetoras autônomas que são inervadas pelos neurônios parasimpáticos pós-ganglionares e como tal são chamados de agentes parasimpatomiméticos. Os agonistas colinérgicos incluem os ésteres de colina (tais como a própria ACh ) assim como seus compostos protéicos ou alcalóides. Demonstrou-se que vários compostos que ocorrem naturalmente agem sobre os neurônios colinérgicos, seja positiva ou negativamente.

As respostas dos neurônios colinérgicos podem ser ampliadas pela administração de inibidores de colinesterase (ChE). Os inibidores ChE tem sido utiliado como componentes dos gases paralizantes mas também tem significativas aplicações medicinais no tratamento de doenças como a glaucoma e a miastenia grave bem como para terminar o efeito de agentes bloqueadores neuromusculares tais como a atropina.

Agonistas e antagonistas colinérgicos naturais

  Fonte do composto Modo de ação
Agonistas
Nicotina Alcalóide predominante no tabaco Ativa os receptores de ACh da classe nicotínica, trava o canal aberto
Muscarina Alcalóide produzido pelo cogumelo Amanita muscaria Ativa os receptores de ACh da classe muscarínica
a-Latrotoxina Proteína produzida pela aranha "viúva negra" Induz liberação maciça de ACh, talvez agindo como um ionóforo Ca2+
Antagonistas
Atropina (e compostos relacionados a escopolamina) Alcalóide produzido pela "dama da noite", Atropa belladonna Bloqueia a ação da ACh apenas nos receptores muscarinicos
Toxina Botulínica  Oito proteínas produzida pelo Clostridium botulinum Inibe a liberação de ACh
a-Bungarotoxina Proteína produzida por cobras do gênero Bungarus Impede a abertura do canal receptor de Ach
d-Tubocurarina Ingrediente ativo do curar Impede a abertura do canal receptor de ACh na placa motora

Catecolaminas

As principais catecolaminas são a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses compostos são formados de fenilalanina e tirosina. A tirosina é produzida no fígado a partir da fenilalanina através da fenilalanina hidroxilase. A tirosina é então transportada para neurônios secretores de catecolamina onde uma série de reações a convertem em dopamina, norepinefrina e por fim epinefrina.

As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios são exercidos nas células dos músculos lisos dos vasos que fornecem sangue à pele e às membrans mucosas. A função cardíaca também está sujeita aos efeitos excitatórios, que levam a um aumento dos batimentos cardíacos e da força de contração. Os efeitos inibitórios, ao contrário, são exercidos nas células dos músculos lisos na parede do estômago, nas árvores brônquicas dos pulmões, e nos vasos que fornecem sangue aos músculos esqueléticos.

Além de seus efeitos como neurotransmissores, a norepinefrina e a epinefrina podem influenciar a taxa metabólica. Essa influência funciona tanto pela modulação da função endócrina como a secreção de insulina e pelo aumento da taxa de glicogenólise e a mobilização de acidos graxos.

As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores denominados receptores a- e b-adrenérgicos. As catecolaminas portnato sao também conhecidas como neurotransmissores adrenérgicos ; os neurônios que os secretam são os neurônios adrenérgicos. Os neurônios que secretam a norepinefrina são os noradrenérgicos. Os receptores adrenérgicos são receptores em serpentina clássicos que se acoplam a proteínas G intracelulares. Parte da norepinefrina liberada dos neurônios pré-sinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um mecansmo de reabsorção.

Catabolismo da catecolamina

A epinefrina e a norepinefrina são catabolizadas em compostos inativos pela ação sequencial das enzimas catecolamine-O-metiltransferase (COMT) e monoamina oxidase (MAO). Demonstrou-se que os compostos que inibem a ação da MAO apresentam efeitos benéficos no tratamento de depressão clínica, mesmo quando os antidepressivos tricíclicos não ineficazes. A utilidade dos inibidores de MAO foi descoberta por acaso quando os pacientes submetidos a tratamento da tuberculose com isoniazida mostraram melhoras em seu humor; depois descobriu-se que a isoniazida funcionava inibindo a MAO.

Serotonina

A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e descarboxilação do triptofano. A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 5HT.

Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em seguida a liberação de 5HT, uma certa porção é absorvida pelo neurônio pré-sináptico serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da norepinefrina.

A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem três subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C asssim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que afetam a atividade da adenilate ciclase ou da fosfolipase Cg. A classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos.

Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos. Os receptores 5HT2A são mediadores da agregação plaquetária e da contração dos músculos lisos. Supõe-se que os receptores 5HT2C estão envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT3 estão presentes no trato intestinal e estão relacionados a vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal estão os receptores 5HT4 , onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. Os receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas antidepressivas.

GABA

Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, também chamado de 4-aminobutirato, (GABA) é um inibidor bem-conhecido da transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A formação do GABA ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela glutamato descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas terminações no cérebro assim como as células b do pâncreas. Os neurônios que secretam GABA são chamados de GABAergicos.

GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos, GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A ligação do GABA aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- dos neurônios pré-sinápticos. As drogas anxiolíticas do grupo das benodiazepina exercem seus efeitos calmantes graças à potenciação das respostas dos receptores GABA-A à ligação do GABA. Os receptores GABA-B estão acoplados a uma proteína G intracelular e agem aumentando a condutância de um canal associado K+.

Michael W. King

Fonte: www.cerebromente.org.br

Neurotransmissores

Alguns dos principais sistemas neurotransmissores que se acredita estarem envolvidos na gênese dos transtornos mentais.

Para casa um destes sistemas, devem ser respondidas diversas questões:

Para casa um destes sistemas, devem ser respondidas diversas questões:

1 – Onde sta localizado o sistema neurotransmissor no cérebro? Qual é a sua origem (onde os corpos celulares do neurônios encontram-se) e para onde se projetam esses axônios? O lugar no cérebro onde o neurotransmissor é liberado é o campo terminal?
2 –
A quantos tipos diferentes de receptores o neurotransmissor liga-se? Esses receptores são ionotrópicos (influenciando diretamente o fluxo de íons e afetando a probabilidade de um potencial de ação) ou metabotrópicos (utilizando segundos mensageiros para influenciar a função de longo prazo do neurônio) ?
3 –
Quais são os efeitos comportamentais da atividade do sistema neurotransmissor no cérebro? Essa última questão é a mais complexa para ser respondida e por meio dela, assento as bases para entender como a disfunção nos sitemas neurotransmissores pode acarretar transtornos mentais.

Glutamato

O glutamato é um aminoácido que não chega ap cérebro a partir da corrente sanguínea. O cérebro sintetiza-o a partir da glicose e de outros nutriente. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro; mesmo quantidades mínimas dele podem desencadear potenciais de ação. A figura 4.1 mostra as suas rotas no cérebro.

A rota apresentada (1) na figura é uma das mais longas do cérebro. Os corpos celulares originam-se no córtex e os axônios descem pela cápsula interna ( a fenda entre o putame e o caudado). Os axônios continuam a sua descida e, então, ramificam-se para a ponte e para o núcleo rubro no tronco cerebral. Ali, eles excitam os neurônios motores que governam uma ampla variedade de músculos. No tronco cerebral, esses axônios cruzam para o outro lado do corpo (decussação), depois prosseguem para a espinha dorsal. Em casa nível da espinha dorsal, eles excitam neurônios motores que fazem com que os músculos contraiam-se. Devido à decussação, um AVC em um lado do cérebro causará debilidade no lado oposto do corpo. Essa rota (2) é igualmente importante no controle do comportamento motor. Esses corpos celulares também se originam no córtex e projetam-se para o neoestriado (caudado e putame). A rota apresentada (3) projeta-se do córtex pré-frontal para o estriado ventral; sendo fundamental em nosso estudo posterior do sistema límbico e dos comportamentos relacionados aos estímulos recompensatórios. Essa rota (4) mostra uma “alça motora” excitatória entre o córtex e o tálamo.

Figura 4.1 As rotas do glutamato

Neurotransmissores

Esses neurônios excitam-se uns aos outros, sendo que esse circuito fica ativo enquanto uma atividade motora contínua está sendo executada. Essa “alça” deve ser interrompida para que a atividade pare e seja iniciada uma nova ação. A informação do hipocampo utiliza uma rota do glutamato; esses axônios projetam-se através do fórnix para chegar ao corpo mamilar (5).

Um grande número de neurônios de glutamato têm corpos celulares na oliva inferior do tronco cerebral (6), os quais projetam-se para o cerebelo. Esses neurônios estão envolvidos na coordenação motora. Finalmente, embora eles não sejam mostrados na figura, os neurônios com axônios longos trocam informações entre os hemisférios (atravessando o corpo caloso) e entre os vários lobos de casa hemisfério.

A figura 4.2 mostra um ampla variedade de receptores aos quais o glutamato pode ligar-se. Com freqüência os receptores são nomeados em função dos elementos químicos qye se ligam a eles no laboratório, mesmo quando essas substâncias não são encontradas no cérebro.

Há três tipos de receptores de glutamato ionatrópico

Ácido a-amino-3hidróxi-5- metilisoxazole-4-propriônico (AMPA), Cainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os dois primeiros são muito semelhantes e serão discutidos como um só. Como mostrado na figura, quando o glutamato liga-se ao receptor AMPA/Cainato, ele abre um canal de íons ativado por ligante, ocorrendo a troca de Na+ e K+ ; isso leva à abertura de canais de Na+ ativados por voltagem e desencadeia o potencial de ação. O receptor NMDA é o mais interessante receptorionotrópico. O cálcio flui através do canal, onde ativera uma série de enzimas neuronais. Entretanto, diversas ações devem acontecer antes que o canal abra e admita o cálcio. Primeiro, o glutamato e o aminoácido glicina devem ambos ligar-seaos sítios receptores, como mostrado na figura. O mental zinco (Zn) pode reforçar a abertura do canal, mas não é requerido. Uma vez que o glutamato e a glicina abram o canal, o cálcio ainda não pode entrar, pois quando o neurônio está em repouso, um íon de magnésio (Mg) bloqueia o mesmo. Só quando o neurônio for despolarizado pela ação de suficientes receptores AMPA/Cainato é que o íon Mg “sai da rota” e ao cálcio entra. Esse processo torna-se crítico na aprendizagem e na memória.

Também de interesse para o estudo da esquizofrenia e do abuso de drogas, a droga fenciclidina (PCP) bloqueia a entrada do cálcio no neurônio. A PCP é um alucinógeno poderoso; assim, o receptor NMDA pode ter influência na patofisiologia da psicose.

Figura 4.2 Os receptores de glutamato

Neurotransmissores

O glutamato também liga-se aos receptores que são de natureza metabotrópica. Os receptores metabotrópicos de glutamato classe I utilizam uma priteína G que ativa a PLC, separando o PIP2 em DAG e IP3 . Finalmente, os receptores metabotrópicos inibem a adenilil ciclase (AC), a qual leva à diminuição na quantidade de AMPc. Os receptores metabotrópicos ativam enzimas que fosforilam os canais de cálcio ativados por voltagem no neurônio, desativando-os. Lembre-se de que esses canais causam a liberação de neurotransmissores e, assim, os receptores matabotrópicos realizam o oposto dos AMPA/Cainato, ou seja, diminuem a excitabilidade. Por que isso ocorre? Talvez esse seja um mecanismo pelo qual o neurônio evite ser superestimulado. Os receptores metabotrópicos também são encontrados pré-sinapticamente, onde também diminuem a liberação de glutamato e, desse modo, regulam a excitabilidade.

Ácido Gama (g) – Aminobutírico

O ácido gama (g) – aminobutírico (GABA) é sintetizado do glutamato no cérebro. É o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central. As suas rotas são mostradas na Figura 4.3. Observe o grande número de pequenos neurônios espalhados no córtex (1).

Esse pequenos interneurônios inibem o disparo dos seus neurônios-alvo, mantendo manejável o nível geral de excitabilidade neuronal. As rotas longas do GABA são complexas. Uma rota (2) origina-se no neoestriado e termina no globo pálido interno (Gpi). Esse axônios fazem sinapses em outros corpos celulares GABA no Gpi, os quais, por sua vez, projetam-se para o tálamo (3).

Figura 4.3 As rotas do GABA

Neurotransmissores

Outro conjunto de neurônios GABA deixa o neoestriado (4) e projeta-se para o globo pálido externo (Gpe). Novamente eles fazem sinapses em neurônios GABA no Gpe; esses neurônios (5) projetam-se para o núcleo subtalâmico (STN). Uma rota GABA (6) começa no neoestriado e termina na substância negra reticulada (SNr).

Da SNr, as rotas do GABA (7) distribuem-se para três localizações

O tálamo, o colículo superior e o núcleo pedunculopontino (NPP). Partes do tálamo, com vimos com as rotas do glutamato, compõem o circuito motor. Os colículos superiores são importantes para os movimentos oculares. O PPN ajuda a controlar os músculos do tronco. A SNr é “tonicamente ativa”, liberando GABA para essas estruturas, inibindo as seus neurônios. Se os circuitos motores do tálamo, os colículos e o NPP são desligados, não há movimento. Quando é desejado um novo movimento ,o córtex e o neoestriado trabalham juntos para bloquear a SNr, assim possibilitando o movimento.

O GABA tem dois receptores, o GABAA liga-se encontra-se entre as subunidades a e b. Também é parte da subunidade a o sítio benzodiazepina, ao qual se ligam as drogas como o diazepam (Valium). Quando uma droga antiansiedade como um benzodiazepínico liga-se a esse sítio, o GABA é mais potente para abrir o canal. Os benzodiazepínicos também são anticonvulsivos potentes. Se os neurônios estão fazendo disparos inadequadamente durante um ataque, eles reforçarão o efeito inibidor do GABAm encerrando o ataque. Dentro do canal há um sítio ao qual se ligam as drogas barbitúricas como o fenobarbital, também aumentando os efeitos anticonvulsivos. Há múltiplos subtipos dessas unidades. A unidade a tem seis subtipos; a b , quatro; e a g, três. Os receptores GABA em diferentes partes do cérebro tem subunidades a, b e g que variam, essas transmitem diferentes sensibilidades aos benzodiazepínicos.

Os receptores GABAB são metabotrópicos e inibem a ademilil ciclase. Como mostrado na Figura 3.9, isso levaria a reduções no AMPc e, com menos fosforilação dos canais de potássio (causada pelo menor atividade do PKA), haveria um fluxo vazante maior de k+. Isso também iria hiperpolarizar o neurônio e diminuir o ritmo de disparos, embora em uma escola de tempo mais longa. Os receptores GABAB encontra-se tanto pré-sinaptica como pós-sinapticamente.

Figura 4.4 O receptor GABAa

Neurotransmissores

Acetilcolina

A acetilcolina (Ach) é o neurotransmissor utilizado pelos neurônios que inervam os músculos. A estimulação dos receptores Ach nos músculos resulta na sua contração. A Ach e a norepinefrina São os principais neurotransmissores do sistema nervoso simpático.

No interior do cérebro, o papel da Ach é menos claro, embora ela provavelmente desempenhe funções essenciais na aprendizagem e na vigília. As drogas que bloqueiam a Ach podem produzir déficits de cognição, em doses tóxicas, produzem sintomas psicóticos. Esses efeitos podem ser encontrados em alguns psicotrópicos, como os antidepressivos tricíclicos, bem como em uma série de drogas não-psiquiátricas. Os neurônios centrais da acetilcolina deterioram-se na doença de Alzheimer, embora tratar a demência com agonistas Ach tenha apresentado resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina são mostradas na Figura na figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina-se na área tegmentar dorsal e projeta-se para o tálamo. Essa rota é parte do “sistema de ativação reticular”, a gama de estímulos do tronco cerebral para o tálamo e o córtex que comandam o nível de excitação e vigília. A segunda rota da acetilcolina começa no núcleo septal (2) e envia as seus axônios através do fórnix para chegar aohipocampo (a). Esses estímulos de acetilcolina do núcleo spetal são críticos na regulação do ritmo dos disparos do hipocampo.

Isso pode se parte da razão porque a deterioração dos corpos celulares da Ach prejudica a memória em pacientes com Alzheimer. Ventral ao núcleo septal, há um grupo de neurônios Ach que juntos, são chamados complexo frontocerebral Ach (3). Esses são o membro vertical da banda diagonal de Broca (b), o membro horizontal da banda diagonal de Broca (c) e o núcleon basal de Meynert (d). Esses neurônios enviam os seus pelo córtex e também para o corpo amigdalóide. Os neurônios Ach projetam-se para o nervo vestibulococlear, importante no equilíbrio (5). Essa é a razão pela qual as drogas anticolinérgicas como a dramamine * são úteis em doenças motoras. Finalmente, há uma pequena quantidade de interneurônios Ach em todo o neoestriado; eles são importantes para atenuar os efeitos parkinsonianos dos medicamentos antipsicóticos mais antigos.

Figura 4.5 As rotas da acetilcolina

Neurotransmissores

Quando a acetilcolina é liberada dos seus neurônios, ela pode ligar-se a um de dois tipos principais de receptores – o nicotínico e o muscarínico. Os receptores nicotínico são ionotrópicos. Como com os receptores de glutamato AMPA/Cainato, quando a acetilcolina liga-se a eles, é aberto um canal de íons que, finalmente, leva a um potencial de ação. Os receptores nicotínicos são encontrados nos músculos e podem também ativar potenciais de ação no cérebro. No cérebro e no sistema nervoso autônomo, ela também liga-se aos receptores muscarínicos que são metabotrópicos. Proteínas G que levam a uma diversidade de ações são ativadas. No cérebro, a Ach pode regular o período refratário do neurônio por meio da ativação de adenilil ciclase e a da fosforilação de canais K. Os neurônios tornam-se mais responsivos aos estímulos; talvez isso responda pelo aumento do estado de alerta observado em um animal quando o sistema Ach está ativo. Para entender a ação desse neurotransmissor no corpo, é necessário rever as funções do sistema nervoso autônomo, como mostrado na Figura 4.6.

O sistema nervoso autônomo governa grande parte das funções básicas do corpo: batimentos cardíacos, ritmo e volume da respiração, digestão e funçãosexual, entre outras. Ele é subdividido nos sistemas parassimpático e simpático. O primeiro diminui o ritmo cardíaco, fortalece a digestão e a defecação e, com a excitação sexual, causa ereção do pênis. Ele ajuda a satisfazer as necessidades físicas do corpo. Em contraste, o sistema nervoso simpático aumenta o ritmo cardíaco, retira o sangue da periferia do corpo, levando-o para os músculos, e inibe a digestão. Parte da resposta simpática envolve a liberação de epinefreina (adrenalina) na corrente sangüínea, proporcionando a reação de “luta ou fuga”. A ativação simpática leva a uma alta excitação e à vivência de agitação, fúria e/ou ansiedade. A parte superior da figura 4.6 mostra o sistema nervoso parassimpático. Ele é uma cadeia de dois neurônios. Os neurônios no núcleo motor dorsal do tronco cerebral enviam axônios para o nervo vago, o qual viaja, em diferentes ramificações, para o coração, os pulmões e as vísceras.

Esses são denominados neurônios “pré-ganclionares”, os quais liberam acetilcolina nos neurônios parassimpáticos “pós-ganglionares” menores. A Ach liga-se aos receptores muscarínicos nesses neurônios, fazendo com que voltem a liberar Ach nos receptores muscarínicos no coração, nos pulmões e nas vísceras e contraem-se os brônquios. Também há neurônios parassimpáticos pré-ganglionares na área sacral (mais baixa) da espinha dorsal que projetam-se para a bexiga, o reto e os órgãos sexuais. Essas conexões não são mostradas no diagrama.

Figura 4.6 Visão geral dos sistemas nervosos simpático e parassimpático

Neurotransmissores

A base da Figura 4.6 mostra o sistema nervoso simpático (SNS). Os nervos pré-ganglionares têm sua origem na parte média da espinha dorsal, em uma coluna de células que vai de pouco abaixo do pescoço até acima do sacro. Essa é a coluna de células intermédio lateral (IML); daí os axônios projetam uma linha de gânglios ao longo do exterior da espinha dorsal, onde liberam Ach no segundo neurônio na conexão simpática. Os neurônios pós-ganglionares liberam o neurotransmissor norepinefrina (NE) nos músculos do coração e vasos sangüíneos.

Norepinefrina

A primeira coisa a ter em mente a respeito da norepinefrina (NE) é que ela é encontrada perifericamente tanto no SNS como no cérebro. A figura 4.7 (topo) mostra as projeções complexas do sistema NE central.

Figura 4.7 As rotas da norepinefrina

Neurotransmissores
Rotas da norepinefrina

Os corpos celulares da maioria dos neurônios NE no cérebro são encontrados no locus ceruleus (LC) do tronco cerebral. Daí, os axônios dos neurônios NE projetam-se para muitas áreas diferentes cérebro. Alguns viajam pela medula espinhal, onde fazem sinapses nos neurônios que recebem informação sensorial da pele e dos órgãos internos. Os neurônios LC não se comunicam diretamente com a IML. Os neurônios NE projetam-se para a ponte e o cerebelo, mas as suas projeções mais importantes são para o córtex, e essas são muito disseminadas. Na Fi4.7, o tamanho e o escurecimento dos círculos representam as densidades das projeções corticais NE. Os neurônios NE são mais densos no córtex somatossensorial primário, mas os neurônios LC inervam intensamente os lobos frontais.

Os neurônios LC também projetam-se para o córtex temporal, embora isso não seja mostrado na figura. Os neurônios LC rami-se para entrar no fórnix e na estria terminal que leva ao hipocampo e ao corpo amigdalóide, respectivamente. Essas estruturas também recebem input de NE por meio de ramificações menores e diretas como mostrado na ilustração. Finalmente, os neurônios NE do LC projetam-se para a rafe dorsal, onde se encontram os corpos celulares da serotonina.

Assim, a NE influencia no output do sistema da serotonina.

O LC não é a única fonte de NE no cérebro. Um segundo conjunto de neurônios contendo NE encontra-se pouco abaixo (caudalmente) do LC. Esses projetam-se para a medula espinal, onde fazem sinapse na IML, influenciando o SNS diretamente. Eles também são projetados para o hipotálamo, onde ajudam a regular uma ampla variedade de hormônios.

Essa estrutura é mostrada na parte inferior da Figura 4.7.

Tabela 4.1 Receptores de norepinefria e as suas ações

Neurotransmissores

A norepinefrina tem uma diversidade de receptores aos quais pode ligar-se; amplamente divididos entre as categorias a e b, podem ser analisados ulteriormente em subtipos, como exemplificado na Tabela 4.1, que mostra os seus diferentes sistemas de segundos mensageiros. Nenhum dos reczeptores NE é ionotrópico; todos são metabotrópicos. Os receptores a1 e b só são encontrados no neurônio póssináptico, enquanto os receptores a2 são encontrados tanto pré como pós-sinapticamente. Pré-sinapticamente, quando estimulados pela NE, os receptores a2 reduzem as liberações de NE e o disparo do LC. A Figura 4.8 mostra receptores NE tanto no cérebro como na periferia.

Qual é o papel dessa distribuição ampla dos neurônios NE? Barry Jacobs resumiu estudos sobre o funcionamento do LC em gatos. Nestes experimentos, foi inserido (com anestesia) um eletrodo no tronco cerebral para registrar o disparo dos neurônios LC. O animal acorda e comportase normalmente (como o tecido do cérebro não sente dor, o procedimento pouco incomoda o gato). Durante o sono, o LC fica, em geral, desligado. Quando o animal está acordado, o LC dispara em um ritmo muito lento; mas, se um estímulo novo aparece no ambiente, ele dispara uma torrente de potenciais de ação. Se os estímulos são repetidos e não têm significado para o sujeito, o LC pára de disparar depois de diversas repetições dos mesmos. Quando ele está fazendo a higiene ou comendo, o LC também diminui o ritmo dos seus disparos. Se aparece um predador o LC faz disparos vigorosos e aumenta a norepinefrina no plasma. Não é necessário que seja uma ameaça real, mas qualquer sinal que faça parte de uma situação conhecida que desencadeie o LC - o estímulo sinaliza que alguma coisa está prestes a acontecer com base na experiência passada.

Marius Usher, Gary Aston-Jones e colaboradores apresentaram um modelo do funcionamento do LC com base na atividade desses neurônios LC nos primatas em vigília, aplicando uma tecnologia semelhante à utilizada nos estudos com os gatos descritos há pouco.

Figura 4.8 Comparando os receptores de norepinefrina e periféricos

Neurotransmissores

Os macacos aprenderam a apertar uma tecla quando aparecia um alvo e eram recompensados com um gole de suco. Na tela, também apareciam não-alvos e o macaco tinha que aprender a não apertar a tecla. (Essa tarefa é semelhante ao teste de desempenho contínuo, uma medida na qual os indivíduos com TDAH saem-se mal com freqüência.) Eles pensam que, conforme os macacos aprendiam a tarefa, o LC fazia disparos em resposta ao alvo, mas parava de disparar quando os elementos de distração apareciam, também respondia quando a recompensa aparecia. Essa rápida rajada do LC em responder ao estímulo é referida como "atividade fásica". Usher e colaboradores também mediram a atividade do LC entre as aparições dos estímulos. Eles descobriram que a sua atividade básica é variável. O melhor desempenho dos macacos era obtido quando a atividade de base do LC era baixa e rajadas fásicas eram associadas com os alvos.

Em contraste, se ela era alta, os macacos faziam muito mais alarmes falsos. Usher e Aston-Jones sugeriram que a atividade do LC mostrava uma relação em forma de U com a atenção. Em níveis muito mais baixos de atividade tônica do LC, o animal está sedado, desatento e não responde ao ambiente. Em níveis moderados de atividade NE, o animal está alerta e o LC responde vividamente a estímulos ambientais novos ou significativos. Em níveis altos de atividade do LC, o animal torna-se muito excitado e responde a eventos múltiplos (e talvez irrelevantes) no ambiente.

O que a norepinefrina faz para os seus neurônios-alvo? Ela pode melhorar a razão entre sinal e ruído para os neurônios. Ou seja, a atividade básica do neurônio alvejado declina e ele torna-se mais responsivo ao estímulo. Logo, parte da atividade NE pode ajudar a "sintonizar" os neurônios para auxiliá-los a processar e priorizar a entrada de informação sobre o estado atual do mundo. Entretanto, a história não termina por aí. As projeções do LC para corpo amigdalóide e o hipocampo desempenham provavelmente um papel principal na modulação do medo e da ansiedade e na memória. O input NE para o córtex influencia na memória de trabalho e na função executiva.

Para compreender plenamente como o sistema NE está envolvido na reação do cérebro aos estímulos no ambiente, devemos entender como o sistema central NE e o SNS trabalham juntos, muito embora não existam ligações anatômicas diretas entre eles. A Figura 4.9 mostra esse relacionamento.

A informação sobre estímulos externos no ambiente chega ao cérebro por meio da visão, da audição e do tato (função somatossensorial). Essa informação é integrada no córtex para formar a nossa percepção do mundo. Quando os estímulos são enviados para o córtex, o tronco cerebral também é alertado; os neurônios no paragigantocelular (PGi) são ativados (1). O PGi tem projeções tanto para o LC (2) como para a medula espinal, onde ativa o IML (3) e o SNS. O LC projeta-se pelo córtex, como vimos na Figura 4.7. Como descrito anteriormente, os estímulos poderiam ser associados com alguma experiência. Por exemplo, um animal poderia reconhecer um predador e ele estaria pronto, porque o SNS já foi ativado pelo PGi. Por outro lado, o estímulo poderia não ter significado, assim o IML deveria ser desligado. Como isso aconteceria?

Observe a posição do hipotálamo neste circuito. Ele está recebendo informação do córtex pré-frontal e do giro cingulado (4). O primeiro pode estar respondendo ao estímulo à luz de planos de longo prazo, em oposição às necessidades imediatas. Junto com o corpo amigdalóide e o hipocampo, o segundo acessa memórias antigas sobre o estímulo, assim como a relevância desse para as necessidades biológicas correntes. O hipotálamo também está recebendo informação do núcleo do trato solitário (NTS). O NTS está em contato com o estado biológico do corpo (equilíbrio dos fluidos, nível de glicose, etc.). Toda essa informação é processada no hipotálamo (5), o qual pode enviar dois outputs principais que governam a resposta de estresse. Primeiro, ele libera o fator liberador de corticotropina (CRF) para a hipófise e essa responde com a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) (6). O ACTH viaja pela corrente sangüínea para a medula adrenal, onde faz com que ela secrete cortisol. O hipotálamo também é projetado para o IML (7), onde o SNS pode ser ativado de forma direta.

A EPI (adrenalina) é liberada na corrente sangüínea, podendo dar início à reação de luta ou fuga.

Figura 4.9 O sistema da norepinefrina e a resposta ao estresse

Neurotransmissores

Nos transtornos de ansiedade, esse circuito pode ser disparado com muita facilidade. Injetado artificialmente, o CRF é um poderoso agente ansiogênico e as drogas que bloqueiam os seus efeitos podem ser bons agentes ansiolíticos. Darlene Francis, Michael Meany e um grupo de pesquisadores na McGill University estudaram o sistema NE em fêmeas de camundongos no período pós-parto. Durante as primeiras semanas de vida, elas cuidam e lambem os filhotes; se isso não acontece (isto é, há negligência maternal), as crias desenvolvem um sistema CRF - ACTH hiper-responsivo. Os filhotes "abandonados" também produzem uma ativação maior do SNS em resposta ao estresse.

Sistema Dopamina

Os corpos celulares da dopamina estão localizados principalmente em dois agrupamentos mostrados na Figura 4.10. O primeiro é a substância negra compacta (SNc). Os axônios desses neurônios são direcionados para o estriado (1); essa rota é denominada "rota nigroestriatal". A doença de Parkinson está relacionada a uma deterioração dos neurônios da SNc.

No A perda do estímulo de dopamina para o neoestriado pode levar aos sintomas de Parkinson: rigidez muscular e lentidão de movimentos (bradicinesia). O segundo maior agrupamento é a área tegmentar ventral (ATV).

Os axônios desses neurônios viajam para a frente através do feixe frontocerebral mediano e depois se espalham para inervar duas regiões: o córtex pré-frontal e o estriado ventral (2). Essas duas são as rotas mesolímbica e mesocortical dopaminérgicas, respectivamente. Muitos manuais de farmacologia apresentam cérebros de camudongos nos quais a dopamina é direcionada apenas para o córtex pré-frontal. Nos primatas (incluindo os humanos), as projeções de dopamina são muito mais distribuídas. Como mostrado na Figura 4.10, as projeções mais densas de dopamina são para o córtex motor primário, embora as outras áreas frontais também sejam fortemente inervadas. Praticamente nenhuma dopamina é encontrada no córtex somatossensorial primário (onde a NE tinha densidade máxima) e muito pouca é encontrada no córtex occipital.

Encontramos projeções substanciais de dopamina para os lobos parietal e temporal. A DA e a NE também inervam níveis diferentes do córtex. Os neurônios NE projetam-se para camadas mais profundas do córtex, os DA, para áreas mais superficiais do cérebro.

As projeções da ATV para o estriado central são de particular interesse para o estudo do abuso e da dependência de drogas. Essa rota tem algumas propriedades interessantes nos animais. Como vimos nos estudos do LC, um eletrodo muito fino pode ser inserido no cérebro de um camundongo de modo que a sua extremidade seja colocada na ATV.

Quando o animal recupera-se da cirurgia, circula pela gaiola. O eletrodo está conectado a uma alavanca; quando ele a pressiona, o eletrodo estimula o caminho da ATV-estriado ventral. Isso faz com que sejam disparados potenciais de ação nos axônios e seja liberada dopamina no nucleus acumbens (um subconjunto de neurônios no estriado ventral). Os ratos acham isso recompensador e continuarão a pressionar a barra para receber estimulação.

Outro tipo de experimento pode ser feito com ratos. Um tubo muito fino de vidro é inserido diretamente no nucleus acumbens. Então, esses animais pressionam alavancas que liberam cocaína diretamente no acumbens, a qual bloqueia a recaptação de dopamina, aumentando a quantidade da mesma nessa estrutura. Assim, a rota ATV-acumbens é um aspecto importante do circuito de recompensas do cérebro.

Figura 4.10 As rotas da dopamina

Neurotransmissores

Entender essa função pode levar a pistas sobre por que alguns indivíduos têm mais tendência ao abuso e à adição de drogas. A menor rota de dopamina é a túbero-infundibular (3). Os axônios destes neurônios liberam dopamina na hipófise, onde ela inibe a liberação do hormônio prolactina. Nas fêmeas, a prolactina promove o desenvolvimento dos seios; nos machos, o seu papel não é claro. As drogas antipsicóticas mais antigas bloqueiam os receptores de dopamina na hipófise, levando a um aumento da prolactina. As vezes, nas mulheres tratadas com essa droga, isso pode levar à produção indesejada de leite (galactorréia) em um pequeno número de pacientes. Finalmente, há uma pequena rota de dopamina da ATV para o vermis cerebelar O vermis é uma estrutura mediolinear importante no cerebelo na coordenação entre os movimentos e as emoções. Mais tarde examinaremos essa estrutura, pois é uma das muitas cujo envolvimento no TDAH é sugerido.

Há cinco subtipos de receptores de dopamina, como mostrado na Tabela 4.2, divididos em duas famílias. A "família D1" consiste dos receptores D1 e D5.

Ambos estão ligados a proteínas G que estimulam a adenilil ciclase. Em contraste, os receptores D2, D3 e D4 estão ligados a proteínas que inibem a adenilil ciclase e que são referidas como a "família D2". Os receptores de dopamina têm distribuições muito variadas no cérebro. O D1 e a D2 acham-se no neoestriado predominantemente, enquanto os receptores D3 são encontrados no nucleus acumbens, onde influem de modo significativo no circuito do prazer descrito anteriormente. Os receptores D3 são os mais sensíveis, requerendo menos dopamina para serem disparados do que os outros. Os receptores D1 e D4 acham-se no córtex e o D5 no hipotálamo e no hipocampo.

Tabela 4.2 Receptores de dopamina

Neurotransmissores

O papel da dopamina no cérebro parece estar relacionado ao comportamento motor e à ação. Se a dopamina é esgotada da SNc, perdemos a capacidade de iniciar movimentos. Nos macacos, os neurônios de dopamina na SNc disparam pouco antes daqueles no lobo frontal, quando quer que esteja para ser executado um movimento motor conhecido. Se os receptores dopamina no córtex central dos macacos estão bloqueados, a capacidade deles para planejar movimentos motores e manter em mente a localização de um objeto é perturbada.

Serotonina

A Figura 4.11 mostra as diversas rotas da serotonina (5-hidroxi-triptamina ou 5-HT). A serotonina como um neurotransmissor apareceu muito cedo na evolução.

Ela é encontrada no sistema nervoso da lesma marinha (Aplysia), desempenhando um papel na memória do animal: ela facilita a retração das guelras da criatura em resposta a um evento que tenha sido associado anteriormente a um estímulo nocivo. Os neurônios de serotonina influenciam a capacidade da sanguessuga de nadar e colarse a um corpo morno. Forneço esses exemplos para ilustrar o fato de que a serotonina deve desempenhar algum papel crucial no sistema nervoso, pois apareceu cedo na evolução e foi conservada nos animais superiores, incluindo os humanos. A serotonina está distribuída amplamente no tronco cerebral.

Aqui, estou preocupado com os três maiores núcleos denominados "rafe". As rafe dorsal (a) e medial (b) projetam-se para uma ampla variedade de áreas do cérebro. A dorsal (linha pontilhada) procede pelo feixe frontocerebral mediano, mas antes de fazê-lo inerva os neurônios que contêm dopamina do SNc e a ATV influenciando, assim, a descarga do sistema dopamina. Ela se dirige para o estriado (tanto o caudado-putame como o estriado ventral) e todo o córtex. Então, projeções separadas procedem pela estria terminal e pelo fórnix para chegar ao corpo amigdalóide e ao hipocampo, respectivamente. A rafe mediana também projeta-se para o córtex, assim como para o colículo superior e para o cerebelo. Há entradas de serotonina no hipotálamo, em especial para um subconjunto dessa área, o núcleo supraquiasmático. Esse núcleo é fundamental na regulação do ritmo circadiano, como o ciclo de sono-vigília.

A rafe magnus/pálido (c ) projeta-se para baixo (caudalmente) para a medula espinal, onde modula a entrada sensorial. Ela desempenha um papel como "portal" para estímulos dolorosos, logo, com freqüência, as drogas que afetam a serotonina influem no manejo da dor.

Figura 4.11 As rotas da serotonina

Neurotransmissores

Esses neurônios da serotonina também fazem sinapses com neurônios motores, assim ela claramente desempenha um papel no movimento, particularmente em estabelecer a força dos reflexos. Finalmente, esses neurônios da serotonina também fazem sinapses no IML, desempenhando um papel na saída do SNS.

Existe uma gama estonteante de subtipos de receptores de serotonina, como mostrado na Tabela 4.3. Um grupo de cientistas, conhecido informalmente como o "clube da serotonina", reúne-se e discute todas as maneiras diferentes como os 14 subtipos conhecidos deveriam ser rotulados. Todos os recetores 5-HT1 inibem a adenilil ciclase, enquanto todos os receptores 5-HT2 aumentam o IP3 e o DAG por meio da fosfolipase C. O receptor 5HT3 é o único receptor ionotrópico; todos os outros são metabotrópicos. Todos os subtipos de receptores estão amplamente distribuídos no cérebro.

A função do sistema de serotonina é tão complexa quanto a sua distribuição. Nos humanos, ela tem sido associada à depressão, ansiedade, comportamento agressivo, obesidade e outros dístúrbios da alimentação, migrânea, disfunção sexual e dor crônica. Com freqüência as drogas que afetam a serotonina são úteis em todas essas condições.

Obviamente esse sistema influencia uma ampla variedade de funções cerebrais e corporais. Uma pista para a função da serotonina é a sua relação e as suas diferenças com os sistemas NE e dopamina. Os neurônios LC influenciam na modulação da atenção e na memória de trabalho. O sistema da dopamina tem uma das suas funções fundamentais na modulação do comportamento motor O sistema da serotonina está situado entre esses dois outros. A NE projeta-se para a rafe, onde ativa o sistema da serotonina por meio dos receptores póssinápticos a1. Por sua vez, a serotonina dirige-se para a ATV e a SN, onde influencia fortemente a liberação de dopamina para o cérebro. A NE reforça o efeito da entrada sensorial no cérebro, mas quando a serotonina é liberada para os neurônios corticais, eles tornam-se menos responsivos ao input. Desse modo, a serotonina desempenha um papel em decidir quando já se gastou tempo suficiente processando a informação e se necessita "tirar as mãos" sobre os sistemas motores. Por outro lado, a dopamina pode facilitar a ação.

Os neurônios serotoninérgicos projetam-se não apenas para os corpos celulares da ATV e da SN, mas para as terminações dos axônios de dopamina. Isso faz o efeito da serotonina no complexo de neurônios da dopamina. Em algumas situações, a serotonina inibe a liberação desse complexo. Em outras, ela pode inibir a liberação de dopamina, mas, pelo menos nos humanos, ela parece reforçá-la. Há correlações muito fortes entre os níveis de metabólitos de dopamina de serotonina no líquido cerebrospinal. Quando a droga fenfluramina é administrada a humanos, ela causa a liberação de serotonina. Estudos por tomografia de emissão de pósitrons (PET)* em voluntários normais mostram que esse aumento na serotonina também causa liberação de dopamina. Os voluntários recebem racloprida radioativa, a qual liga-se aos receptores de dopamina. O estudo PET mostra quanta racloprida está anexada ao receptor Quando é dada a fenfluramina, a quantidade de racloprida ligada para o receptor diminui, porque a maior quantidade de dopamina recentemente liberada compete com a racloprida por um lugar no receptor.Na medula espinal, a serotonina aumenta a excitabilidade dos neurônios motores e, assim, eles podem reagir mais rapidamente a um estímulo. A serotonina pode facilitar a ação através da ativação do sistema de dopamina.

Através de sua influência no hipotálamo, a serotonina também governa a alimentação, o sono e muitas funções vegetativas. Logo, ela tende a estar envolvida não apenas nos transtornos depressivos (nos quais o sono e o apetite são perturbados), mas também nos transtornos de controle de impulsos, situando-se, dessa forma, entre tomar uma informação (o sistema NE) e agir de acordo com aquela informação (o sistema dopamina). Jeffrey Gray e Neil McVaughton sugeriram que o sistema NE-serotonina é parte de “sistema de inibição comportamental”, ou seja, um mecanismo cerebral afinado para responder a estímulos que produzam medo ou ansiedade.

Tabela 4.3 Receptores de serotonina

Neurotransmissores

Em contraste, é sugerido que as rotas da dopamina sejam parte de um “sistema de ativação comportamental”projetada para procurar estímulos prazerosos ( ou engajar-se na fuga ativa de estímulos perigosos). O comportamento adaptativo depende do equilíbrio entre um comportamento inibido, temeroso e atividades de busca de prazer ativas. A serotonina pode desempenhar um papel especial na conquista desse equilíbrio.

Peptídeos

Agora, tomo um conjunto muito diferente de neurotransmissores, os peptídeos. Em vez de pequenas moléculas, os peptídeos são cadeias de aminoácidos. Os neurotransmissores estudados até aqui são liberados e agem somente na fenda sináptica do neurônio; eles não se difundem pelo cérebro. São degradados rapidamente ou recaptados para o neurônio para terminarem a sua ação. Em contraste, os peptídeos podem ser difundidos e agir no cérebro em sítios distantes do de liberação, embora, como os neurotransmissores clássicos, tenham receptores que também são altamente localizados. Às vezes, o peptídeo é liberado junto com um neurotransmissor convencional. Embora o pequeno neurotransmissor químico aja de forma rápida, como descrito anteriormente, os efeitos do peptídeo são mais prolongados. Há diversas classes de peptídeos. O fator liberador de corticotropina, mencionado anteriormente, é um destes. A colecistoquinina, que foi encontrada originalmente nos intestinos e está envolvida na digestão, também é encontrada no cérebro. Ela pode estar envolvida nos ataques de pânico.

Os potenciais analgésicos e geradores de dependência da morfina, da heroína e de outras drogas opiáceas são bastante conhecidos.

O cérebro produz três opiáceos naturais ou endógenos: a ß-endorfina, a encefalina e a dinorfina. Os pequenos neurônios que liberam essas substâncias são encontrados através do cérebro e medula espinal. Nessa última, eles estão concentrados na área de recepção da dor Os neurônios da encefalina e da dinorfina são encontrados no putame caudado, a partir do qual projetam-se para o globo pálido; nesses neurônios, os peptídeos são liberados juntamente com o GABA.

Os opiáceos endógenos ligam-se a três tipos de receptores: d (delta), ? (kappa) e µ, (mu). A ß-endorfina e a morfina ligam-se mais estreitamente ao receptor µ, enquanto a dinorfina liga-se fortemente ao receptor ?. As encefalinas têm maior afinidade para os receptores d. Todos os receptores de opiáceos endógenos inibem a adenilil ciclase.

Recentemente, foi desenvolvida uma substância chamada [11c]carfentanil. Essa substância emissora de pósitrons pode ser injetada sem riscos em humanos, e se liga aos receptores µ no cérebro de modo que podem ser visualizados em um PET scan. Jon-Kar Zubieta e colaboradores realizaram PET em 20 voluntários humanos enquanto esses eram expostos a estímulos dolorosos; os participantes também deram pontuações para a dor que sofriam. A ativação de receptores de opiáceos durante estímulos dolorosos foi encontrada em muitas regiões, incluindo o cingulado anterior, o córtex pré-frontal, o tálamo e o hipotálamo.

Interessantemente, a quantidade da ativação de receptores de opiáceos apresentava correlação com a intensidade com que os participantes experimentavam a dor quanto maior a ativação de receptores opiáceos no nucleus acumbens, na corpo amigdalóide, no cingulado anterior e no tálamo, menos intensa era a classificação que os participantes davam à dor Isso levanta a interessante questão de se as pessoas com níveis menores de ativação dos receptores de opiáceos teriam menor tolerância à dor.

A substância P é um peptídeo que foi descoberto na década de 1930. Ela foi extraída de tecidos dos intestinos como um pó seco, assim os decobridores o chamaram de "P" nos seus cadernos. Embora tenha sido descoberta primeiramente no intestino, mais tarde foi encontrada no sistema nervoso, onde desempenha um papel importante na transmissão de sinais dolorosos. Traumas de pele desencadeiam o disparo de neurônios de substância P que terminam na medula espinal. Pimentas* contêm capsaicina, a qual estimula a liberação da substância P. No cérebro, os neurônios da substância P projetam-se do putame caudado para o globo pálido (semelhante às encefalinas/dinorfinas); eles também são encontrados em todo o cérebro como pequenos interneurônios. A substância P está envolvida não apenas na dor, mas também na regulação do comportamento de apego. Mark Kramer e colaboradores injetaram agonistas da substância P em porquinhos-da-índia, levando-os a fazer vocalizações semelhantes àquelas dos animais sob estresse. Quando eles são separados das suas mães, normalmente fazem pedidos de socorro; esses chamados são eliminados se os animais forem infundidos com antagonistas da substância P. Em um teste clínico com pacientes depressivos, foi descoberto que um antagonista dessa substância era um antidepressivo efetivo.

Os neurônios de ocitocina foram encontrados primeiramente no hipotálamo, a partir de onde projetam-se para a hipófise posterior Quando a ocitocina é liberada em fêmeas prenhes, ela inicia as contrações uterinas e também desencadeia a lactação em mães em fase de amamentação. O som do choro de um bebê faz com que os neurônios hipotalâmicos liberem ocitocina. A ocitocina também é encontrada em machos e foi mostrado que ela influencia na formação de casais e no comportamento sexual. Carmichael e colaboradores estudaram participantes humanos engajados no intercurso sexual enquanto mediam o nível de ocitocina no sangue. Havia correlação positiva entre o número e a intensidade de orgasmos e os níveis de ocitocina no plasma tanto nos machos como nas fêmeas. Ratazanas da planície (um tipo de roedor), que são monógamos e envolvem-se em um alto nível de comportamento maternal com as suas crias, têm densidade de receptores de ocitocina muito mais alta do que espécies de ratazanas que são polígamas. Novamente deve ser enfatizado que há muito mais peptídeos cerebrais do que podem ser explanados neste livro.

Fatores de Crescimento

O grupo final de neurotransmissores que considero são os fatores de crescimento. Eles também são peptídeos e transmitem os seus sinais para o neurônio via receptor de tirosina quinase (TKS). Eles podem ser produzidos por células de suporte (glia) do sistema nervoso, assim como pelos próprios neurônios. Como o nome indica, são crxticos no começo do desenvolvimento para a divisão e o crescimento neuronal, mas continuam a ser importantes durante toda a vida do animal para a prevenção da morte neuronal. Estamos particularmente interessados em um subgrupo de fatores de crescimento, as neurotrofinas, as quais apóiam a diferenciação e a sobrevivência de subconjuntos específicos de neurônios. Essas neurotrofinas são o fator de crescimento nervoso (NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as neurotrofinas 3 (NT3) e 4/5 (NT 4/5). Elas podem ser liberadas de qualquer lugar no cérebro. Com freqüência o neurônio póssináptico libera uma neurotrofina de volta para o seu neurônio pré-sináptico. O NGF é necessário para os neurônios simpáticos desenvolverem-se no período fetal e para serem mantidos durante a vida. O NGF também é encontrado no córtex e no hipocampo, assim como nos neurônios colinérgicos frontocerebrais. Os neurônios BDNF apóiam a expansão dos axônios dos neurônios da dopamina e da acetilcolina. Níveis mais altos de atividade neuronal estimulam a liberação de BDNE Ratos que não podem produzir o BDNF morrem em poucas semanas e os animais que estão vivendo em ambientes de alto estresse produzem níveis mais baixos desse fator; esses animais também mostram encolhimento dos seus hipocampos.

Referências Bibliográficas

Agren, H., Mefford, I. N., Rudorfer M. V, Linnoila, M., & Potter W Z. (1986). Interacting neurotransmitter systems: A non-experimental approach to the 5-HIAA-HVA correlation in human CSE Journal of Psychiatric Research, 20, 175-193.
Anisman, H., Zaharia, M. D., Meaney M. J., & Merali, Z. (1998). Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors? International Journal of Developmental Neuroscience, 16, 149-164.
Arnsten, A. F T (1998). Catecholamine modulation of prefrontal cortical cognitive function. Trends in Cognitive Sciences, 2, 436-447.
Aston-Jones, G., Rajkowski, J., & Cohen, J. (1999). Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility Biological Psychiatry 46, 1309-1320.
Caldji, C., Francis, D., Sharma, S., Plotsky, P M., & Meaney, M. J. (2000). The effects of early rearing environment on the development of GABAA and central benzodiazepine receptor levels and noveltyinduced fearfulness in the rat. Neuropsychopharmacology 22, 219-229.
Carmichael, C. M., Warburton, V L., Dixen, J., & Davidson, J. M. (1994). Relationships among cardiovascular muscular and oxytocin responses during human sexual activity Archives of Sexual Behavior 23, 59-77.
Dingledine, R., & McBain, C. J. (1999). Glutamate and aspartate: In G. J. Siegel, B. W Agranoff, R. W Albers, S. K. Fisher. & M. D. Uhler (Eds.), Basic neurochemistry: Molecular, cellular and medical aspects (6th ed., pp. 315-334). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Francis, D. D., Caldji, C., Champagne, E, Plotsky P M., & Meaney M. J. (1999). The role of corticotropin-releasing factor-norepinephrine systems in mediating the effects of early experience on the development of behavioral and endocrine responses to stress. Biological Psychiatry 46, 1153-1166.
Francis, D. D., Champagne, E A., Liu, D., & Meaney M. J. (1999). Maternal care, gene expression, and the development of individual differences in stress reactivity AnnaLs of the New YorkAcademy of Sciences, 896, 66-84.
Francis, D. D., & Meaney M. J. (1999). Maternal care and the development of stress responses. Current Opinion in Neurobiology, 9, 128-134.
Frazer A. & Hensler J. G. (1999). Serotonin. In G. J. Siegel (Ed.), Basic neurochemistry: Molecular, cellular and medical aspects ( 6th ed., pp. 263- 292). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Gray J. A. (2000). The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the functions of the septo-hippocampal system (2nd ed.). NewYork: Oxford University Press.
Hough, L. B. (1999). Histamine. In G. J. Siegel (Ed.), Basic neurochemistry: Molecular cellular and medical aspects (6th ed., pp. 293-314). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Jacobs, B. L. (1990). Locus coerulus neuronal activity in behaving animals. In D. J. Heal & C. A. Marsden (Eds.), The pharmacology of noradrenaline in the central nervous system (pp. 248-265). Oxford, UK: Oxford Medical Press.
Kramer, M. S., Cutler N., Feighner J., Shrivastava, R., Carman, J., Sramek, J. J., et al. (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance p receptors. Science, 281, 1640-1645.
Kuhar M. J., Couceyro, P R., & Lambert, P D. (1999). Catecholamines. In G. J. Siegel (Ed.), Basic neurochemistry: Molecular, cellular and medical aspects (6th ed., pp. 243-262). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Lewis, D. A. (2001). The catecholamine innervation of primate cerebral cortex. In M. V Solanto, A. F T Arnsten, & F X. Castellanos (Eds.), Stimulant drugs and ADHD basic and clinical neuroscience (pp. 77103). New York: Oxford University Press.
Lieberman, J. A., Mailman, R. B., Duncan, G., Sikich, L., Chakos, M., Nichols, D. E., & Kraus, J. E. (1998). Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia. Biological Psychiatry 44, 1099-1117.Mansour A., Meador-Woodruff, J. H., Lopez, J. F, & Watson, S. J. (1998). Biochemical anatomy: Insights into the cell biology and pharmacology of the dopamine and serotonin systems in the brain. In A. F Schatzberg & C. B. Nemeroff (Eds.), Psychopharmacology (2nd ed., pp. 55-74). Washington, DC: American Psychiatric Press.
Nieuwenhuys, R. (1985). Chemoarchitecture of the brain. New York: Springer-Verlag.
Olsen, R. W, & DeLorey T M. (1999). GABA and glycine. In G. J. Siegel, B. W Agranoff, R. W Albers, S. K. Fisher & M. D. Uhler (Eds.), Basic neurochemistry: Molecular, cellular and medical aspects ( 6th ed., pp. 335-346). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Penny J. B. (1996). Neurochemical neuroanatomy In B. S. Fogel, R. B. Schiffer & S. M. Rao (Eds.), Neuropsychiatry (pp. 145-171). Baltimore: Williams & Wilkins.
Pliszka, S. R. (2001). Comparing the effects of stimulant and non-stimulant agents on catecholamine function: Implications for theories of ADHD. In M. V Solanto, A. F T Arnsten, & F X. Castellanos (Eds.), Stimulant drugs and ADHD basic and clinical neuroscience (pp. 332-352). New York: Oxford University Press.
Smith, G. S., Dewey, S. L., Brodie, J. D., Logan, J., Vitkun, S. A., Simkowitz, P, et al. (1997). Serotonergic modulation of dopamine measured with (11C) raclopride and PET in normal human subjects. American Journal of Psychiatry, 154, 490-496.
Soubrie, P (1986). Reconciling the role of central serotonin neurons in human and animal behavior. Behavioral and Brain Sciences, 9, 319-364.
Spoont, M. R. (1992). Modulatory role of serotonin in neural information processing: Implications for human psychopathology. Psychological Bulletin, 112, 330-350.
Squire, L. R. (1992) . Memory and the hippocampus: A synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. Psychological Review 99, 195-231.
Squire, L. R., & Kandel, E. R. (1999). Memory: From mind to molecules. New York: Freeman.
Taylor P, & Brown, J. H. (1999). Acetylcholine. In G. J. Siegel, B. W Agranoff, R. W Albers, S. K. Fisher & M. D. Uhler (Eds.), Basic neurochemistry: Molecular cellular and medical aspects (6th ed., pp. 213-242). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Usher, M., Cohen, J. D., Servan-Schreiber, D., Rajkowski, J., & Aston-Jones, G. (1999). The role of locus coeruleus in the regulation of cognitive performance. Science, 283, 549-554.
Zubieta, J., Smith, Y. R., Bueller, J. A., Xu, Y, Kilbourn, M. R., Jewett, D. M., et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science, 293, 311-315.

Fonte: www.psiquiatriageral.com.br

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