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Células Natural Killer

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Células assassinas naturais (também conhecidas como células NK, células K, e células assassinas) são um tipo de linfócito (um glóbulo branco) e um componente do sistema imune inato.

Células NK desempenham um papel importante no hospedeiro-rejeição de tumores e células infectadas por vírus.

As células NK são citotóxicos; pequenos grânulos em seu citoplasma contêm proteínas especiais, como a perforina e proteases conhecidas como granzimas.

Após a liberação na proximidade de um celular programado para matar, perforina formas poros na membrana celular da célula-alvo, através do qual os granzimas e moléculas associadas podem entrar, induzindo a apoptose.

A distinção entre a apoptose e lise das células é importante em imunologia – lise de uma célula infectada por vírus apenas iria libertar as partículas virais, enquanto que a apoptose leva à destruição do vírus dentro.

As células NK são ativados em resposta a interferões ou citocinas derivadas de macrófagos.

Eles servem para conter as infecções virais, enquanto a resposta imune adaptativa é gerar células T citotóxicas específicas para o antigénio que pode limpar a infecção.

Pacientes com deficiência em células NK revelar-se altamente suscetível a fases iniciais da infecção pelo vírus da herpes.

Fonte: www.sciencedaily.com

Células Natural Killer

O que é

Os linfócitos NK (Natural Killer) são células matadoras naturais, ou células assassinas e fazem parte de 10-15% dos linfócitos do sangue. Elas lisam (destroem) a células tumorais (estranhas) ou infectadas por vírus sem que estas expressem algum antígeno ativador da resposta imune específica. Este tipo de resposta é chamada de resposta imune inespecífica, pois não há reconhecimento de epítopos e nem formação de células monoclonais específicas ou qualquer memória imunológica (que é sempre específica).

Estas células costumam expressar receptores CD de superfície, não existindo nenhum marcador específico para os NK. O marcador mais encontrado e usado atualmente para detectá-los é o CD16 ou o CD56.

As células NK também lisam células cobertas por IgG. Essa função é denominada de citotoxidade celular dependente de anticorpo.

Papel

A Interleucina-12 é uma citocina heterodimérica produzida pelas células fagociticas, células antigênicas pre-existentes profissional assim como as células dendriticas e células de Langerhans na pele, e células B. A produção da interleucina-12 é induzida por bactéria, patógenos intracelular, fungos, virus, ou seus produtos na via independente da célula T ou a via dependente célula T, através do mediador tardio CD40, interação ligação-CD40. A Interleucina-12 é produzida rapidamente após a infeção e atua como uma citocina pro-inflamatória obtendo produção do interferon gama, por células killer T e natural, que ativa a fagocitose celular.

As células efetoras de citotoxicidade natural de linfócitos são chamadas de natural killers ou NK (assassinons naturais em inglês).

Essas células apresentam portanto, atividade citotóxica contra determinados alvos, independentemente das móleculas clássicas MHC-I , isto quer dizer que células NK de qualquer indivíduo são capazes de matar as mesmas células-alvos, não se observando aparentemente , nenhuma restrição desta atividade pelo MHC.

Células Natural Killer

A Interleucina 12 é secretada pelos macrófagos após a ativação pela célula apresentadora de antígenos (APC). A principal função é aumentar a secreção de interferon-gama pelas células NK (natural killers) e pelos linfócitos T auxiliares (CD4).

Logo as células NK exercem um papel importante na imunidade celular: a secreção de citocinas.Células NK ativadas por IL-12 podem secretar IFN-Gama que como o citado é um importante ativador de linfócitos Th responsáveis pela imunidade celular

.Assim , a ativação natural de células NK pode ser mais um mecanismo de indução da imunidade celular frente a determinados estímulos antigênicos.

Células Natural Killer

As citocinas produzidas pelos linfócitos Th (principalmente IL-2 ou interferon-gama )podem agir nas células NK, induzindo desde sua proliferação até um aumento considerável de sua atividade citotóxica.

Células Natural Killer

Sistema Imunológico é o responsável pela vigilância do organismo contra a proliferação de células cancerígenas.

Algumas células do Sistema Imunológico são destinadas a destruir essas células anômalas que poderiam transformar-se em câncer e que nosso organismo, em seu estado natural, está sujeito à produzir esporadicamente.

Entre essas células vigilantes estão as Células NK (Natural Killer).

Células Natural killer Endometriais

As células natural killer endometriais, também chamadas células natural killer uterinas, têm recebido especial atenção no campo da imunologia reprodutiva.

Teorias que consideram alterações na resposta imune como uma causa de infertilidade conjugal e de falhas nos tratamentos de reprodução assistida têm ponderado um possível envolvimento negativo das células natural killer endometriais. A

s células natural killer são linfócitos que podem ser identificados no sangue periférico e no endométrio, apresentando diferenças fenotípicas e funcionais importantes.

As células periféricas não se alteram com a fase do ciclo menstrual e implantação, sendo que as células natural killer endometriais apresentam variações durante o ciclo menstrual e período peri-implantacional, com menores concentrações durante a fase proliferativa e aumentando na segunda fase do ciclo.

A célula natural killer endometriais participam nas várias fases da implantação, invasão trofoblástica, placentação e desenvolvimento fetal e no desenvolvimento da gestação humana até aproximadamente 20 semanas.

Células Natural Killer

CÉLULAS NK – ASSASSINAS NATURAIS

As células NK, do inglês ” Natural Killers” são um tipo de glóbulos brancos destinados a proteção do organismo. Parte fundamental do sistema imunológico dos seres humanos, estes linfócitos NK atacam as células cancerígenas e as que estão infectadas por um vírus. Ao entrar em contato com uma célula cancerosa, o linfócito libera uma composição química que causa a destruição imediata do “inimigo”, eliminando a ameaça que este representa ao organismo.

Fonte: www.virtual.epm.br

Células Natural Killer

As células NK representam a primeira linha de defesa de nosso organismo, NK ou assassinas naturais receberam este nome devido à sua capacidade de destruir as células do câncer. Como parte do sistema imunológico natural do organismo, elas também segregam uma proteína chamada interferon-gama que reúne o resto do sistema imunológico contra células infectadas.

As células NK são conhecidas por sua capacidade de matar as células doentes antes que elas se convertam em tumores e estabeleçam o câncer no organismo.

No controle das infecções, estabelece em curto espaço de tempo a imunoresposta do organismo. Um dos objetivos principais de se estimular o sistema imunológico é aumentar o número e a vitalidade das células Natural Killer. Quando a doença acontece, é sempre em conseqüência de uma deficiência na resposta imunológica do organismo.

O que é

Células NK (natural killer) são parte do sistema imune inato. Como as células T citotóxicas, células NK destroem células infectadas por virus induzindo-as a sofrer apoptose. Ao contrário das células T citotóxicas, porém, células NK não expressam receptores de antígenos, que permitem reconhecer proteínas virais na superfície das células infectadas.

Se é assim, como é que células NK distinguem células infectadas e não infectadas ?

Células NK monitoram o nível de proteínas MHC (major histocompatibility complex) classe I, que são expressadas na superfície da maioria das células de vertebrados. A presença destas proteínas em níveis altos inibe a atividade citolítica das células NK. As células NK seletivamente matam células que estão expressando estas proteínas em nível baixo, o que ocorre tanto em células infectadas por virus como em células tumorais.

Muitos virus desenvolveram meios de inibir a expressão das proteínas MHC classe I na superfície das células infectadas por eles, para evitar a detecção destas células por linfócitos T citotóxicos. Como exemplos, os adenovirus e o HIV codificam proteínas que bloqueiam a transcrição dos genes MHC classe I, e outros virus têm outras estratégias e mecanismos.

Contudo, ao bloquear a expressão das proteínas MHC classe I, os virus tornam-se vulneráveis às células NK, que destroem precisamente as células que não expressam estas proteínas. Esta ação das células NK é estimulada pela produção local de intérferons alfa e beta, que também aumentam a produção das proteínas MHC classe I por células não infectadas. Portanto, os virus não conseguem escapar ao mesmo tempo dos sistemas imunes inato e adaptativo.

Tanto as células NK como os linfócitos T citotóxicos matam as células infectadas por virus através da indução de apoptose antes que os virus tenham chance de replicar-se. Isto é feito pela célula efetora através de ligação a receptores de superfície nas células infectadas, ou injetando nelas enzimas proteolíticas que ativam a cascata das caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose.

Não é surpreendente que, como parte de sua estratégia de sobrevivência, os virus tenham desenvolvido proteínas que atuam inibindo a apoptose, especialmente na fase inicial da infecção viral. Fonte: Alberts B et al. Molecular Biology of the Cell, 4th. Ed. Garland Science, New York, 2002. pp. 1461-2.

Neoplasias de células T e NK

Neoplasias de células T maduras e células NK são relativamente incomuns (cerca de 12% dos linfomas não Hodgkin) e mostram grandes variações de incidência geográfica. São mais comuns na Ásia, e têm associações com vírus.

O vírus de Epstein-Barr é associado com linfomas extranodais de células T e NK, e com leucemias de células NK. Também o vírus HTLV-1 (human T-cell leukaemia virus, cuja prevalência no Japão chega a 8-10%) está etiologicamente relacionado com leucemia ou linfoma adulto de células T. Em Hong Kong, linfoma T/NK do tipo nasal corresponde a 8% dos casos de linfoma, enquanto na Europa e América do Norte é menos de 1% dos linfomas.

Porém, a maioria das leucemias ou linfomas de células T ou NK não tem causa conhecida.

A classificação dos linfomas T ou NK com base na morfologia, imunofenótipo e genética é geralmente imprecisa, por isso lança-se mão de características clínicas na definição destas doenças.

Linfomas de células T maduras são derivados de linfócitos T pós tímicos. Células NK (natural killer) (ver acima) são relacionadas e compartilham propriedades imunofenotípicas e funcionais com estas células T.

Tipos de células T

Há duas classes principais de células T, as ab e as gd . Estas diferenças baseiam-se no receptor T. Cada receptor tem 4 cadeias sendo ou ab ou gd. Cada cadeia tem uma porção mais interna, próxima à membrana, que é constante, e uma mais externa, que é variável. As 4 cadeias estão complexadas com CD3, que tem 4 cadeias g, d e e (duas). CD3 é idêntico nos 2 subtipos de células T.

As células NK não têm este receptor complexo, mas geralmente expressam a cadeia épsilon de CD3 no citoplasma, que é reconhecida por anticorpos policlonais para CD3.

Células T do subtipo gama-delta são negativas para CD4 e CD8. Já as células T do subtipo alfa-beta expressam ou CD4 ou CD8. As células CD4+ ou linfócitos T-helper são mais numerosas que CD8+ e secretam citocinas. As células CD8+ são principalmente envolvidas em reações imunes do tipo citotóxico.

As células CD4+ ou linfócitos T-helper são subdivididas em 2 tipos: Th6 secretam interleucina 2 (IL-2) e intérferon gama, e dão auxílio principalmente outras células T e macrófagos. Os linfócitos Th2 secretam IL-4, 5, 6 e 10 e dão auxílio a linfócitos B na produção de anticorpos.

Várias das manifestações clínicas dos linfomas T estão relacionadas à secreção de citocinas pelas células neoplásicas. P. ex, a hipercalcemia que ocorre na ATLL (adult T-cell leukaemia / lymphoma) está relacionada à secreção de fatores que ativam osteoclastos. A síndrome hemofagocítica vista em linfomas T e NK também está relacionada à secreção de citocinas e quimiocinas.

Células NK compatilham de funções e marcadores com as células T citotóxicas. Podem secretar CD2, CD7, CD8, CD56 e CD57 e são positivas para a cadeia épsilon de CD3. Também podem expressar proteínas citotóxicas comuns às células T, como granzima, perforina e TIA-1 (T-cell intracellular antigen).

Morfologia dos linfomas T

Linfomas de células T apresentam grande diversidade morfológica e cada entidade pode mostrar amplo espectro de aparências histológicas, indo de pequenas células com mínimas atipias a grandes células anaplásicas. Também há superposição morfológica entre várias entidades.

Vários dos linfomas extranodais de células T citotóxicas e células NK mostram aparências semelhantes e apresentam freqüentemente apoptose, necrose e angioinvasão. Não há especificidade entre expressão de antígenos com os subtipos de linfomas T. P. ex. CD56 é característico dos linfomas T/NK do tipo nasal, mas pode ser visto em outros linfomas T e mesmo em tumores plasmocitários. Por isso, feições clínicas têm importante papel na classificação dos tumores de células T e NK.

São delineados os seguintes grupos clínicos de linfomas T:

1) leucêmicos ou disseminados,
2) nodais,
3) extranodais e
4) cutâneos.

Prognóstico

Linfomas T / NK são clinicamente mais agressivos e têm prognóstico muito pior que os linfomas B ou a doença de Hodgkin. Entre os fatores para isto estão o estágio avançado quando do diagnóstico e resistência à quimioterapia. Estes tumores têm sido tratados com protocolos usados para linfomas B, principalmente porque a relativa raridade dos linfomas T ainda não permitiu estabelecimento de protocolos específicos.

Linfoma extranodal NK/T do tipo nasal

Este é um linfoma predominantemente extranodal, caracterizado por amplo espectro morfológico. O infiltrado é freqüentemente angiocêntrico, com destruição vascular e necrose proeminente. A maioria dos casos parece ser linfomas de células NK, que são positivas para EBV e CD56.

Já raros casos mostram um fenótipo de células T citotóxicas, que são positivas para EBV mas negativas para CD56. EBV é pesquisado por hidridização in situ para RNA codificado por EBV (EBV encoded RNA ou EBER).

Fala-se em tipo nasal porque esta é a localização mais comum e prototípica, mas tumores idênticos têm sido vistos em outros órgãos extranodais, como pálato, pele, tecidos moles, TGI, testículos. Pode haver acometimento secundário de linfonodos.

Sinônimos: Na classificação REAL (Revised European-American Lymphoma Classification) – linfoma T angiocêntrico; outros- reticulose maligna da linha média, granuloma letal da linha média.

Clínica – Mais comum em adultos do sexo masculino. Pacientes com envolvimento nasal apresentam obstrução nasal ou epistaxe. Doença é limitada às vias aéreas superiores quando da apresentação e depois se estende a regiões vizinhas e distantes, como pele (nódulos ulcerados), TGI (perfuração) e testículos.

Envolvimento da medula óssea é muito incomum. Geralmente pacientes já se apresentam em estágio avançado, e sintomas sistêmicos como febre, mal estar e perda de peso podem coexistir.

Etiologia – Linfoma extranodal NK/T do tipo nasal está quase constantemente associado com EBV, independentemente da raça do paciente.

Morfologia – As feições histológicas são semelhantes em todos locais envolvidos. As mucosas afetadas mostram grandes ulcerações. O infiltrado linfomatoso é difuso, mas freqüentemente angiocêntrico e angiodestrutivo. Necrose coagulativa e apoptose são muito comuns, e atribuídas a oclusão vascular pelo linfoma.

As células neoplásicas variam amplamente em forma, tamanho e cromatismo, indo de pequenas a grandes e anaplásicas, geralmente misturadas, com predomínio das células de tamanho médio. Pode haver coexistência de abundantes células inflamatórias, como linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos.

O imunofenótipo mais comum é CD2+, CD56+, negativo para CD3 na superfície celular mas positivo para CD3 cadeia épsilon no citoplasma. Positividade para EBV é considerada obrigatória para o diagnóstico, mas CD56 pode ser negativo.

Se for negativo para EBV deve ser considerado linfoma T periférico inespecífico (abaixo). Embora CD56 (N-CAM) seja considerado um marcador muito útil para linfomas NK/T, não é específico e pode ser expressado em outros linfomas T periféricos, particularmente os que expressam o receptor gama-delta.

Linfomas T periféricos inespecíficos.

Há várias entidades já reconhecidas como tipos específicos de linfomas T, entre elas o linfoma extranodal NK/T do tipo nasal. Contudo, após separação destes casos , sobra um grande grupo de linfomas T, predominantemente nodais, mas também extranodais, correspondendo a cerca da metade dos casos de linfomas T em países ocidentais.

A maioria dos pacientes são adultos, sem preferência por sexo, e a doença se inicia por envolvimento nodal. Pacientes podem apresentar-se com doença generalizada, com infiltrados no fígado, baço, medula óssea e, freqüentemente, pele. Pode haver quadro leucêmico e/ou síndromes paraneoplásicas, como eosinofilia, prurido e síndrome hemofagocítica. A morfologia é muito polimórfica como já dito para o linfoma extranodal NK/T do tipo nasal.

Fontes:

Jaffe ES, Ralfkiaer E. Mature T-cell and NK-cell neoplasms: Introduction. P 191
Chan JKC, Jaffe ES, Ralfkiaer E. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. P 204
Ralfkiaer E, Jaffe ES, Müller-Hermelink HK. Peripheral T-cell lymphoma, unspecified. P 227 in
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. (Eds). WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2001.

Fonte: anatpat.unicamp.br

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