Facebook do Portal São Francisco Google+
+ circle
Home  Prolactina  Voltar

Prolactina

 

 

FISIOLOGIA DA PROLACTINA

PROLACTINA (PRL)

A Prolactina (PRL) é um hormônio produzido principalmente na hipófise, tendo ação endócrina em diversos tecidos e órgãos e naqueles tecidos onde também é produzida e secretada (tecido linfóide e endométrio), pode ter importante ação autócrina e parácrina.

A identificação da Prolactina no ser humano só foi elucidada após 1970, uma vez que havia muita dificuldade de distinguir a prolactina do hormônio do crescimento (GH) em humanos. A purificação e o isolamento da Prolactina ocorreram devido aos estudos de Friesen e colaboradores1, que desenvolveram método radioimunoensaio específico para prolactina humana.

O gene que codifica a Prolactina está localizado no cromossoma 62. A sua expressão é influenciada por dopamina, estrogênio e TRH (thyrotropin - releasing hormone), como se verá adiante.

VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS DOS NÍVEIS SÉRICOS DE PROLACTINA NA MULHER

Os lactotrofos da adenohipófise são as células que sintetizam e secretam Prolactina. Em hipófises normais, constituem cerca de 15% a 25% das células funcionantes e estão localizados, em especial, nas asas laterais posteriores da adenohipófise3. Apesar de o número absoluto de lactotrofos não se modificar com a idade, há hiperplasia dessas células durante a gravidez e a lactação. Durante a gestação, o tamanho da hipófise pode dobrar ou até mais que dobrar4 – níveis de Prolactina 10 a 20 vezes superiores ao basal (antes da gestação) são atingidos3.

A maior concentração de prolactina é detectada no líquido amniótico, sendo 10 a 100 vezes mais elevada do que a concentração sérica materna ou fetal. Provavelmente, a maior fonte de prolactina para o líquido amniótico é a decídua. No período de lactação, os níveis de prolactina não devem ultrapassar 200 ng/ml. Caso isso ocorra, deve-se procurar outras causas de hiperprolactinemia. Esses níveis de prolactina podem manter-se elevados enquanto houver sucção da criança3.

Durante a vida fetal e em recém-nascidos com uma semana de vida, os níveis séricos de prolactina são superiores a 200 ng/ml. Algumas crianças podem apresentar secreção mamária após o nascimento, o popularmente chamado “leite de bruxa”.

Isso ocorre pois devido à perda do efeito inibitório do estrogênio e da progesterona maternos, o efeito lactogênico da prolactina é exercido em toda a sua amplitude. Porém, após algumas semanas, essa secreção desaparece, a secreção basal de prolactina diminui e atinge níveis de 5 a 20 ng/ml até a idade adulta5.

A PRL não é essencial para o desenvolvimento puberal das mamas, que depende principalmente da ação do GH mediada pelo IGF-I6-8.

Na pós-menopausa, os valores de prolactina podem estar discretamente reduzidos devido à diminuição do estrogênio9.

TIPOS DE PROLACTINA

Por muito tempo, observou-se que os níveis séricos de PRL não se correlacionavam sempre com os achados clínicos. A explicação para essa discrepância residiria na heterogeneidade da molécula de Prolactina circulante.

Sendo assim, os principais tipos (formas) circulantes são3,10-12:

1) Prolactina monomérica - molécula pequena (little prolactin)- corresponde a um hormônio monomérico de 199 aminoácidos com peso molecular de aproximadamente 23-kDa
2) Prolactina dimérica -
molécula grande (big prolactin)- corresponde a um dímero com peso molecular de aproximadamente 48 a 56-kDa
3) PRL de alto peso molecular -
molécula muito grande (big big prolactin) - consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG , usualmente conhecida como macroprolactina com peso molecular de 150 a 170-kDa
4) Prolactina glicosilada -
resulta da glicosilação da PRL monomérica e apresenta peso molecular de 25-kDa
5) Prolactina 8-kDa e 16-kDa -
resultam da clivagem da PRL monomérica.

A forma monomérica representa cerca de 80% a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais e de pacientes com diagnóstico clínico e anatômico de prolactinoma. Ela apresenta alta afinidade com o receptor e elevada bioatividade. Em contraste, a big prolactin e a big big prolactin, ainda que encontradas em praticamente todos os indivíduos, estão presentes em concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da prolactina total circulante. Quando o soro do paciente apresenta um predomínio de big big Prolactina, essa condição é chamada de macroprolactinemia10-12. A caracterização dessas três formas de PRL é preferencialmente realizada por meio de estudos de cromatografia em colunas de gel filtração, onde a eluição se dá por causa do peso molecular (Figura 1).

A Prolactina glicosilada é menos imunorreativa e apresenta menor atividade biológica do que a PRL monomérica3, e a glicosilação do hormônio pode modular essas duas características. Em condições basais, a PRL pode sofrer glicosilação parcial e variável, tornando-se menos ativa em comparação à forma não-glicosilada13.

A forma 16-kDa tem atividade antiangiogênica3.

Prolactina
Figura 1 - Perfil de eluição de prolactina (PRL) obtido pela cromatografia de gel filtração de soro de pacientes com prolactinoma. O pico I representa a macroprolactina, o pico II os dímeros de PRL e o pico III as formas monoméricas, as quais predominam (> 90% das formas circulantes de PRL) em indivíduos normais e naqueles com prolactinomas (modificado da referência bibliográfica 12)

REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA DA PROLACTINA (FIGURA 2)

O hipotálamo inibe de forma tônica a secreção de PRL pela adenohipófise. A dopamina, o principal PIF (prolactin-inhibiting factor), é sintetizada nos axônios dos neurônios tuberoinfundibulares, sendo liberada na circulação porta-hipofisária, e atinge os lactotrofos acoplando-se a receptores específicos (D2) que existem em suas membranas14.

Além do papel no controle da secreção de PRL, a dopamina e os agonistas dopaminérgicos seletivos parecem ter importante função na regulação da transcrição do gene da prolactina 15 e da proliferação das células lactotróficas16.

Vários mecanismos intracelulares de sinalização estão envolvidos nesses processos, tais como: inibição da adenilato ciclase e da MAPK, ativação de fosfatases, aumento dos canais de K+ voltagem-dependente e diminuição dos canais de Ca++ voltagem-dependente14.

Provavelmente, outros fatores hipotalâmicos desempenham um papel de PIFs secundários.

Os principais candidatos são: GABA, somatostatina e calcitonina17.

Apesar do predomínio do efeito inibitório da dopamina sobre a secreção da prolactina , existem vários estímulos que causam aumento da prolactina por meio da inibição dos PIFs ou da liberação de PRFs (prolactin-releasing factors). Os mais importantes PRFs são TRH, ocitocina e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurônios que produzem os PRFs são ativados pela serotonina (5-HT). Além disso, GHRH, GnRH, vasopressina, angiotensina II, NPY, galanina e substância P também podem aumentar os níveis de prolactina .

A secreção da prolactina também é regulada por fatores autócrinos e parácrinos intrahipofisários17.

Dentre os mais potentes estimuladores locais da secreção de PRL estão: galanina, VIP, angiotensina II, EGF, bFGF, GnRH (gonadotropin-releasing hormone) e IL-6. Por outro lado, a própria PRL, acetilcolina, TGFß, endotelina-1 e calcitonina representam inibidores locais17.

Assim, a neurorregulação da prolactina é multifatorial, estando sob um complexo sistema regulador duplo, que envolve um controle tanto inibidor como estimulador pelo sistema hipotalâmico- hipofisário, por via neuroendócrina, autócrina ou parácrina.

A prolactina apresenta uma secreção basal com 4 a 14 pulsos a cada 24 horas superimpostos3. Ela exibe um ritmo circadiano com valores maiores nas primeiras horas da manhã. Acredita-se que alterações no tônus dopaminérgico deflagradas pela luz sejam o principal mecanismo neuroendócrino envolvido nesse ritmo18.

Prolactina
Figura 2 - Regulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano

MECANISMO DE AÇÃO DA PROLACTINA

A Prolactina age por meio de um receptor do tipo citocina, que se localiza na superfície da célula, composto por três domínios (extracelular, transmembrana e intracitoplasmático) [Figura 3]. O gene que codifica esse receptor localiza-se na região cromossômica 5p13. Uma molécula de PRL liga-se a duas do seu receptor, causando a dimerização do mesmo.

Isso ativa a JAK2 (Janus family of tyrosine kinase tipo 2) que fosforila o receptor e se autofosforila em múltiplas tirosinas. As tirosinas fosforiladas no complexo receptor-JAK2 formam sítios de ligação para diversas proteínas sinalizadoras, destacandose entre essas as STATs 1 a 5 (signal transducers and activators of transcription tipos 1 a 5). As STATs são fatores de transcrição citoplasmáticos latentes. Após a ligação ao complexo receptor-JAK2, as STATs são fosforiladas pela JAK2. Posteriormente, as STATs se separam do complexo receptor-JAK2, se homodimerizam ou heterodimerizam com outras STATs e movem-se para o núcleo, onde ativam a transcrição gênica19. A STAT5, por exemplo, ativa a transcrição do gene da ß-caseína20.

É fundamental que a desativação do sistema JAK-STAT ocorra no momento preciso, pois a ativação constitutiva desse sistema está associada com a transformação celular. Isso ocorre por meio da degradação dos receptores, da defosforilação das tirosinas presentes nos receptores-JAK2s e da síntese dos SOCSs (suppressors of cytokine-signaling)19.

Receptores da prolactina são expressos nos seguintes locais: mamas, hipófise, fígado, córtex adrenal, rins, próstata, ovários, testículos, intestino, epiderme, ilhotas pancreáticas, pulmões, miocárdio, cérebro e linfócitos3.

Prolactina
Figura 3 - Mecanismo de ação da prolactina

FUNÇÕES DA PROLACTINA

Fisiologia endócrina da mama - Gravidez e amamentação

Morfologicamente, cada glândula mamária é composta de 15 a 20 lobos envolvidos por tecido adiposo. A quantidade desse tecido determina o tamanho e a forma da mama, mas é independente da capacidade de amamentação. Cada lobo subdivide- se em lóbulos, que contêm os alvéolos (glândulas) que secretam o leite para os túbulos secundários.

Esses convergem nos ductos mamários, que, por sua vez, confluem no canal galactóforo que se abre no mamilo21.

Durante toda a gravidez, a enorme quantidade de estrogênio produzido pela placenta estimula o crescimento e a ramificação do sistema ductal. A insulina, o cortisol, a tiroxina, hormônios estimuladores do metabolismo protéico, são também importantes no crescimento do sistema de ductos21.

Depois do desenvolvimento do sistema de ductos, a progesterona atua sinergicamente com o estrogênio (e também com todos os outros hormônios) no estímulo do crescimento dos alvéolos e no desenvolvimento das características secretoras21.

Apesar de o estrogênio e a progesterona promoverem o desenvolvimento físico das mamas durante a gestação, inibem a secreção de leite. Já a prolactina estimula a secreção das proteínas do leite, a caseína e a lactalbumina. O líquido secretado nos últimos dias antes do parto é o colostro, que contém concentrações de proteínas e glicose semelhantes às do leite, mas muito pouca gordura21.

A ejeção do leite é devido a um reflexo neuroendócrino, desencadeado pelo estímulo da sucção mamilar que, conduzido pelos nervos somáticos e medula espinal, chega ao hipotálamo.

Nessa região, ocorre a inibição dos neurônios dopaminérgicos e maior liberação de prolactina, estimulando a secreção alveolar de leite. Além disso, há também, por mecanismo reflexo, a liberação de ocitocina pela hipófise posterior. A ocitocina estimula a contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos mamários e a contração das paredes do canal galactóforo, permitindo a chegada do leite ao mamilo. A ejeção do leite pode, ainda, ser estimulada por impulsos visuais, auditivos e tácteis (por exemplo: o choro do bebê, o contato físico). A estimulação adrenérgica (estresse ou ansiedade) pode inibir a secreção de ocitocina e impedir a ejeção do leite22.

SISTEMA REPRODUTOR

Eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano

A hiperprolactinemia causa inibição do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano, reduzindo a liberação de gonadotrofinas (FSH e LH), o que acarreta quadro clínico de anovulação crônica e diminuição da fertilidade3.

Ovário

Nos ovários, a prolactina parece ter ação sobre a manutenção do corpo lúteo. Camundongos com knock-out do receptor da PRL exibem diminuição dos ciclos ovulatórios e do número de folículos primários, evidenciando a ação luteotrófica da PRL23.

Útero

O útero é um dos primeiros locais extrapituitários descritos como possível fonte de síntese e secreção de PRL24. Em úteros não-gravídicos, a síntese de PRL foi detectada no pico das fases secretora e menstrual, coincidindo com os primeiros sinais histológicos de decidualização.

Se a gravidez ocorre, o número de células deciduais diferenciadas e síntese de PRL decidual aumentam após a implantação, alcançando o acme entre 20 e 25 semanas, declinando próximo ao termo25.

Jabbour e Critchley26 (1998) confirmaram a expressão do receptor de PRL (PRL-R) no endométrio e na decídua. Métodos imuno-histoquímicos e de hibridização in situ revelaram que o PRL-R é fortemente expresso pelo epitélio glandular e pelas células estromais no endométrio decidualizado e pseudo-decidualizado; é minimamente expresso ou ausente nas fases proliferativa e secretora inicial. A expressão temporal dos PRL-R é idêntica à da PRL endometrial.

Stewart et al.27 (2000) estudaram PRL-R no endométrio de ovinos durante o ciclo estral, e concluíram que a secreção de PRL endometrial estimula o desenvolvimento e função das glândulas endometriais durante a gravidez, para facilitar a implantação e placentação do concepto.

Negami e Tominaga28 (1991) relataram os efeitos da PRL em cultura de células endometriais humanas (células epiteliais e estromais) e discutiram o seu papel na implantação. Em síntese, a PRL em baixas concentrações (3 a 30 ng/ml) aumentaria a ligação e o crescimento celular.

Rossi et al.29 mostraram que camundongas submetidas a hiperprolactinemia experimental, desde que continuassem apresentando ciclos estrais, tiveram seu endométrio mais proliferado e espessado, morfologicamente analisado, na fase de diestro.

Contudo, Panzan et al.30 mostrou que a hiperprolactinemia determinou diminuição da produção de progesterona e do número de pinopódios no endomério em ratas adultas. Além disto, houve diminuição do número de implantações embrionárias nas ratas com hiperprolactinemia. Possivelmente, em ambos os casos, a prolactina poderia determinar proliferação celular pela ativação gênica ou bloquear o sinal celular da diferenciação celular.

Portanto, sabemos que a PRL, o estrogênio e a progesterona com seus respectivos receptores estão diretamente relacionados com a proliferação, diferenciação e preparação do endométrio, com o objetivo final da implantação. Um dos mecanismos celulares relacionados com a proliferação celular é a ativação da MAP quinase31. Esta enzima é responsável pelo aumento do processo mitótico celular e está envolvida em processos de carcinogênese31.

A regulação desta enzima é influenciada tanto pela progesterona quanto pelo estrogênio, entretanto, a ação da prolactina não está bem estabelecida32.

SISTEMA IMUNE

Várias evidências indicam que a PRL é um fator de crescimento de linfócitos e um estimulante da resposta imune. Em animais imunossuprimidos, a PRL estimula a função das células imunes. Além disso, os níveis de PRL se alteram em doenças imunes, como no lupus eritematoso sistêmico, condição na qual os pacientes podem apresentar elevação desse hormônio. Entretanto, camundongos com knock-out do gene do receptor da PRL ou do gene da PRL não apresentam alteração inata da imunidade, indicando um papel limitado para a PRL como imunomoduladora33.

JOSÉ MARIA SOARES JÚNIOR

MÔNICA GADELHA

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Hwang P, Guyda H, Friesen H. A radioimmunoassay for human prolactin. Proc Natl Acad Science USA 1971; 68: 1902-6.
2. Owerbach D, Rutter WJ, Cooke NE, et al. The prolactin gene is located on chromosome 6 in humans. Science 1981; 212: 815-6.
3. Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams Textbook of Endocrinology. 10th Ed. Saunders Inc; 2003. p.177-279.
4. Scheithauer BW, Sano T, Kovacs KT, et al. The pituitary gland in pregnancy: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 69 cases. Mayo Clin Proc 1990; 65: 61-4.
5. Parks JS. Hormones of the Hypothalamus and Pituitary. In: Nelson Textbook of Pediatrics. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds), 17th editon, Elsevier, Pennsylvania, 2004, pp 1845-69.
6. Kleinberg DL, Ruan W, Catanese V, et al. Non-lactogenic effects of growth hormone on growth and insulin-like growth factor-I messenger ribonucleic acid of rat mammary gland [ published erratum appears in Endocrinology 1990;127:1977]. Endocrinology 1990; 126: 3274-6.
7. Feldman M, Ruan WF, Cunningham BC, et al. Evidence that the growth hormone receptor mediates differentiation and development of the mammary gland. Endocrinology 1993; 133: 1602-8.
8. Ruan W, Catanese V, Wieczorek R, et al. Estradiol enhances the stimulatory effect of insulin-like growth factor-I (IGF-I) on mammary development and growth hormone-induced IGF-I messenger ribonucleic acid. Endocrinology 1995; 136:1296-302 9. Katznelson L, Riskind PN, Saxe VC, et al. Prolactin pulsatile characteristics in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 761-4.
10. Sinha YN. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. Endocr Rev 1995; 16: 354-69.
11. Hatori N, Inagaki C. Anti-prolactin (PRL) autoantibodies cause asymptomatic hyperprolactinemia: bioassay and clearance studies of PRL-immunoglobulin G complex. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3107-10.
12. Vieira JGH. Macroprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab 2002; 46:45-50.
13. Pellegrini I, Gunz G, Ronin C, et al. Polymorphism of prolactin secreted by human prolactinoma cells: immunological, receptor binding, and biological properties of the glycosylated and nonglycosylated forms. Endocrinology 1988; 122: 2667-74.
14. Cone RD, Low MJ, Elmquist JK, et al. Neuroendocrinology. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams Textbook of Endocrinology. 10th Ed. Saunders Inc; 2003.p.81-176.
15. Day RN, Liu J, Sundmark V, et al. Selective inhibition of prolactin gene transcription by the ETS-2 repressor factor. J Biol Chem 1998; 272: 31909-15.
16. Asa SL, Kelly MA, Grandy DK, et al. Pituitary lactotroph adenomas develop after prolonged lactotroph hyperplasia in dopamine D2 receptor- deficient mice. Endocrinology 1999; 140: 5348-55.
17. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, et al. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523-631.
18. Veldman RG, Frolich M, Pincus SM, et al. Basal, pulsatile, entropic, and 24-hour rhythmic features of secondary hyperprolactinemia due to functional pituitary stalk disconection mimic tumoral (primary) hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1562-7.
19. Spiegel A, Carter-Su C, Taylor S. Mechanism of action of hormones that act at the cell surface. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams Textbook of Endocrinology. 10th Ed. Saunders Inc; 2003. p.45-64.
20. Goffin V, Kelly PA. The prolactin/growth hormone receptor family: structure/function relationships. J Mammary Gland Biol Neoplasia 1997; 2: 7-17.
21. Ramírez MM, Majá JO. Histologia de los órganos genitales y de la mama. In: Tratado de Ginecologia,Obstetrícia Y Medicina de la Reproducción. Roura LC (ed). Panamericana, Madrid 2003. pp 39-49.
22. Ostrom KM. A review of the hormone prolactin during lactation. Prog Food Nutr Sci. 1990;14:1-43.
23. Steger RW, Chandrashekar V, Zhao, et al. Neuroendocrine and reproductive functions in male mice with target disruption of the prolactin gene. Endocrinology 1998; 139: 3691-5.
24. Maslar IA, Riddick DH et al. Prolactin production by human endometrium during the normal menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1979 Nov 15; 135 (6): 751-4.
25. Wu WX, Brooks J, Glasier AF, McNeilly AS. The relationship between decidualization and prolactin mRNA and production at different stages of human pregnancy. J Mol Endocrinol. 1995; 14: 255-61.
26. Jabbour HN, Critchley HO et al. Potential roles of decidual prolactin in early pregnancy. Reproduction 2001; 121: 197-205.
27. Stewart MD, Johnson GA, Gray CA, Burghardt RC, Schuler LA, Joyce MM, Bazer FW, Spencer TE. Prolactin receptor and uterine milk protein expression in the ovine endometrium during the estrous cycle and pregnancy. Biol Reprod. 2000; 62: 1779-89.
28. Negami AI, Tominaga T. Effects of prolactin on cultured human endometrial cells. Horm Res. 1991; 35 (Suppl. 1): 50-7.
29. Rossi AG, Soares JM Jr, Motta EL, Simoes MJ, Oliveira-Filho RM, Haidar MA, Rodrigues de Lima G, Baracat EC. Metoclopramideinduced hyperprolactinemia affects mouse endometrial morphology.Gynecol Obstet Invest. 2002; 54 (4): 185-90.
30. Panzan MQ, Motta ELA, Soares Jr. JM, Mosquette R, Simões MJ, Haapalainem E, Baracat, E.C. Metoclopramide-Induced Hyperprolactinemia Caused Marked Decline In Pinopodes And Pregnancy Rates In Mice. Acta Microscópica 2003, 12 (Suppl B): 643.
31. Rincon-Arano H, Rosales R, Mora N, Rodriguez-Castaneda A, Rosales C. R-Ras promotes tumor growth of cervical epithelial cells. Cancer 2003; 97 (3): 575-85.
32. Flint AP, Sheldrick EL, Fisher PA. Ligand-independent activation of steroid receptors. Domest Anim Endocrinol. 2002; 23 (1-2): 13-24.
33. Dorshkind K, Horseman ND. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and functions: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency. Endocr Rev 2000; 21, 292-312.

Fonte: www.segmentofarma.com.br

Prolactina

A prolactina é um hormônio produzido na glândula hipófise que, como o nome sugere, estimula a produção do leite materno. Ela é produzida, curiosamente, nos dois sexos, mas se eleva na gravidez e no puerpério.

Ao mesmo tempo que estimula a lactação, a prolactina inibe os hormônios da própria hipófise que estimulam os ovários a produzir seus hormônios: estrogênio e progesterona. Isto explica porque a mulher que amamenta demora a menstruar e reduz seu interesse sexual, providencial na natureza para direcionar a atenção e o afeto materno para o bebê.

A prolactina pode, no entanto, elevar-se fora do período da gravidez e da amamentação, inclusive nos homens. É o que os endocrinologistas denominam de hiperprolactinemia. Como podemos imaginar, a prolactina inadequadamente elevada levará a um quadro clínico semelhante ao da mulher puérpera, com saída de leite dos seios (a chamada galactorréia), alterações menstruais, infertilidade, e redução da libido. No homem ela leva à disfunção sexual, piora da qualidade do esperma, e redução dos pelos corporais.

A hiperprolactinemia pode decorrer do uso de certos medicamentos, principalmente drogas antipsicóticas e antidepressivas, como o haloperidol, a risperidona e a sulpirida, e drogas que atuam no aparelho digestivo, como a metoclopramida e a domperidona. Pode também estar associada a doenças como o hipotireoidismo, a insuficiência renal e hepática, e lesões traumáticas na  região mamária. Doenças que afetam a região da hipófise, como tumores e inflamações, podem se acompanhar de hiperprolactinemia. Mas a causa mais comum de hiperprolactinemia patológica são os tumores hipofisários produtores de prolactina (prolactinomas).

Prolactinomas

Estes tumores, benignos em sua quase totalidade, são classificados em microprolactinomas (quando tem menos que 1 cm de diâmetro) e macroprolactinomas. Os macroprolactinomas, além dos sintomas já descritos relacionados à elevação da prolactina, podem causar alterações visuais e/ou dor de cabeça, por comprimirem estruturas próximas à hipófise.

Quando a dosagem de prolactina encontra-se elevada em uma pessoa sem os sintomas de hiperprolactinemia, devemos pensar que se trata de macroprolactina, que é dosada como prolactina mas não tem os seus efeitos biológicos.

Tratamento da hiperprolactinemia

 O tratamento da hiperprolactinemia dependerá da sua causa (retirada do medicamento que a está causando, correção do hipotireoidismo, melhora da função  dos rins e do fígado, etc). Já os prolactinomas têm um tratamento clínico muito eficiente, com drogas como a cabergolina e a bromocriptina. Estas são capazes, em 80% dos casos, de normalizar os níveis de prolactina e de reduzir o tumor, dispensando a cirurgia. Já os 20% dos casos resistentes deverão ser tratados por cirurgia, geralmente feita através do nariz (transesfenoidal), não sendo necessário abrir o crânio e por isto não produz cicatriz nem deformidade. Mas é fundamental que seja feita por cirurgião experiente. 

Marcello D. Bronstein

Fonte: www.endoclinicasp.com.br

Prolactina

Prolactina e seu controle hipotalâmico

Prolactina, um hormônio proteico de peso molecular 23.000, é secretada pelos lactotrofos, células acidófilas da adenohipófise. A maioria dos hormônios adenohipofisários é controlada por fatores estimulantes produzidos no hipotálamo e transportados à adenohipófise pelo sistema venoso porta hipotálamo-hipofisário situado na haste hipofisária. Os neurônios hipotalâmicos têm terminações na eminência mediana, de onde os hormônios controladores são liberados em pequenas veias hipotalâmicas. Estas se reúnem em veias maiores que descem pela haste hipofisária e se ramificam novamente na adenohipófise, constituindo praticamente todo seu suprimento vascular, já que não há ramos arteriais irrigando a adenohipófise (diferentemente da neurohipófise).

A maior exceção à regra é a prolactina, cuja liberação pelos lactotrofos é normalmente inibida pela dopamina (ou PIF ou prolactin inhibiting factor), produzida no hipotálamo por neurônios dopaminérgicos.

A outra exceção é o hormônio de crescimento, produzido pelos somatotrofos, que recebem tanto estímulos excitatórios (GHRH, ou growth hormone releasing fator) como inibitórios (GIH ou growth hormone inhibitory factor ou somatostatina).

Os demais hormônios :

TSH (thyroid stimulating hormone ou tireotropina) é liberado por ação do TRH (thyrotropin releasing factor)
ACTH
(adrenocorticotrophic hormone ou corticotropina) é liberado por ação do CRH (corticotropin releasing factor)

Os hormônios gonadotróficos FSH (follicle-stimulating hormone) e LH (luteinizing hormone) são liberados por ação do GnRH (gonadotropin releasing factor).

Hiperprolactinemia

Pode ter várias causas:

a) Hiperprolactinemia fisiológica ocorre na gravidez. Os níveis aumentam ao longo da gravidez com pico na época do parto. Em mulheres em lactação, estimulação táctil do mamilo eleva os níveis, essenciais para manutenção desta durante o período de amamentação.

b) Prolactinomas. Estes são os adenomas de hipófise funcionantes mais freqüentes (cerca de 30% dos adenomas de hipófise clinicamente reconhecidos). As lesões variam de microadenomas (por definição, < 1 cm) a grandes macroadenomas com efeito de massa e compressão de estruturas cerebrais e vias ópticas.

Microscopicamente, a grande maioria dos prolactinomas é composta por células levemente acidófilas ou cromófobas. Só raros prolactinomas são fortemente acidófilos.

A secreção de prolactina por prolactinomas é caracterizada por sua eficiência (mesmo microadenomas pequenos podem causar hiperprolactinemia) e proporcionalidade (há correlação entre o tamanho do tumor e os níveis séricos de prolactina).

A hiperprolactinemia causa amenorréia, galactorréia, perda de libido e infertilidade. Essas alterações facilitam o diagnóstico de prolactinoma em mulheres, especialmente entre os 20 e 40 anos. Cerca de ¼ dos casos de amenorréia são devidos a prolactinomas. Já em homens e mulheres idosas, as manifestações hormonais são sutis, e o tumor tende a ser notado pelo seu tamanho (como compressão de vias ópticas).

Prolactinomas são tratados cirurgicamente, ou mais comumente, por bromocriptina (Parlodel®), um agonista do receptor de dopamina, que leva à redução de tamanho dos tumores.

c) Interferência com a inibição normal dos lactotrofos por dopamina, resultando em hipertrofia dos lactotrofos. Isto pode ocorrer por dano aos neurônios dopaminérgicos do hipotálamo, ou lesão da haste hipofisária, como por traumas, tumores ou cistos, entre eles o cisto de bolsa de Rathke. Portanto, uma elevação leve da prolactina sérica numa paciente com adenoma de hipófise não indica necessariamente que o tumor é secretor de prolactina.

d) Várias drogas que bloqueiam receptores dopaminérgicos nos lactotrofos podem causar hiperprolactinemia, como drogas neurolépticas (fenotiazinas, haloperidol), que são antagonistas do receptor da dopamina ou drogas antihipertensivas antigas, como a reserpina, que inibem o armazenamento da dopamina.

Referências Bibliogáficas

Maitra A, Abbas AK. Chapter 24 – The Endocrine System. in Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N (editors). 7th. Ed. Elsevier, Saunders, 2005. pp.1156-7; 1160-1.

Fonte: anatpat.unicamp.br

Prolactina

A prolactina é um hormônio produzido pela glândula hipófise, que estimula a produção de leite pela mama no período da amamentação.

Prolactina
Glândula Hipófise

O que é a hipófise?

É uma glândula do tamanho de uma ervilha, localizada na base do cérebro logo atrás dos olhos numa região chamada sela túrcica. Além da prolactina, ela produz vários outros hormônios que estimulam o crescimento, a contração do útero, o volume da urina e controla o funcionamento de outras glândulas endócrinas como a tireóide, a supra-renal, os ovários e os testículos.

O que causa a prolactina elevada?

Durante a gestação e amamentação é normal o aumento da prolactina. Fora destes períodos, se a dosagem de prolactina no sangue estiver elevada, pode ser o indício de algum problema. Entre as causas mais freqüentes dessa elevação são o hipotireoidismo não controlado, o uso de alguns medicamentos, estresse, ovário policístico e tumores benignos da hipófise. Atualmente, exames como a tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética têm sido muito utilizados pois permitem o estudo da hipófise e contribuem para o diagnóstico. Em alguns casos, entretanto, apesar do nível do prolactina estar elevado, pode não ser possível identificar uma causa orgânica.

Que sintomas pode apresentar a pessoa com prolactina elevada?

Mulheres podem apresentar galactorréia (secreção de um líquido leitoso pela mama), alterações do ciclo menstrual, dor de cabeça, alterações visuais, diminuição do apetite sexual e infertilidade. Homens podem apresentar diminuição do apetite sexual, impotência, dor de cabeça, infertilidade e alterações visuais. Algumas vezes, o aumento da prolactina pode não manifestar nenhum sintoma.

O que é Big-Prolactina ou macroprolactina?

É um tipo diferente de prolactina, presente em alguns indivíduos, que causa um aumento nos resultados dos exames de prolactina, mas é uma situação benigna, que não causa sintomas e não necessita de tratamento. A dosagem da big-prolactina permite o esclarecimento desta condição.

E como é o tratamento?

O tratamento depende da causa e geralmente é clínico. Na maioria das vezes, o uso de medicamentos permite um controle adequado, até mesmo em casos de prolactinomas (tumores produtores de prolactina). Eventualmente, entretanto, pode ser necessário o tratamento cirúrgico ou com radioterapia.

Geraldo Santana

Fonte: www.endocrinologia.com.br

Prolactina

A prolactina é um hormônio secretado pela hipófise e normalmente presente em pequenas quantidades na corrente sangüínea tanto de homens quanto de mulheres. Tem a função principal de estimular as mamas a produzir leite, e é secretada em grande quantidade durante a gravidez e a amamentação.

O aumento anormal da prolactina, em homens e mulheres, pode ser devido ao uso de medicações ou a doenças.

Várias drogas comumente usadas na prática clínica por motivos diversos são antagonistas dos receptores de dopamina, e causam aumento da prolactina por esse mecanismo (a dopamina é uma inibidor da secreção de prolactina pela hipófise e, ao ser antagonizada, há aumento de secreção de prolactina). Essas drogas incluem a metoclopramida e domperidona (medicamentos geralmente utilizados para tratamento sintomático de quadros de vômitos e náuseas); fenotiazinas, haloperidol, risperidona e butirofenonas (drogas utilizadas como antipsicóticos e sedativos). As drogas metildopa e reserpina, utilizadas no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, também podem provocar aumento de prolactina por redução da atividade da dopamina ( diminuição da produção e do armazenamento desse hormônio). O verapamil, outro medicamento utilizado como anti-hipertensivo, também pode causar hiperprolactinemia, mas o mecanismo ainda não está bem esclarecido. O e strógeno (hormônio feminino utilizado na reposição hormonal e em pílulas anticoncepcionais) também aumenta a secreção de prolactina quando utilizado em doses altas.

Entre as doenças relacionadas com a hiperprolactinemia estão os tumores de hipófise (prolactinomas). Além dos prolactinomas, tumores de hipófise não- secretores de hormônios, por compressão local, podem impedir a chegada de dopamina (hormônio inibidor da liberação de prolactina) às células da hipófise produtoras de prolactina, também gerando hiperprolactinemia. Outras doenças associadas à hiperprolactinemia são o hipotireoidismo, a síndrome dos ovários policísticos, a insuficiência renal crônica, a cirrose hepática e doenças inflamatórias, infiltrativas ou tumorais do sistema nervoso central.

Níveis elevados de prolactina podem provocar a liberação de leite pelas mamas (galactorréia) num período fora da gestação ou amamentação. A galactorréia raramente pode ocorrer em homens. A prolactina tem a capacidade de inibir a secreção do hormônio luteinizante (LH) e do folículo-estimulante (FSH) pela hipófise, que são os hormônios que agem estimulando as gônadas (testículo e ovário). Com a diminuição do LH e do FSH, e conseqüente deficiência dos hormônios sexuais, pode ocorrer diminuição do desejo sexual (libido), impotência, infertilidade, menstruações irregulares (oligomenorréia) ou ausência de menstruação (amenorréia). Denomina-se síndrome galacto-amenorréia o conjunto de sinais e sintomas decorrentes do aumento nos níveis sangüíneos de prolactina.

O diagnóstico é feito através da dosagem de prolactina no sangue. Idealmente a coleta do sangue é em "pool", isto é, o sangue é coletado três vezes, em pequenos intervalos, e então misturado para realizar a dosagem hormonal. Este cuidado é necessário, uma vez que a prolactina é secretada em picos e uma única coleta pode não refletir a realidade. Uma vez confirmado, por repetição, o aumento da concentração sérica da prolactina, devem ser solicitados outros exames de sangue e de imagem (como tomografia ou ressonância magnética de sela túrcica) com a finalidade de estabelecer a etiologia.

O tratamento depende da definição da causa da hiperprolactinemia e varia desde considerações sobre a manutenção de medicamento implicado na elevação do hormônio, correção de doença associada, uso de medicamentos que reduzem os níveis de prolactina ou, eventualmente, até a necessidade de abordagem cirúrgica da hipófise. Os medicamentos capazes de inibir a secreção de prolactina mais utilizados são a bromocriptina e a cabergolina. O tratamento clínico da hiperprolactinemia deve ser conduzido por especialistas habituados à investigação e acompanhamento desses casos.

Fonte: www2.ufcspa.edu.br

Prolactina

O Sistema Endócrino ou Glândulas de secreção interna, são um conjunto de órgãos e tecidos do organismo que segregam substâncias chamadas hormônios. Suas secreções são liberadas diretamente na corrente sanguínea e regulam o crescimento, o desenvolvimento e as funções de muitos tecidos, bem como os processos metabólicos do organismo.

O Hormônio é uma substância produzida pelos animais e vegetais para regular processos corporais, tais como o crescimento, o metabolismo, a reprodução e o funcionamento dos diversos órgãos. Nos animais, os hormônios são segregados pelas glândulas endócrinas diretamente no sangue.

Há um equilíbrio dinâmico entre os diferentes hormônios, que produzem seus efeitos em concentrações muito pequenas. Sua distribuição pela corrente sanguínea é mais lenta do que uma reação nervosa, mas mantém-se por um período mais prolongado. Os órgãos principais envolvidos na produção de hormônios são o hipotálamo, a hipófise, a tireóide, a glândula supra-renal, o pâncreas, a paratireóide, as gônadas, a placenta e, em certos casos, a mucosa do intestino delgado.

A hipófise segrega, entre outros, a prolactina, o hormônio estimulante dos melanócitos e a oxicitocina. O hormônio produzido pela tireóide estimula o metabolismo geral e o secretado pela paratireóide controla a concentração de cálcio e fósforo no sangue. O pâncreas segrega pelo menos dois hormônios, a insulina e o glucagon, que regulam o metabolismo dos carboidratos. As glândulas supra-renais contêm hormônios que controlam a concentração de sais e de água nos líquidos corporais e outros que afetam os caracteres sexuais secundários. Produzem ainda adrenalina. As gônadas secretam hormônios que controlam o desenvolvimento sexual e os diversos processos implicados na reprodução. A membrana mucosa do intestino delgado produz um grupo especial de hormônios em uma fase da digestão. A deficiência ou excesso de qualquer hormônio altera o equilíbrio químico, essencial à saúde, ao crescimento normal e, em casos extremos, à vida.

Outros tecidos do organismo produzem hormônios ou substâncias similares. Os rins, por exemplo, segregam um agente que eleva a pressão arterial e um hormônio chamado eritropoietina, que estimula a produção de glóbulos vermelhos pela medula óssea. O trato gastrointestinal fabrica várias substâncias que regulam as funções do aparelho digestivo.

Fonte: www.dermaline.com.br

Prolactina

Prolactina: o hormônio secretor de leite

A glândula pituitária, localizada na base do cérebro, produz um hormônio chamado prolactina.

A prolactina estimula as células glandularesda mama a produzir o leite.

Cada vez que a criança suga, estimula as terminações nervosas do mamilo.

Estes nervos levam o estímulo para a parte anterior da glândula pituitáriaque produz a prolactina. Esta, através da circulação sanguínea, atinge as mamas que produzem o leite. A prolactina atua depois que a criança mama e produz leite para a próxima mamada.

Prolactina
O reflexo da prolactina ou reflexo de produção

Essas etapas, desde a estimulação do mamilo até a secreção do leite, são chamadas reflexo de produção ou reflexos da prolactina.

A glândula pituitária produz mais prolactina durante a noite do que durante o dia. Portanto, o aleitamento materno à noite ajuda a manter uma boa produção de leite

Oferta e procura

É muito importante entender o efeito da sucção na produção de leite.

Quanto mais sucção, maior a quantidade de leite produzido.

Se a criança pára completamente de sugar ou se nunca começa, as mamas param de produzir leite. Se a mulher tem gêmeos e ambos sugam, suas mamas produzirão a quantidade extra de leite de que as duas crianças precisam.Isso é chamado oferta e procura.

As mamas produzem tanto leitequanto a criança precisa. Se a mãe quer aumentar a oferta de leite, deveestimular a criança a sugar um maior número de vezes e por mais tempo. NÃO deve perder uma mamada para “economizar” leite- isto fará com queas mamas produzam menos

MAIS SUCÇÃO PRODUZ MAIS LEITE

Outros efeitos da prolactina

A prolactina e outros hormônios inibem os ovários. Portanto, o aleitamento materno retarda o retorno da fertilidade e da menstruação.

Retirada do leite

Para que a produção láctea se matenha é essencial a retirada do leite.
Se o leite não for retirado, a mama produzirá menos.
A pressão do leiterestante no tecido mamário diminui a secreção. Esse efeito é independentedo reflexo da prolactina.
Se a criança deixar de sugar em uma mama, esta pára de produzir leite - mesmo que a criança continue sugando na outra mama e estimulando o reflexo da prolactina. Portanto, a retirada do leite ajuda a manter sua produção. Se a criança não for capaz de sugar por algum tempo, a mãe pode retirar o leite.

Fonte: pt.scribd.com

Prolactina

Aumento de prolactina

O aumento dos níveis de prolactina ocorrem quando há aumento de secreção deste hormônios em estruturas chamadas lactotrófos, situados na região anterior da hipófise, glândula cerebral responsável pela secreção de inúmeros hormônios, dentre eles. a prolactina. O aumento dos níveis de prolactina costumam causar vários sintomas clínicos, dentre eles, distúrbios menstruais, infertilidade e galactorréia (saída de leite pelos bico) na mulher, e por perda de libido e potência no homem.

Como acontece o aumento dos níveis de prolactina:

Causas de Aumento de Prolactina:

1 - Fisiológicas - O próprio organismo, por necessidade, aumenta a liberção de prolactina como durante o sono, no stress físico e psicológico, durante a gravidez, durante a amamentação e no orgasmo sexual.

2 - Farmacológica - Estimulada pelo uso de medicamentos - Qualquer droga que modifique a liberação da dopamina, como explicado anteriormente, pode induzir a alterações na liberação de prolactina.

Como exemplo a seguir:

Antipsicóticos: Clorpromazina, Perfenazina e Haloperidol
Antieméticos ou reguladores da motilidade gástrica:
metoclopramida e domperidona
Antihipertensivos:
Alfa Metil Dopa
Antagonistas H2 -
cimetidina e ranitidina - Usados para o controle da secreção de ácido clorídrico no estômago
Opióides -
São estimuladores da secreção de dopamina
Antidepressivos:
Imipramina e Fluoxetina
Estrógenos -
Hormônios Sexuais como o informado.

3 - Patológica - Quando envolve alterações no bom funcionamento do organismo.

Lesões do Hipotálamo ou da Haste Hipofisária - A dopamina, como explicado anteriormente, tem a capacidade de inibição da secreção de dopamina. Quando há um comprometimento da ligação dela com a hipófise, ou seja, a haste hipofisária, não há inibição da secreção de prolactina pela dopamina e assim, hipófise secreta em demasia prolactina
Tumores secretores de Prolactina -
Tumores do tipo Prolactinomas, são produtores de Prolactina
Demais lesões da hipófise –
Massas tumorais que não estejam relacionadas com tumores secretores de prolactina, também podem induzir o aumento da proactina, pois eles comprimem a haste hipofisária e portanto, diminuem a comunicação inibitória da dopamina ( conforme explicado anteriormente) e a hipófise.
Demais Causas -
Hipotiroidismo, síndrome dos ovários policísticos, estimulação periférica neurogênica, falência renal ou cirrose hepática.

O que o paciente pode sentir com o aumento de Prolactina:

Mulheres – Diminuição ou cessação do fluxo menstrual, secreção de leite (galactorréia) e infertilidade, abortos espontâneos recorrentes, ressecamento vaginal, dor ao ato sexual, redução da libido, enfraquecimento dos ossos com osteopenia e risco aumentado de osteoporose, seborréia e hirsutismo ( pelos pelo rosto) moderado.
Homens –
A manifestação mais freqüente é a diminuição da libido e da potência sexual porém pode ocorrer diminuição na produção de espermatozóides, aumento das mamas, e diminuição na produção de sêmen.

Em ambos os sexos - ganho de peso, ansiedade, depressão, fadiga, instabilidade emocional, e irritabilidade

Tratamento do aumento de prolactina:

Com medicamentos para com substâncias que aumentem os níveis de dopamaina – Lembre-se que a dopamina regula a concentração de prolactina
Cirurgia para retirada da hipófise
Radioterapia.

Marcello Bossois

Fonte: www.internationalvitamins.com.br

Prolactina

Prolactina é um hormônio polipeptídico, cuja principal função é estimular a lactação no período pós-parto.

Em conjunto com outros hormônios, promove, durante a gravidez, o desenvolvimento mamário para produção de leite.

É um hormônio heterogêneo e, quanto ao seu tamanho molecular, encontra-se em circulação sob três formas principais: monômero, dímero e formas de alto peso molecular. A forma monomérica tem em torno de 23KDa e é a que normalmente predomina (mais de 90% das formas circulantes) no soro de indivíduos normais e de pacientes com diagnóstico clínico e anatômico de prolactinoma.

O dímero tem peso molecular em torno de 45KDa, e também é conhecido como big prolactin; já a forma de alto peso molecular, de 150 a 170KDa (big-big prolactin), é chamada macroprolactina. Estas duas últimas encontram-se em circulação em praticamente todos os indivíduos, em geral em concentrações inferiores a 10% da prolactina total circulante. A macroprolactina tem pouca atividade biológica, justificando casos de hiperprolactinemia oligo ou assintomáticos.

A prolactina é secretada episodicamente, com níveis mais elevados durante o sono. O controle hipofisário se faz por um mecanismo de inibição. A substância inibidora não é um peptídeo, mas uma amina neurotransmissora, a dopamina. Drogas que bloqueiam os receptores de dopamina, ou causam depleção da dopamina hipotalâmica, estimulam a liberação de prolactina.

Na interpretação de sua dosagem, devemos inicialmente afastar o uso de drogas e estados patológicos e fisiológicos (gravidez, amamentação etc.) que possam interferir com a secreção do hormônio.

Níveis elevados desse hormônio (acima de 200ng/mL) são altamente sugestivos de adenomas hipofisários produtores de prolactina (micro e macroprolactinomas). Níveis pouco elevados podem ser encontrados em microprolactinomas e em outros tumores hipofisários, assim como em doenças hipotalâmicas (tumores, lesões infiltrativas etc.).

Para uma melhor avaliação, a prolactina poderá ser colhida em pool de duas a três amostras regulares, e também uma hora após a punção venosa com repouso no leito, para afastar o efeito do estresse da punção.

INDICAÇÕES

Em mulheres:

Diagnóstico de amenorréia e galactorréia
Estudo da infertilidade feminina
Avaliação da função hipotálamo-hipofisária
Diagnóstico do hipogonadismo.

Em homens:

Avaliação da função hipotálamo-hipofisária
Diagnóstico de impotência
Estudo da infertilidade masculina
Diagnóstico do hipogonadismo
Diagnóstico de ginecomastia.

MÉTODO: Eletroquimioluminescência.

AMOSTRA: Sangue (tubo sem anticoagulante).

Fonte: portal.sergiofranco.com.br

Sobre o Portal | Política de Privacidade | Fale Conosco | Anuncie | Indique o Portal