Apoptose

Por definição, Apoptose ou Morte Celular Programada é um tipo de "autodestruição celular" que requer energia e síntese protéica para a sua execução. Está relacionado com a homeostase na regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, exercendo um papel oposto ao da mitose. O termo é derivado do grego "apoptwsiz", que referia-se à queda das folhas das árvores no outono - um exemplo de morte programada fisiológica e apropriada que também implica em renovação.

Fisiologicamente, esse suicídio celular ocorre no desenvolvimento embrionário, na organogênese, na renovação de células epiteliais e hematopoiéticas, na involução cíclica dos órgãos reprodutivos da mulher, na atrofia induzida pela remoção de fatores de crescimento ou hormônios, na involução de alguns órgãos e ainda na regressão de tumores. Portanto consiste em um tipo de morte programada, desejável e necessária que participa na formação dos órgãos e que persiste em alguns sistemas adultos como a pele e o sistema imunológico.

Apoptose: Sequencia de eventos

Apoptose

Seqüência de eventos na apoptose.

Através de um mecanismo ainda desconhecido, o estímulo apoptótico ativa a expressão de "genes letais" que induzirão a síntese e ativação de uma endonuclease Ca+2 e Mg+2 dependente e de uma transglutaminase. A endonuclease causará a fragmentação internucleossômica do DNA, levando ao clássico "padrão em escada" na eletroforese em gel de agarose. A transglutaminase aumenta as ligações cruzadas das proteínas celulares, aumentando a estabilidade da membrana plasmática, limitando assim o vazamento de constituintes citoplasmáticos durante a fragmentação celular em corpos apoptóticos.

Ocorrência de apoptose fisiológica:

Apoptose Fisiológica

Membranas interdigitais

Desenvolvimento da mucosa intestinal

Fusão do palato

Involução normal de tecidos hormônio-dependentes

Atresia folicular ovariana

Leucócitos

Maturação linfóide e prevenção de autoimunidade

Citotoxidade

A apoptose é um processo rápido, que se completa em aproximadamente 3 horas e não é sincronizado por todo o órgão, portanto diferentes estágios de apoptose coexistem em diversas secções dos tecidos. Devido à taxa rápida de destruição celular é necessário que apenas 2 a 3% das células estejam em apoptose em determinado momento para que se obtenha uma regressão substancial de tecido, atingindo mesmo a proporção de 25% por dia

Diferenças básicas entre apoptose e necrose

Características	APOPTOSE Morte Celular Programada	NECROSE Morte Celular Acidental
Estímulo	Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, geneticamente regulado) ou patológico.	Patológico (Agressão ou ambiente hostil).
Ocorrência	Acomete células individuais, de maneira assincrônica. Eliminação seletiva de células.	Acomete um grupo de células. Fenômeno degenerativo, conseqüência de lesão celular severa e irreversível.
Reversibilidade	Irreversível, depois da ativação da endonuclease.	Irreversível, após o "ponto de não retorno"- Deposição de material floculento e amorfo na matriz mitocondrial.
Ativação da Endonuclease	Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente, peso molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons.	Não.
Morfologia: Célula	Enrugamento, projeções digitiformes da membrana celular e formação de corpos apoptóticos.	Tumefação celular, perda da integridade da membrana e posterior desintegração.
Adesões entre células e Membrana Basal	Perda (precoce).	Perda (tardia).
Organelas citoplasmáticas	Tumefação tardia.	Tumefação precoce.
Liberação de enzimas lisossômicas	Ausente.	Presente.
Núcleo	Convolução e fragmentação da membrana nuclear (cariorrexe).	Desaparecimento (picnose, cariorrexe e cariólise).
Cromatina Nuclear	Compactação em massas densas uniformes, alinhadas no lado interno da membrana nuclear (Crescentes).	Formação de grumos grosseiros e de limites imprecisos.
Fagocitose pelas células da vizinhança	Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo celular").	Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a lise celular.
Inflamação Exsudativa	Ausente. Não há liberação de componentes celulares para o espaço extracelular.	Presente, induzida pela liberação de componentes celulares para o espaço extracelular.
Formação de cicatrizes	Ausente.	Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla.
Fragmentação do DNA	Internucleossômica, detectável em 1 ou 2 horas (máxima em 24 horas). Processo de "tudo ou nada ", de curta duração.	Aleatória.
Padrão na Eletroforese do DNA em gel Agarose	Em fragmentos com 180-200 pares de base ou múltiplo integrais, produzindo o típico "Padrão em escada ".	" Padrão em esfregaço".

Apoptose

Microscopicamente ocorre fragmentação nuclear e celular em vesículas apoptóticas. Diferente da necrose, não existe liberação do conteúdo celular para o interstício e portanto não se observa inflamação ao redor da célula morta. Outro fato importante é a fragmentação internucleossômica do DNA, sem nenhuma especificidade de seqüência, porém mais intensamente na cromatina em configuração aberta; conseqüência da atividade de uma endonuclease.

Essa fragmentação característica do genoma pode ser identificada in situ pela técnica de TUNEL (Terminal deoxinucleotidil transferase Uracil Nick End Labeling).

Pode ser também facilmente visualizada laboratorialmente pela eletroforese do DNA em gel de agarose, produzindo o clássico "padrão em escada", com a formação de bandas contendo múltiplos de 180-200 pb

Apoptose induzida por agentes patogênicos

Categoria	Agente etiológico
Doenças imunossupressoras	HIV/SIDA Imunodeficiência dos Símios Leucemia Felina a vírus Imunodeficiência Felina a vírus Doença Infecciosa da Bolsa de Fabricio Doença de Newcastle
Toxinas	Gliotoxina Ricina Bleomicina Menadione Cycloheximide Toxina Diftérica Dioxina Ionoforos do Cálcio
Alterações circulatórias	Isquemia
Alterações da temperatura	Hipertermia

Apoptose

A necrose difere da apoptose por representar um fenômeno degenerativo irreversível, causado por um agressão intensa. Trata-se pois da degradação progressiva das estruturas celulares sempre que existam agressões ambientais severas

É interessante salientar que o mesmo agente etiológico pode provocar tanto necrose quanto apoptose; sendo que a severidade da agressão parece ser o fator determinante do tipo de morte celular. Vários agentes etiológicos já foram confirmados como indutores de apoptose, entre eles diversas viroses, isquemia, hipertermia e várias toxinas

Evidências recentes suportam o conceito de que o crescimento tumoral "in vivo" depende da evasão dos mecanismos homeostáticos de controle que operam via indução de morte celular por apoptose.

A indução de apoptose seja através de mecanismos imunológicos, seja por outros mecanismos homeostáticos específicos, parece ser extremamente importante no processo de eliminação de células sofrendo transformação maligna. Danos não reparáveis no DNA (por mutações ou infecções virais) aparentemente iniciam o processo de apoptose.

É importante salientar que muitos dos genes que condicionam a proliferação celular (chamados oncogenes e genes supressores de tumores) estão também envolvidos na iniciação do processo de apoptose e que a inibição por si só do processo fisiológico da apoptose leva à sobrevivência prolongada das células, favorecendo o acúmulo de mutações e a transformação maligna.

Assim, a apoptose representa um mecanismo de eliminação seletiva de células cuja sobrevivência poderia prejudicar o bem estar do organismo.

Fonte: www.icb.ufmg.br

Apoptose

A importância desse mecanismo, em primeira instância considerado normal, relaciona-se primeiramente ao controle da densidade populacional de células normais; pode ser interpretado também como o instrumento de deleção de células danificadas por toxinas, radiação ou outros estímulos.

Os eventos celulares que fazem parte da apoptose incluem, inicialmente, a condensação da cromatina nuclear, oriunda da fragmentação do DNA por endonucleases; o mecanismo da ativação dessas endonucleases ainda não está completamente estabelecido.

Há também diminuição do volume celular, decorrente de ligações interprotéicas no citoplasma.

As células em apoptose manifestam receptores para macrófagos, os quais fagocitam essas células.

Todos esses eventos são controlados por genes responsáveis pelo crescimento e diferenciação celular.

Fonte: www.fo.usp.br