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Sobre Doenças causadas por príons

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Doenças causadas por príons ou encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) são uma família de doenças neurodegenerativas progressivas raras que afetam os seres humanos e animais.

Eles são distinguidos por longos períodos de incubação, encefalopatias alterações características associadas à perda neuronal, e uma falha para induzir a resposta inflamatória.

Os agentes causadores de encefalopatias espongiformes transmissíveis são acreditados para ser príons.

O termo “prião“, refere-se a agentes patogénicos anormais que são transmissíveis e são capazes de induzir a dobragem anormal de proteínas celulares normais específicas denominadas proteínas priões que são encontrados mais abundantemente no cérebro.

As funções destas proteínas príon normais ainda não estão completamente esclarecidos.

A dobragem anormal das proteínas priões leva a danos cerebrais e dos sinais e sintomas da doença característicos.

Doenças causadas por príons são geralmente rapidamente progressiva e sempre fatal.

Estas doenças:

São transmissíveis – a partir de um hospedeiro para outro de uma mesma espécie e, às vezes, até mesmo de uma espécie para outra (como um animal de laboratório)

Destruir o tecido cerebral dando-lhe uma aparência esponjosa

Por estas razões, doenças de príon também são chamados de encefalopatias espongiformes transmissíveis ou TSE s.

Fonte: www.cdc.gov/users.rcn.com

Príons

O neurologista norte-americano Stanley Prusiner, professor da Universidade da Califórnia, em São Francisco; descobriu uma proteína causadora da demência bovina e de outras doenças degenerativas do cérebro, ganhou o Prêmio Nobel de Medicina.

O neurologista iniciou o trabalho em 1972, depois que um de seus pacientes morreu de demência resultante da doença de Creutzfeldt-Jakob. Dez anos depois, ele e sua equipe produziram um preparado derivado do cérebro de cobaias doentes que continha um só agente chamado prion.

Prusiner demonstrou grande humildade ao admitir que em 1980 a noção dos prions só poderia ser considerada como herética pelo mundo científico: naquela época, disse, era dogma que os agentes de doenças transmissíveis deveriam ser integrados de material genético, de DNA ou RNA, de modo a estabelecer uma infecção na célula anfitriã. Afinal, até mesmo os vírus, dentre os micróbios mais simples, dependem de tal material para a síntese direta de proteínas, necessárias para a sobrevivência e a reprodução. Não somente nesse aspecto a descoberta de Prusiner chocava-se com o conhecimento da época.

Havia o fato também de que ele apontara as proteínas provocadoras da doença como geradas espontaneamente no organismo, mas também transmissíveis.

Essa ação dupla era então desconhecida na ciência médica. E mais ainda, concluiu que os prions se multiplicavam em velocidade extraordinária, pelo simples contato da molécula contaminada com a sã (SEZAR, 1997).

Os prions, em última análise, são moléculas de proteínas normais (PrPc) produzidas nas células dos mamíferos, através de controle dos genes. Quando a molécula adquire uma configuração diferente (PrPSc), ela se torna patogênica. Essa configuração pode ocorrer devido à existência de um gene mutante no indivíduo, que eventualmente desenvolve a doença, neste caso hereditária. Extratos de cérebro de animais doentes, contendo PrPSc, injetados em animais sãos, causam a doença; acredita-se que os PrPSc induzem os prions normais a mudarem de configuração molecular, num efeito cascata, possibilitando o estabelecimento da doença (SEZAR, 1996). A visualização por microscopia eletrônica do agente infeccioso do scrapie tem demonstrado a presença de bastonetes de 10-20mm de diâmetros e 100-200 mm de comprimento, estudos imunoeletromicroscopia, usando anticorpos anti-PrP, demonstram os bastonetes constituídos de PrP (TRABULSI, 1999).

No início, acreditava-se que as doenças fossem causadas por vírus de ação muito lenta. No entanto, a radiação ultravioleta, que destrói ácidos nucléicos, não inativava os extratos, que continuavam infecciosos.

Isso sugeria uma coisa muito estranha: se o agente da infecção não continha ácido nucléico, não poderia ser um vírus. Prusiner e seus colaboradores descobriram que, ao contrário, as proteínas presentes no extrato eram responsáveis pela infecção; isso porque, ao usarem métodos de desnaturação, que modificam a conformação das proteínas, a capacidade infecciosa do extrato diminuía muito.

A proteína do “scrapie” foi chamada de PrP, que vem de “Prion Protein”. Os prions são codificados por genes, os pesquisadores conseguiram descobrir, em células de mamíferos, o gene que codifica a PrP. Ficou assim estabelecido que este gene não é carregado pelo prion, mas reside nos cromossomos dos camundongos, das cobaias e dos seres humanos estudados. Em outras palavras, nossas células fabricam normalmente a proteína que chamamos de prion, sem que, no entanto, adoeçamos. Verificou-se, na realidade, que a proteína existe sob duas formas, uma patogênica e a outra não.

À forma normal, não causadora de doença, chamou-se PrPc (PrP celular); a forma patogênica foi chamada de PrPSc (PrP Scrapie). Descobriu-se que, em algumas pessoas, o gene produtor de prions sofreu mutação; nessas pessoas, as encefalopatias espongiformes desenvolvem-se com maior facilidade. A doença, neste caso, comporta-se como hereditária, e não como uma infecção adquirida (SEZAR, 1996). As duas proteínas se diferem somente em conformatação. PrPc é composto por 40% de alfa hélix enquanto a outra que é PrPsc é formada por 60% de uma base beta e 20% da estrutura alfa hélix. O mecanismo de infecção é iniciado por uma interação do PrPsc com a proteína Prion celular, causando uma conversão para a posterior conformatação. A partir daí a infecção se espalha porque as novas moléculas PrPsc são geradas exponencialmente de uma única molécula normal PrPc. O acumulo de PrPsc insolúvel é um dos fato que leva a morte neuronal.

Existe uma discussão na literatura que a internação da PrPc é mediada por duas substâncias diferentes, entretanto os dois caminhos necessitam de uma terceira proteína, um receptor ou uma proteína ligada ao Prion para fazer a molécula ancorada no GPI ou converter o PrPc em PrPsc (AURIEMO,1996). O fenômeno de conversão dos prions não é ainda bem claro, uma vez que viola a teoria biológica segundo a qual é necessário um ácido nucléico que funcione como modelo para a conversão. A “hipótese do dímero” considera que uma molécula inicial anormal (PrP-SC) se combina com uma molécula normal (PrP-C) para formar um heterodímero. Este é depois convertido num homodímero (PrP-SC/PrP-SC) que se pode dissociar e regenerar o “agente patogênico”. Ocorre assim um crescimento exponencial do confôrmero anormal o PrP-SC (PRUSINER, 1996). Crê-se que alguns indivíduos (humanos ou animais) herdam geneticamente proteínas com uma tendência aumentada para “espontaneamente” produzirem a pequena quantidade de proteínas de configuração anormal que inicie o processo de replicação. Noutros casos, indivíduos expostos a tais proteínas, por exemplo através da ingestão de alimentos, desenvolvem a doença bem como o potencial para uma posterior infecção.

Não se sabe ao certo como o PrP “scrapie” danifica as células causando a doença. É muito possível que isso tenha a ver com os lisossomos celulares. Em culturas de neurônios, verificou-se que os PrPSc acumulam-se no interior dos lisossomos, não sendo hidrolisados normalmente pelas proteases. Possivelmente, quando nos tecidos do cérebro, os lisossomos acabam por arrebentar e matam as células; os prions liberados atacariam outras células vizinhas, repetindo-se assim o ciclo. Formariam-se “buracos” no cérebro, que ficaria com aspecto esponjoso, donde o termo encefalopatia espongiforme (SEZAR, 1996).

Doenças neurodegenerativas que afetam o homem e os animais tinham características similares ao “scrapie”. O kuru, que atingia nativos de Papua-Nova Guiné, foi relatado em 1957. A estranha doença causava perda de coordenação motora seguida de demência e morte. Acredita-se que os nativos adquiriram a doença devido ao hábito de canibalismo, caracterizando uma doença infecciosa, sendo o agente etiológico provavelmente transferido do cérebro (órgão preferencialmente ingerido) de indivíduos doentes para indivíduos sadios. A doença foi exterminada pela interrupção da prática canibal. A doença de Creutzfeldt-Jackob (CJD), bastante rara (um afetado em um milhão de indivíduos), tem distribuição mundial, sendo também caracterizada por demência seguida de perda de coordenação motora.

A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), que à semelhança da CJD leva ao aparecimento de alterações de coordenação motora e à Insônia Familiar Fatal (FFI), onde a demência é seguida de alterações no sono. O componente hereditário destas últimas é muito maior que o infeccioso, sendo responsável por mais de 90% do casos.

Em 1986, a emersão de uma epidemia que acometeu o gado bovino da Grã-Bretanha foi relatada. Seu aparecimento foi associado ao uso de vísceras de ovelhas contaminadas com o “scrapie” no preparo da ração usada para alimentar estes animais. A doença, denominada encefalopatia espongiforme bovina (nome dado devido à grande quantidade de buracos presentes no cérebro destes animais) ou “doença da vaca louca”, atingiu seu ápice em 1994 com 138.359 casos naquele país (MARTINS, 1999).

Fonte: www.biomania.com

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INTRODUÇÃO

Priões são compostos desprovidos de ácidos nucleicos que parecem ser constituidos exclusivamente de uma proteína modificada (PrPSc). O termo prião (os vírus. A proteína “prion”) deriva de “proteinaceous and infectious” – designação adoptada para a distinguir dos agentes patogénicos convencionais como priónica insolúveis.

Priões são então (PrPSc) surge da proteína PrP celular normal (PrPC) quando esta adopta uma conformação incorreta, formando agregados proteínas com capacidade de invadir um hospedeiro. São, portanto, agentes , alcançando o seu sistema nervoso central e destruindo-o progressivamente. infecciosos patogénicospriónicas., responsáveis por um grupo de doenças neurodegenerativas fatais, denominadas genericamente de doenças

As doenças priónicas podem apresentar-se como distúrbios genéticos, infecciosos ou apenas esporádicos embora todos envolvam a modificação da proteína priónica (PrP). É a própria acumulação da proteína modificada PrPSc que causa neurodegeneração.

Tais distúrbios têm sido coletivamente classificados de encefalopatias espongiformes transmissíveis porque apresentam características neuropatológicas comuns como a capacidade de transmissão a animais e seres humanos.

Do leque de doenças priónicas, destaca-se uma em particular, a encefalopatia espongiforme bovina (BSE). A BSE é uma zoonose que, sendo a origem de uma variante humana da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) é, ela própria, uma importante patologia que afeta o gado e cuja ocorrência tem resultado em sérias consequências na saúde animal e pública.

DOENÇAS PRIÓNICAS

Definição

As doenças priónicas, “Transmissible Spongiform Encephalopaties” constituem um conjunto de patologias que afetam de modo irreversível o sistema nervoso central, provocando alterações ou disfunção cerebral (doenças neurodegenerativas), numa duração de 6 a 12 meses, no máximo 24 meses. Na origem destas doenças estão partículas proteináceas infecciosas, os priões.

Estas doenças não apresentam um padrão de diagnóstico estável; podem ser espontâneas, com predisposição herdada de pais para filhos ou adquiridas ao longo da vida. Para piorar todo este cenário, o agente infeccioso não é susceptível a tratamentos que destroem ácidos nucleicos e persiste quase indefinidamente no ambiente, o que pode ser considerada uma barreira à terapêutica.

Características

Tratam-se de doenças progressivas, de ocorrência imprevisível, invariavelmente fatais, com um longo período de incubação e que se manifestam numa vacuolização de neurônios e da matéria cinzenta do cérebro, com perda celular, astrocistose e ausência de resposta inflamatória.

Doenças Priónicas – Uma perspectiva histórica…

1957 Vicent Zigas (Australian Public Health Service) e Carleton Gajdusek (U-S. National Institutes of Health) descrevem que algo estranho afetara habitantes das montanhas de Papua – Nova Guiné. A doença fatal, a qual foi chamada de Kuru ou laughing death, provocava ataxia e demência.
1970 Mudanças nos métodos de processamento de carcaças de ovelhas. Partes dessas carcaças passavam a fazer parte da dieta de outros animais sob a forma de suplemento nas rações.
1972 Stanley B. Prusiner ( University of Califórnia , School of Medicine, San Francisco), na época médico neurologista num hospital em San Francisco, regista a morte de um paciente com CJD e revê a literatura científica sobre o assunto. Repara que, tanto na Kuru como na CJD, a doença era transmitida a outros animais por injeção de porções de cérebro doente em animais sadios.
1974 Stanley B. Prusiner inicia um trabalho de investigação em cérebros infectados, determinando a sua composição. Na altura pensava tratar-se de um vírus de ação lenta, mas ainda ninguém tinha sido capaz de o isolar.
1982 Prusiner e a sua equipa conseguem isolar extratos de cérebro de ratinho consistindo quase exclusivamente em material infeccioso.
1984 Prusiner publica o artigo intitulado “Prions” na SCIENTIFIC AMERICAN.
1986 Gerald H. Wells e John W. Wilesmith (Central Veterinary Laboratory, England) detectam vários casos de bovinos com descoordenação motora e comportamentos anormais.
1988 Atinge-se o pico epidémico e estabelece-se a relação destes fatos com o uso de suplementos de origem animal. O governo britânico proíbe o uso de suplementos derivados de animais em rações
1992 Pico máximo de nº de casos de vacas infectadas na Grã-Bretanha, com 36 682 casos (em Portugal, o pico verificou-se em 1999 com 170 casos).
1996 A B.S.E. faz capa de jornais em todo o mundo com o anúncio do Spongiform Encephalopathy Advisor Committe in the United Kingdom que a explicação mais provável para 10 casos de CJD atípica em indivíduos jovens teria sido o contato prévio com B.S.E. A crise instalava-se na Europa…

O QUE SÃO PRIÕES?

Definição

Prusiner definiu priões como partículas proteináceas infecciosas que resistem à inativação através de procedimentos que modificam os ácidos nucleicos, uma vez que apresentam uma deficiência nestas moléculas. O termo infeccioso é aplicável visto que os priões são compostos inteiramente por uma proteína que adopta uma conformação anormal.

Assim, concluimos que os Priões são agentes patogénicos infecciosos que, conferindo e propagando variabilidade conformacional, causam um grupo de invariáveis doenças neurodegenerativas fatais mediadas por um mecanismo inteiramente original.

Constituição

Os priões são destituídos de ácido nucleico e parecem ser compostos exclusivamente por uma isoforma modificada da proteína priónica PrP designada de PrPSC. A normal, PrP celular, designada PrPC, é convertida em PrPSC por um processo pelo qual uma porção da sua estrutura em hélice-a e espiralada é redobrada para folha-ß, sendo esta transição acompanhada de profundas mudanças nas propriedades físico-químicas da PrP e facilitada por outra proteína.

Contrariamente aos agentes patogénicos com um genoma de ácido nucleico que codifica propriedades específicas nos genes das diferentes estirpes de priões, estes últimos possuem estas propriedades na estrutura terciária da PrPSC.

Mais de 20 mutações do gene PRNP – gene codificador da proteína PrP nos seres humanos – são conhecidas por causarem doenças priónicas hereditárias nos seres humanos, tendo sido estabelecida uma ligação genética significativa para cinco destas mutações.

Apesar do PrPSC ser o único componente conhecido das partículas priónicas infecciosas, estes agentes patogénicos partilham algumas características fenotípicas com outras entidades infecciosas como os vírus.

O gene PRNP contém uma única ORF – open reading frame – e codifica uma proteína que é processada proteoliticamente e glicosilada para formar uma macromolécula com 219 resíduos de aminoácidos, uma ponte disulfureto, dois açúcares ligados por 1 átomo de azoto e uma âncora de glicofosfatidil inositol que é exportada para a superfície da célula e concentrada num compartimento endocítico conhecido como espaço caveolar.

A caracterização biofísica da PrP recombinante desglicosilada redobrada numa forma monomérica parecendo a isoforma celular normal (PrPC) revela dois domínios da molécula com uma região N-terminal que liga quatro Cu2+ por cadeia e uma região C-terminal que contém 3 hélices substanciais e 2/3 resíduos ß-strands unidos por 2/3 ligações de hidrogénio.

Contrariamente, a forma da proteína priónica causadora de doença (PrPSC) é uma congregação multimérica substancialmente enriquecida em estrutura folha-ß. Estudos imunológicos da PrPSC sugerem que a mudança conformacional é grande na região entre os resíduos 90-145.

Assim, o conceito de prião rapidamente explica como uma doença pode ser considerada como hereditária ou infecciosa.

MECANISMOS MOLECULARES

As sequências primárias de PrPC e PrPSC são idênticas e não foi descoberta nenhuma modificação pós-translacional relacionada com a patogénese. A única diferença entre as duas proteínas diz respeito à estrutura secundária, uma vez que PrPC contém um elevado número de hélices-a, em quatro domínios diferentes, com poucas folhas-ß pregueadas (enquanto que a PrPSC apresenta 43% de folhas-ß e apenas 30% de hélices-a).

As previsões da estrutura por computador são ambíguas, o que pode indicar que a proteína pode facilmente adoptar diferentes conformações.

Barreira das espécies priónicas

A passagem dos priões entre espécies é quase sempre caracterizada por tempos de incubação prolongados durante a primeira passagem no novo hospedeiro.

Este prolongamento é muitas vezes referido como a barreira de espécies.

Dois fatores foram identificados por contribuírem para a barreira entre as espécies:

1) A diferença nas sequências da PrP entre o prião dador e receptor;
2) A estirpe do prião

Baseado nestes dados, Prusiner e o seu grupo propuseram um modelo de replicação para os agentes das Transmissible Spongiform Encephalopaties (TSE) por conversão isomérica de PrPC, usando como molde PrPSC. PrPC é sintetizada e degradada com elevada taxa de turnover, como parte do metabolismo normal das células.

Variações na estrutura tridimensional podem gerar uma variante anormal, PrP*, que é um intermediário reversível na formação de PrPSC. Interações diméricas entre duas destas moléculas ou entre uma molécula de PrP* e uma molécula PrPSC exógena, leva à conversão na isoforma patogénica.

Normalmente a concentração de PrP* é muito baixa para causar esta mudança, mas ocasionalmente (com baixa frequência), PrP* atinge uma concentração limite, possibilitando o início do processo, depois do qual um feedback positivo leva à conversão e acumulação exponencial da PrPSC.

O passo inicial é altamente facilitado pela presença de uma PrPSC homóloga ou por PrPSC de outra espécie, desde que as duas possam interagir, ultrapassando assim a barreira da espécie.

A acumulação de PrP* a níveis suficientes para a conversão é também facilitada por mutações na PrPC, originando os casos familiares da doença. Um papel adicional para uma proteína chaperone na conversão isomérica não está excluído por este modelo.

Um modelo alternativo propõe que a patogénese de PrPSC depende da sua cristalização em fibrilas amilóides por um mecanismo de nucleação-polimerização.

Uma forma parcialmente desdobrada de PrPC, correspondente a PrP*, tende a agregar-se lentamente e ineficientemente, até atingir uma concentração crítica, a partir da qual a polimerização é rápida.

O equilíbrio inicial deste processo é afetado por mutações, e a polimerização é muito mais rápida e eficiente na presença de PrPSC exógena. A fragmentação de polímeros recém-formados proporciona novas moléculas para a amplificação do processo.

A conversão in vitro de PrPC para uma forma resistente à proteinase foi obtida por adição de um excesso de PrPSC parcialmente desnaturada, mas não pode ser conseguida sob condições próximas das naturais nem compatíveis com a interação heterodimérica.

Ambos os modelos prevêem que em caso de transmissão entre espécies a PrPSC produzida pertence à espécie “hospedeira”, sendo a sua sequência primária diferente da sequência da PrPSC infectante. Esta previsão foi confirmada, usando ratinhos transgénicos, expressando genes Prnp de hamster.

Os mecanismos moleculares que causam a forma mais comum de doença priónica, CJD esporádico, são ainda pouco conhecidos.

Mas há duas possibilidades:

a) Por causa do tamanho natural da molécula de PrP madura, ela pode existir em duas conformações diferentes, havendo por isso uma probabilidade finita de que ela adopte a anormal.
b) A incidência de CJD esporádica de 1 por milhão na população mundial provavelmente representa a magnitude da probabilidade da PrPC ser convertida espontaneamente em PrPSC; ou seja, a conformação da PrPC é muito estável com apenas uma hipótese num milhão, de conversão espontânea em PrPSC. Alternativamente, a conversão da PrPC em PrPSC pode ser facilitada pela aquisição de uma mutação no gene PRNP.

Porquê ocorrem doenças priónicas?

Existem 4 explicações apontadas para a ocorrência de doenças priónicas:

1) A molécula proteica priónica madura, de tamanho natural, pode existir em duas conformações sem um suplemento, modificação química demonstrável: Uma normal, conformação não-patogénica que é grandemente hélice-a com pouca folha-ß característica de PrPC e uma anormal, conformação patogénica com menos hélice-a e muita folha-ß, contendo características de PrPSC.

2) Independentemente da sua origem, PrPSC pode interagir com PrPC e causar uma posterior adopção de idêntica conformação folha-ß que, assim, inicia um processo de auto-perpetuação que resulta num aumento das concentrações de PrPSC e aumento da capacidade de infecção do prião no cérebro. A conversão da PrPC em PrPSC é altamente eficiente e incita a replicação de um vírus, o que levou os investigadores a concluir que TSE Scrapie era causada por um vírus lento.

3) Algumas mutações de algumas inserções no gene PRNP causam ?PrP (PrP acumulada na substância cinzenta na fCJD) ao convertê-la espontaneamente em PrPSC, o que leva à ocorrência da CJD e de outras categorias de doenças priónicas humanas.

4) Recentemente descobriu-se outras mutações do gene PRNP expresso nos ratos transgénicos.

CATEGORIAS DE DOENÇAS PRIÓNICAS

As doenças priónicas caracterizam-se por apresentarem um vasto rol de fenótipos com apresentações clínicas distintas. Assim, as doenças priónicas nos animais e nos humanos podem ser divididas em três grandes categorias baseadas nas características neuroanatómicas e nas propriedades da proteína patogénica PrP no cérebro.

A presença desta proteína pode ser observada mediante técnicas imunohistoquímicas e bioquímicas.

A primeira categoria inclui o scrapie das ovelhas e das cabras; BSE; Kuru; Doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica (sCJD), familiar (fCJD) e iatrogénica (iCJD); e insônia fatal familiar (fFI) e esporádica (sFI).

Esta categoria é caracterizada por degenerescência vacuolar (espongiforme) da substância cinzenta, acumulação da PrPsc resistente à protease(proteína priónica scrapie) nos neurópilos da substância cinzenta e pouca ou nenhuma formação de placas amilóides de PrP.

A vacuolização do citoplasma neuronal resulta na aparência esponjosa típica do parênquima cerebral, como é visível nas imagens acima dispostas.

As únicas doenças incluídas na segunda categoria são os sete síndromes dominantemente hereditários designados por GSS (síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker). A característica neuropatológica definidora é a deposição de numerosas placas amilóides com imunopositividade para a PrP em múltiplas regiões cerebrais corticais e sub-corticais que são compostas por peptídeos PrP altamente truncados com tamanho de 90 a 160 resíduos.

Estes peptídeos são muito amilóidogénicos e, quando libertados no espaço extra-celular, polimerizam num grande número de placas amilóides. A maioria das mutações relacionadas com as mudanças neuropatológicas das GSS ocorre neste domínio.

Ao contrário da PrP acumulada na substância cinzenta na fCJD, que é resistente à protease, totalmente mutada (designada ?PrP), esta é sensível à protease. Da mesma forma, a ?PrP na substância cinzenta de modelos de ratos trangénicos de GSS é sensível à protease.

A terceira categoria de doenças priónicas humanas é representada pela nova variante de CJD, designada nvCJD. Tal como a GSS, existe uma abundante deposição amilóide de PrP e, tal como a CJD e scrapie, ocorre uma intensa vacuolização da substância cinzenta e acumulação da protease resistente PrPsc nos neurópilos; contudo, ao contrário da GSS, não foi identificada mutação PRNP.

Dentro do grande grupo de doenças priónicas existem formas distintas de doença, consoante o grupo de mamíferos em causa. As encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSE) são doenças que atacam tanto animais quanto seres humanos podendo apresentar-se sobre várias formas.

Estas doenças inflamatórias comprometem gravemente toda a estrutura do sistema nervoso central e após reconhecimento clínico, são sistematicamente fatais. De fato, nos dias de hoje não são ainda passíveis de tratamento específico e são de difícil diagnóstico.

Muitas vezes, não é possível dizer-se se um indivíduo apresenta a doença até que os sinais degenerativos finais comecem a manifestar-se com maior evidência.

As doenças priónicas humanas mais comuns são:

Doença de Creutzfeldt-Jakob (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) – É a TSE mais comum em seres humanos, apesar de atingir apenas uma pessoa em um milhão. Sabe-se que 10 a 15% dos casos são hereditários e uma certa percentagem é devida à contaminação decorrente de tratamento médico, como através dos transplantes de córnea, uso de instrumentos cirúrgicos contaminados ou injeção de hormonas de crescimento extraído de hipófises humanas. Nestes casos, a doença pode ocorrer na adolescência ou na juventude, tendo um período de incubação mais curto (o tempo entre a infecção e o aparecimento dos sintomas) de aproximadamente 4 a 10 anos.

Os doentes apresentam falta de memória, deterioração mental, anormalidade dos movimentos motores e no equilíbrio, e distúrbios visuais e da fala. Com o agravar da doença os sintomas intensificam-se, observando-se no paciente tremores e movimentos repetitivos involuntários.

Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) – Esta doença que afeta unicamente o homem é, cerca de 10 a 20 vezes menos frequente que a CJD. Manifesta-se entre a 4ª e 5ª década de vida do ser humano e caracteriza-se por perda de equilíbrio, manifestação de movimentos frenéticos e involuntários, bem como outros problemas de ordem motora.

Insônia fatal (FI) – A insônia fatal familiar (fFI) é uma doença genética e hereditária. Contudo, a doença pode ocorrer espontaneamente (insônia fatal esporádica, sFI). Estes dois tipos de doença diferem das restantes doenças priónicas, pelo fato das primeiras afetarem predominantemente o tálamo (órgão influente no sono).

A doença geralmente inicia-se entre os 40 e 60 anos, mas pode ter início aos 30 anos de idade. No início, as pessoas podem ter menos dificuldade em dormir e ocasionalmente apresentam alguns problemas musculares mas, com o passar do tempo, acabam por perder a apetência para o sono.

Outros sintomas associados são súbitas contrações musculares, ritmo cardíaco acelerado, fala anormal, tremores, movimentos frenéticos involuntários e demência progressiva. A morte acaba por ocorrer ao fim de 7 a 36 meses de doença.

Kuru – É uma doença priónica neurodegenerativa extinta. Esta doença afetou algumas tribos na Papua-Nova Guiné no início do século XX, que praticavam canibalismo.

Nos humanos, a doença tem um período de incubação que pode variar de 2 a 23 anos. Para esta doença podem-se delinear três estados principais na progressão dos sintomas. Os primeiros sinais do denominado estado ambulatório consistem de uma instabilidade da postura, do modo de andar, voz, mãos e olhos; deterioração da linguagem; tremores; e disartria (pronúncia pouco clara).

O segundo estádio ou estádio sedentário caracteriza-se por incapacidade do doente em passear sem uso de suporte, tremores mais intensos e severos e ataxia (perda de coordenação dos músculos), movimentos bruscos e repentinos, ataques de riso efusivo, depressões, raciocínios lentos. Nesta fase, ainda não ocorre degeneração muscular e os reflexos ao nível dos tendões são ainda normais.

O terceiro estádio é a fase terminal, sendo marcado pela incapacidade do paciente em se manter de pé sem auxílio de suporte; intensificação da ataxia, tremores, incontinência urinária e fecal; disfagia e aparecimento de ulcerações profundas.

Atualmente considera-se a possibilidade de que doenças não menos importantes que atacam seres humanos (Alzheimer, Parkinson e esclerose amiotrópica lateral) tenham origem semelhante à CJD e BSE, já que parece que todas elas são causadas pela acumulação de um certo tipo de proteína que não é reconhecida pelo corpo humano e que acaba por provocar danos no tecido nervoso, principalmente no cérebro.

Doenças Priónicas em Animais:

O Scrapie das ovelhas e das cabras – Conhecida na Europa há mais de 250 anos como doença fatal que afeta o sistema nervoso de carneiros, ovelhas e cabras.

Estes animais perdem a coordenação dos movimentos e acabam incapazes de se manter em pé. Sentem intenso prurido, que faz com que acabem por arrancar a sua própria lã ou pêlo, daí que o nome scrapie seja um termo escocês que descreve a tendência dos animais aflitos para se coçarem em troncos de árvores e arbustos. Atualmente, sabe-se que esta doença pode ser transmitida tanto geneticamente como por administração de tecidos contaminados em animais sadios.

Diversas experiências mostraram que a infecciosidade está presente em vários tecidos e órgãos; nos ovinos os principais órgãos afetados são o fígado, os rins e os ossos. Até agora, considera-se que o scrapie não é transmissível ao homem, nem pelo contato, nem mesmo pelo consumo de produtos provenientes destes animais (carne, leite, etc.).

Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) e a Variante Humana

O primeiro caso de BSE teve lugar numa quinta em Surrey, na Inglaterra, onde várias cabeças de gado apresentavam sintomas de uma doença neurológica desconhecida.

As autoridades sanitárias inglesas procederam ao abate, remoção dos cérebros dos animais para estudo, e destruição das carcaças.

A descoberta desta nova doença foi oficializada em Novembro de 1986, tenso sido denominada de Encefalopatia Espongiforme Bovina.

Os estudos efetuados apontam para uma ligação entre a “Scrapie”, uma doença semelhante que afeta gado ovino (mas não transmissível ao homem), e a BSE.

A contaminação do gado ocorria através de ração que continha carne e ossos de ovelhas mortas. O governo britânico baniu em 1988, por causa disso, o uso de rações derivadas de animais, pois considerava que a alimentação era o único problema e que era o scrapie das ovelhas que estava a ser transmitido ao gado bovino.

Os animais infectados apresentam alterações significativas dos sentidos, das capacidades cognitivas e dos movimentos, daí o nome de “vaca louca”.

As alterações neurológicas dos animais infectados ficam a dever-se à acumulação de PrPSc, que leva à degeneração vacuolar das células da matéria cinzenta do cérebro, acabando estas células por morrer deixando um aspecto esponjoso no tecido cerebral, observável através de uma simples análise histológica.

Embora nem todos os animais que contraem BSE apresentem os sintomas típicos da doença, a maioria dos animais infectados apresenta alterações comportamentais como acentuado nervosismo e agressividade, desorientação, postura anormal e problemas de coordenação que levam a dificuldades na locomoção e ao erguer-se, menor produção de leite, espasmos musculares e perda de peso (apesar de manterem um apetite normal).

Os sintomas da doença só se manifestam numa fase avançada da doença, depois do período de incubação, que é de cerca de 4 anos. O diagnóstico só é possível quando os sintomas se manifestam, num estado tardio da doença, ou através de uma biópsia e análise do tecido cerebral.

Durante o período de incubação, o animal é capaz de transmitir a doença. Após o período de incubação surgem os primeiros sintomas, e a condição do animal deteriora-se rapidamente, acabando por morrer em 6 meses.

A BSE é passível de se transmitir aos humanos, sendo que a variante humana recebe o nome de vCJD (variant Creutzfeldt-Jakob disease). Esta variante foi reconhecida em Abril de 1996, quando alguns cientistas reportaram 10 casos entre pessoas de 16 a 39 anos de idade.

Esta variante tem sintomatologia semelhante à CJD, mas difere na faixa etária em que incide e na patologia. Os sintomas incluem demência e movimentos frenéticos involuntários e na patologia observa-se que além da presença da encefalopatia espongiforme, é frequente a presença de plaquetas ao redor das lesões.

O fato de ter surgido em primeiro lugar na Grã-Bretanha incitou os pesquisadores e autoridades sanitárias a relacioná-la com a BSE, apelidada de doença das vacas loucas.

A transmissão ocorre pela ingestão de produtos de origem bovina em que se encontra o agente da BSE, todavia não se encontram ainda determinados que produtos especificamente albergam o agente da BSE com capacidade infecciosa.

Ensaios biológicos demonstraram a existência do agente patológico na espinal medula, retina, íleo distal, gânglios das raízes nervosas dorsais e medula óssea em gado experimentalmente infectado por via oral, o que sugere que estes tecidos apresentam o maior risco de transmissão.

O consumo destes produtos é oficialmente desaconselhado ou proibido em vários países em que se registaram casos de BSE, e a exportação de tais produtos encontra-se proibida por lei.

Chronic wasting disease nos veados e alces – A doença das vacas loucas foi alvo da atenção da comunidade científica em 1986 quando se declarou uma epidemia de uma nova doença neurológica em manadas de gado britânico.

Agora, uma doença relacionada, conhecida por wasting disease está a espalhar-se pelas manadas de veados e alces nos Estados Unidos.

Comum a todas estas doenças é, sem sombra de dúvida, a enfermidade infecciosa, progressiva e invariavelmente fatal característica deste tipo de patologias, com um quadro neurológico degenerativo.

Conclusão

Este tipo de doenças causa ainda hoje algum pânico junto das populações, uma vez que parece tratar-se de uma epidemia incontrolável, indestrutível, incurável e incompreensível… É sem dúvida um desafio para a ciência e para a medicina tentar contornar os seus sintomas e melhorar a qualidade de vida destes doentes.

É crucial o desenvolvimento de estudos que vão de acordo a estas necessidades, daí que este trabalho tivesse a preocupação de esclarecer alguns aspectos acerca destas doenças e incitar a que outros cada vez mais completos possam ser elaborados.

Bibliografia

Prusiner, Stanley B., (1998). Prions. Vol 95, 13363-13383.
DeArmond, Stephen J. et al.,(2002).Fundamentals of Prion biology and diseases.Toxicology 181-182, 9-16.
Hedge, R.S., Tremblay, P., Groth, D., DeArmond, S.J., Prusiner, S.B., Lingappa, V.R., 1999. Transmissible and genetic prion diseases share a common pathway of neurodegeneration. Nature 402, 822-826.

Fonte: medicina.med.up.pt

Príons

Nas doenças priónicas a isoforma implicada no processo patológico parece ter capacidade para atuar como um molde que vai diminuir a barreira cinética entre a isoforma celular normal (PrP c ) e a isoforma implicada na doença (PrP sc ).

A conformação da proteína PrP c é diferente da conformação da PrP sc, bem como o seu estado de oligomerização.

A PrP c prefere um estado monomérico enquanto a PrP sc se multimeriza.

Nas doenças devidas a conformações anormais das proteínas está implicada a agregação dessas proteínas, como parte do processo patogénico. Nas doenças envolvendo agregações anormais extracelulares, a implicação de outras proteínas acessórias torna-se necessária.

Nos mecanismos moleculares de propagação dos priões explicam-se as formas hereditárias, esporádicas e infecciosas das doenças priónicas bem como a síntese e replicação dos priões.

Também a plasticidade conformacional em certas regiões das estruturas das moléculas priónicas é indispensável para a conversão do PrP c em PrP sc.

A agregação de parte das proteínas priónicas resistente à proteólise, no cérebro, origina fibrilhas amilóides específicas e responsáveis pela doença, parecendo que essa polimerização depende da nucleação das proteínas priónicas e da conformação assumida por estas, que exprimem ou não superfícies da molécula que são responsáveis pela capacidade de formar agregados poliméricos de tipo fibrilhar.

Fonte: www.fmv.utl.pt

Príons

O que são?

Os prions são proteínas modificadas causadoras de doenças neurodegenerativas e que apresentam resistência à ação das proteases.

O que causam?

Doenças neurodegenerativas fatais conhecidas como Encefalopatias Espongiformes, como por exemplo:

Kuru

Príons

Afetava a tribo dos Fore em Papua – Nova Guiné
Causava ataxia e demência
Extinta com o término de rituais de canibalismo
Há contaminação de animais de laboratório por meio de injeção de tecido nervoso contaminado

Scrapie

Príons

Doença dermatológica e neurológica de evolução fatal que atinge carneiros e ovelhas.

Sintomas:

I.Prurido

II.Ataxia

III.Paralisiamotora

IV.Tremores.

Evolução varia de 6 meses a 2 anos, levando ao óbito.

Outras doenças

Doença de Creutzfeldt – Jakob Iatrogênica

Variante da doença de Creutzfeldt – Jakob

Doença de Creutzfeldt – Jakob Hereditária

Doença Gerstmann – Sträussler – Scheinker ? Insônia Familiar Fatal

Doença de Creutzfeldt – Jakob Esporádica

Encefalopatia Espongiforme Bovina

Como são transmitidos ?

Transplantes de membrana meníngea (dura – máter) infectada por príons, durante neurocirurgias

Injeção de hormônios de crescimento derivados de glândulas pituitárias de cadáveres com Encefalopatias Espongiformes

Ingestão de carne de boi ou ovelha infectados

Utilização de materiais cirúrgicos contaminados durante neurocirurgias

Mutação pontual no gene da proteína PrP (adquirida e herdada)

Tratamento e Profilaxia

A esterilização do material cirúrgico

Uso de SDS (Dodecil sulfato de Sódio)

Utiliza – se os medicamentos Quinacrina e Flupirtina, porém sua eficácia ainda não é comprovada

Fonte: www.uff.br

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