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Somatotrofina

O que é Hormônio do crescimento?

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O hormônio do crescimento, somatotrofina ou GH ( “growth hormone” ) é uma proteína e um hormônio sintetizado e secretado pela glândula pituitária anterior.

Este hormônio estimula o crescimento e a reprodução celulares em humanos e outros animais vertebrados.

Crescimento Ósseo

O efeito do hormônio do crescimento no crescimento ósseo ocorre de uma forma indireta: O hormônio do crescimento estimula nas células hepáticas e, em menor proporção, nos rins a produção de uma substância denominada somatomedina. A somatomedina estimula a síntese de substância fundamental na matriz óssea, necessária ao crescimento deste tecido. Portanto, um defict na produção de hormônio do crescimento acarreta também um defict no crescimento em estatura.

Embora o crescimento estatural cesse a partir da adolescência, o hormônio do crescimento continua a ser secretado por toda a vida. Ocorre apenas uma pequena redução em sua secreção após a adolescência. O crescimento estatural não mais ocorre, a partir desta fase, devido ao esgotamento da cartilagem de crescimento dos ossos longos, impedindo o crescimento dos mesmos em comprimento. Porém ossos mais membranosos, como os do nariz, continuarão a crescer lentamente.

Controle da Secreção

A quantidade de hormônio do crescimento secretada a cada momento depende de diversos fatores.

A regulação da secreção é feita através o Fator de Liberação da Somatotropina (GRF), produzida no hipotálamo. Este fator atinge a adeno hipófise através do sistema porta hipotálamo-hipofisário e estimula esta glândula a produzir e secretar maiores quantidades do hormônio do crescimento.

Um dos mais importantes fatores que influenciam a secreção de GRF pelo hipotálamo e, como consequência, maior secreção de GH pela hipófise, é a quantidade de proteínas no interior das células em nosso organismo. Quando as proteínas estão em quantidade baixa, como ocorre na desnutrição, o GRF é secretado em maior quantidade e, consequentemente, o GH também o faz. Como resultado haverá, nas células, um estímulo para que ocorra uma maior síntese de proteínas.

Riscos do tratamento

Os riscos do tratamento são bastante raros quando o GH é fornecido em doses de reposição a pacientes com deficiência do hormônio. São raros até mesmo quando o hormônio é usado em “doses farmacêuticas” por outras razões, mas há muitas dúvidas quanto ao custo-benefício. O uso sem acompanhamento ou prescrição médica pode levar à morte. Em alguns casos pode-se observar o crecimento de tumores.

Fonte: www.mega21.com.br

Somatotrofina

HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH)

É uma pequena proteína, produzida e secretada pela glândula hipófise anterior.

Durante a fase de crescimento, sob ação deste hormônio, quase todas as células nos tecidos aumentam em volume e em número, propiciando um crescimento dos tecidos, dos órgãos e, consequentemente, o crescimento corporal.

Alguns de seus principais e conhecidos efeitos nos tecidos são:

Aumento na síntese protéica celular – Isso ocorre porque o hormônio do crescimento aumenta o transporte de aminoácidos através da membrana celular, aumenta a formação de RNA e aumenta os ribossomas no interior das células. Tudo isso proporciona, nas células, melhores condições para que as mesmas sintetizem mais proteínas.
Menor utilização de glicose pelas células para produção de energia –
promove, assim, um efeito poupador de glicose no organismo.
Aumento da utilização de gordura pelas células para produção de energia –
ocorre, também, uma maior mobilização de ácidos graxos dos tecidos adiposos para que os mesmos sejam utilizados pelas células. Uma consequência disso é a redução dos depósitos de gordura nos tecidos adiposos.

Devido aos efeitos acima citados, observa-se um importante aumento na quantidade de proteínas em nossos tecidos. Em consequência do aumento das proteínas e de um maior armazenamento de glicogênio no interior das células, estas aumentam em volume e em número. Portanto observamos um aumento no tamanho de quase todos os tecidos e órgãos do nosso corpo.

CRESCIMENTO ÓSSEO

O efeito do hormônio do crescimento no crescimento ósseo ocorre de uma forma indireta: O hormônio do crescimento estimula nas células hepáticas e, em menor proporção, nos rins a produção de uma substância denominada somatomedina. A somatomedina estimula a síntese de substância fundamental na matriz óssea, necessária ao crescimento deste tecido. Portanto, um defict na produção de hormônio do crescimento acarreta também um defict no crescimento em estatura.

Embora o crescimento estatural cesse a partir da adolescência, o hormônio do crescimento continua a ser secretado por toda a vida. Ocorre apenas uma pequena redução em sua secreção após a adolescência. O crescimento estatural não mais ocorre, a partir desta fase, devido ao esgotamento da cartilagem de crescimento dos ossos longos, impedindo o crescimento dos mesmos em comprimento. Porém ossos mais membranosos, como os do nariz, continuarão a crescer lentamente.

CONTROLE DA SECREÇÃO

A quantidade de hormônio do crescimento secretada a cada momento depende de diversos fatores.

A regulação da secreção é feita através o Fator de Liberação da Somatotropina (GRF), produzida no hipotálamo. Este fator atinge a adeno hipófise através do sistema porta hipotálamo-hipofisário e estimula esta glândula a produzir e secretar maiores quantidades do hormônio do crescimento.

Um dos mais importantes fatores que influenciam a secreção de GRF pelo hipotálamo e, como consequência, maior secreção de GH pela hipófise, é a quantidade de proteínas no interior das células em nosso organismo. Quando as proteínas estão em quantidade baixa, como ocorre na desnutrição, o GRF é secretado em maior quantidade e, consequentemente, o GH também o faz. Como resultado haverá, nas células, um estímulo para que ocorra uma maior síntese de proteínas.

ANORMALIDADES NA SECREÇÃO DO GH

Uma insuficiência na secreção do GH desde a infância acarreta numa situação denominada nanismo. O indivíduo acaba ficando com uma baixa estatura e com seus órgãos internos, proporcionalmente, menores.

Uma hipersecreção anormal do GH desde a infância promove um crescimento exagerado de todos os tecidos e, inclusive, dos ossos longos. O resultado é uma condição denominada gigantismo.

Mas se a hipersecreção ocorrer somente após a adolescência, quando os ossos longos já estariam com sua capacidade de crescimento em comprimento esgotada, o resultado será um crescimento desproporcional em diversas vísceras, tecidos moles, órgãos internos e alguns ossos membranosos como os das mãos, pés, nariz e mandíbula. Tal condição é denominada acromegalia.

Fonte: www.geocities.com

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O hormônio de crescimento humano (hGH, somatotropina) é um polipeptídio secretado pela hipófise anterior. Possui 191 aminoácidos de comprimento e uma massa molecular de aproximadamente 22.000 dáltons. Seus efeitos metabólicos são primariamente anabólicos. hGH promove a conservação de proteínas e está envolvido em uma ampla gama de mecanismos de síntese protéica.

Ele também estimula o transporte da glicose e facilita o armazenamento de glicogênio. Sua cascata das ações promotoras do crescimento é mediada por uma outra família de peptídios, as somatomedinas. A dosagem de HGH tem um interesse primário no diagnóstico e tratamento das várias formas de secreção anormal de hormônio de crescimento. Os distúrbios causados pela hipossecreção incluem o nanismo e o crescimento inferior ao crescimento potencial esperado, enquanto a hipersecreção se associa com o gigantismo e acromegalia.

Deve-se ter cautela na interpretação clínica das concentrações do hormônio de crescimento. Elas variam durante o dia, dificultando a definição de um intervalo normal e a avaliação de um estado individual, com base em uma dosagem isolada. Sabe-se que muitos fatores influenciam a taxa de secreção do hormônio do crescimento, incluindo períodos de sono e vigília, exercício, estresse, hipoglicemia, estrogênios, corticosteróides e L-dopa. Em virtude de sua semelhança com a prolactina e lactogênio placentário, os primeiros imunoensaios de hormônio do crescimento freqüentemente foram afetados adversamente por concentrações falsamente elevadas em gestantes e lactantes.

Como nem todos os indivíduos com acromegalia apresentram concentrações basais elevadas de hormônio do crescimento, os testes de supressão, baseados na carga de glicose, são úteis nesse contexto. A despeito da hiperglicemia induzida, raramente ocorre uma redução dos valores, em relação às concentrações basais, na acromegalia.

Os indivíduos com deficiência de hormônio de crescimento apresentam concentrações em jejum e durante o repouso semelhantes às encontradas em indivíduos normais. Por essa razão, foram desenvolvidos vários testes de desafios, para diferenciá-las. Por exemplo, com o início do sono profundo ou depois de 15 a 20 minutos de exercício vigoroso, as concentrações de hormônio de crescimento normalmente se elevam. Os outros testes de responsividade do hormônio de crescimento baseiam-se na administração de L-dopa, arginina e insulina. O propanolol ou estrogênio, algumas vezes, são administrados em combinação com o estímulo primário para acentuar a resposta.

Foram documentados alguns casos de nanismo em que tanto a concentração basal de hGH, como a resposta ao teste de provocação estavam normais. Esses casos podem envolver a insensibilidade do tecido ao hormônio de crescimento ou às somatomedinas, assim como ao hormônio de crescimento imunorreativo, mas biologicamente inativo.

Referência

Homens Normais = 0 – 6.8 ng/ml Pré Menopausa = 0 – 12.5 ng/ml Pós Menopausa = 0 – 13.5 ng/ml

Procedimentos:

Pipete 25 µL de cada calibrador, controle e amostra diluída em cada poço correspondente em duplicata.
Pipete 100 µL de conjugado em cada poço (recomenda-se o uso de uma pipeta multicanal).
Incube por 30 minutos em temperatura ambiente sob agitação (aproximadamente 200rpm).
Lavar a placa 3 vezes com 300 µL de tampão de lavagem diluído. Inverter e bater a placa com vigor sobre um papel absorvente para retirar os resíduos da solução de lavagem; verifique se os poços estão secos. Recomenda-se uso de lavadora
Pipete 100 µL de substrato TMB em cada poço. (Recomenda-se o uso de uma pipeta multicanal).
Incube por 10-15 minutos em temperatura ambiente (ou até o calibrador F desenvolver uma coloração azul escura).
Pipete 50 µl de solução Stop em cada poço.
Medir a absorbância em 450nm utilizando uma leitora de microplacas.

Fonte: www.alka.com.br

Somatotrofina

O que é o Hormônio do Crescimento (HGH)?

O hGH (iniciais de Human Growth Hormone) é a versão sintética do hormônio do crescimento humano, o GH, produzido naturalmente por uma glândula localizada na parte inferior do cérebro, a hipófise . A produção natural atinge o pico entre 13 e 18 anos; é por isso que o adolescente “estica” nessa época, ganhando massa muscular e tamanho. Começa a cair entre 25 e 30 anos, podendo zerar a partir dos 60.

Como funciona o GH?

Injetado na coxa, abdômen e na região da virilha, o hGH cai na corrente sanguínea e vai para o fígado, onde estimula a produção de uma substância conhecida como somatomedina C, que provoca o desenvolvimento das cartilagens . Também enrijece a musculatura e reduz a gordura corporal

Quais são os efeitos esperados com administração do GH?

No nanismo: desenvolve a cartilagem de crescimento Desprezando os riscos à saúde, usuários apostam no hormônio de crescimento para ganhar músculos, aumentar a disposição física e adiar o envelhecimento (grifo nosso)
Na velhice:
pode combater a hipotrofia muscular e osteoporose, além de diminuir a gordura e dar sensação de bem-estar (apesar de haver controvérsias sobre os resultados)
Em adultos com deficiência:
recupera a densidade óssea, aumenta a massa muscular e dá sensação de bem-estar

Quais são os efeitos colaterais?

Crescimento das extremidades ósseas, como dedos, mãos , pés e queixo (acromegalia) Dores nas articulações Inflamação e dores crônicas em mãos e dedos, provocadas pela síndrome do túnel do carpo (osso entre o antebraço e a mão) Alargamento dos tendões ( Frouxidão ligamentar ) Hipertensão arterial Resistência à insulina, piorando o diabete Risco de câncer em pessoas com histórico da doença na família Crista orbital(embaixo das sobrancelhas) ressaltada Inchaços provocados por retenção de líquidos.

O Hormônio do Crescimento tem sido visto como uma das descobertas mais promissoras no campo da medicina do rejuvenescimento e dos tratamentos antienvelhecimento. Todos os hormônios descritos até agora apresentam resultados importantes e indiscutíveis, mas o Hormônio do Crescimento atua de uma forma decisiva no processo de regeneração de tecidos.

O Hormônio do Crescimento, como diz o próprio nome, é o responsável pelo crescimento da criança durante a fase de crescimento. Em sua ausência ou deficiência surge o nanismo ou incapacidade de crescer. Trata-se de uma proteína globular, com 191 aminoácidos em sua estrutura e tem uma atividade espécie específica, isto é, cada espécie de animal possui o seu próprio tipo de Hormônio do Crescimento.

Trata-se de uma molécula relativamente pequena, produzida na parte anterior da glândula hipófise, parte essa também chamada de adeno-hipófise. Esse hormônio atua em todas as células do corpo, onde pode se ligar a receptores de membrana específicos para ele, pode atuar diretamente sobre enzimas e organelas citoplasmáticas ou pode atuar diretamente dentro do núcleo da célula, ao nível dos gens.

O Hormônio do Crescimento Humano é um dos muitos hormônios que tem sua produção diminuída com a idade, tal como acontece com o estrogênio, progesterona, testosterona, melatonina e DHEA. Segundo autores simpatizantes das terapias hormonais, enquanto muitos desses hormônios podem ser repostos para deter alguns dos efeitos do envelhecimento, o hGH pode ir além disso, adiando o envelhecimento biológico e mesmo revertendo uma série de sintomas associados com o envelhecimento.

O hGH, também conhecido como somatrofina, é secretado pela glândula hipófise e produzido numa taxa que alcança níveis máximos durante a adolescência, quando então o crescimento corporal é acelerado. Posteriormente sua secreção diária diminui com a idade, até quando, em torno dos 60 anos, a pessoa secretaria apenas 25% da quantidade liberada aos 20 anos.

Ao longo do dia, o Hormônio do Crescimento é liberado em maior quantidade em pulsos, durante as primeiras fases do sono, depois ele é rapidamente convertido no fígado para seu metabólito principal, o IGF-1, também conhecido como somatomedina – C. É esse IGF-1 quem promove, de fato, a maior parte dos efeitos atribuídos ao hGH.

O declínio fisiológico do Hormônio do Crescimento, com a idade, esta diretamente associado aos muitos dos sintomas do envelhecimento, tais como rugas, cabelos cinza, diminuição nos níveis de energia e função sexual, aumento no percentual de gordura corporal e doenças cardiovasculares, osteoporose, etc.

A Produção

Para que a hipófise produza o hormônio do crescimento é necessário que ela sofra a ação de um outro hormônio, chamado GHRF (growth hormone releasing factor – fator liberador do hormônio do crescimento), produzido no cérebro acima da hipófise, numa região conhecida como hipotálamo. Assim sendo, sob o estímulo do GHRF a hipófise libera o hormônio do crescimento.

Esse jogo hormonal tem origem cerebral. O hipotálamo controla a atividade de diversas glândulas e de diversos outros hormônios, e sempre através da interação com a hipófise. O hipotálamo é a região cerebral que recebe informações de todo organismo e dos acontecimentos externos. É assim, por exemplo, com relação à produção de TRF, um fator de liberação que estimula a hipófise a liberar o TSH, o qual, que por sua vez, irá estimular a tireóide a produzir o hormônio T4.

Dependendo das informações recebidas o hipotálamo irá determinar a produção do GHRF que, por sua vez, desencadeará a produção e liberação do Hormônio do Crescimento pela hipófise.

O Hormônio do Crescimento, hGH ou somatotrofina como também é conhecido, é o mais abundante hormônio liberado pela hipófise. Sua produção ocorre em picos com maior intensidade à noite, durante a fase de movimentos rápidos dos olhos (REM) e em picos menores, durante o jejum e após exercícios físicos. É um dos chamados hormônios de antienvelhecimento ou de pró-longevidade, ao lado do estrógeno, da testosterona, da pregnenolona, da melatonina e do DHEA.

O que o diferencia dos o hGH dos outros hormônios é que, enquanto os outros agem principalmente de forma preventiva, detendo o avanço do envelhecimento, o Hormônio do Crescimento age principalmente revertendo alguns efeitos do envelhecimento, além de retardar o ritmo da evolução do processo de envelhecimento. Por isso se costuma dizer que o hormônio do crescimento atua atrasando o relógio biológico.

Hormônio do Crescimento – hGH

O Hormônio do Crescimento é uma substância produzida naturalmente pela hipófise, glândula situada no hipotálamo no Sistema Nervoso Central. Depois de produzido, o hormônio é levado pela corrente sanguínea para o fígado, que o utiliza para produzir os chamados fatores de crescimento, como o IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor-1), um potente inibidor do envelhecimento.

A partir dos 21 anos, o Hormônio do Crescimento tem sua liberação reduzida e, acima dos 40 anos, apenas a metade dele estará disponível no organismo, com declínio progressivo de aproximadamente 14% por década. Aos 60 anos a produção diária de GH é reduzida em 50%.

Queda na concentração do hGH ao longo da idade

20 anos – 500 mcg 40 anos – 200 mcg 80 anos – 25 mcg

As pesquisas na área da geriatria sugerem que a terapia de reposição desse hormônio teria a capacidade de diminuir e até reverter vários processos biológicos do envelhecimento. Por causa disso surgiu o Pró-Hormônio do Crescimento, um substituto do hGH com as mesmas características do hormônio original, porém, com muito menos contra-indicações.

O Pró-Hormônio do Crescimento é um complexo de glicoaminoácidos associados a substâncias de origem vegetal reguladoras da insulina e ativadoras do IGF-1.

O IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor-1), como vimos, é capaz de reverter alguns transtornos causados pela idade, como aumento de colesterol, perda muscular e enfraquecimento das funções mentais e neurológicas. A diferença entre o tratamento com Pró-Hormônio do Crescimento e com o próprio Hormônio do Crescimento, é que o pró-hormônio estimula a glândula a liberar o hormônio produzido pelo próprio organismo, enquanto o hGH puro inibiria a hipófise de produzi-lo.

Entre os benefícios propalados ao Pró-hGH estariam:

1. Aumento da massa muscular.
2.
Redução da gordura corporal.
3.
Melhora de todos os tecidos incluindo a pele através da redução de rugas.
4.
Restauração do tecido capilar.
5.
Restauração da cor do cabelo.
6.
Aumento na energia.
7.
Aumento na função sexual.
8.
Melhora nos níveis de colesterol ldl/hdl.
9.
Restauração do tamanho do fígado, pâncreas, coração e outros órgãos que encolhem com a idade.
10.
Melhora na visão.
11.
Melhora da memória.
12.
Melhora no humor e no sono.
13.
Normalização da pressão arterial.
14.
Aumento da resistência e fluxo sanguíneo para o coração.
15.
Melhora no sistema imunológico.

O Fator do Crescimento do Tipo Insulina, o IGF-1, estimulado pelo Pró-hGH, atualmente é mais seguro e tão potente quanto o próprio hGH. Algumas pesquisas têm mostrado que o Hormônio do Crescimento tem a capacidade de revertes algumas alterações do envelhecimento, tais como, fazer os cabelos voltarem a crescer e a recuperar sua cor normal, tornar a pele mais fina e delicada, diminuir as rugas e a flacidez da pele, tornar as unhas brilhantes e resistentes, recupera a musculatura, faz desaparecer massa gordurosa excedente, recalcifica os ossos, recupera os ligamentos e articulações.

Até recentemente, a terapia com hormônio do crescimento só estava disponível através de injeções muito caras e difíceis de usar. O hormônio usado por via oral era destruído pelos ácidos no estômago e não chegava a ser absorvido pelo organismo, devendo sua administração ser injetável. Mas já existem substâncias naturais capazes de aumentar os níveis de Hormônio do Crescimento em níveis bastante satisfatórios. Agora, com o Pró-hGH, há estimulação do IGF-1, chamado Pró-Hormônio do Crescimento, que pode ser usado por via oral.

Efeitos Indesejáveis

Para conduzir um tratamento de reposição do Hormônio do Crescimento é preciso vivência clínica e experiência. Quando bem conduzido o tratamento é completamente seguro, incapaz de causar mal ao paciente.

Parte dos efeitos ocasionados pelo hGH é produzida pela sua atuação direta, outra parte é devida à ação da IGF-1 como normalmente é conhecida. A IGF-1 é produzida no fígado a partir da metabolização do hGH e, ao contrário do próprio hGH, tem uma vida longa. Uma das mais importantes ações do hormônio do crescimento no organismo humano está ligada a sua capacidade de atuar como os anabolizantes ao nível muscular, isto é, promovendo o aumento da massa muscular.

As pessoas que se automedicam com Pró-hGH, podem sofrer efeitos colaterais decorrentes de doses mais altas. Entre esses efeitos observa-se a sobrecarga cardíaca por inchaço do músculo, crescimento de tumores já existentes, aumento das mamas, do queixo, das cartilagens, das orelhas, do nariz e até das mãos e dos pés. Outra prática perigosa e comum nos pacientes com Vigorexia é turbinar o efeito do Hormônio do Crescimento com doses extras de insulina. Isso pode acabar levando à morte.

Há fortes suspeitas de que doses imprudentes de Hormônio do Crescimento deflagrem quadros de diabetes, isso quando há predisposição genética para a doença. Há ainda suspeitas de que doses a mais desse hormônio estejam relacionadas ao desenvolvimento de câncer. Como a droga estimula a multiplicação celular, também estimularia o crescimento de tumores malignos. Mas, até agora, nada disso é inquestionavelmente provado. São apenas suspeitas.

Tendo em vista o fato dos efeitos determinados pelo hGH serem permanentes, parece muito sensato que esta substância só deva ser utilizada por um médico especializado e experiente.

Fonte: www.abc.esp.br

Somatotrofina

O Hormônio do Crescimento Humano é um dos muitos hormônios que tem sua produção diminuída com a idade, tal como acontece com o estrogênio, progesterona, testosterona, melatonina e DHEA. De acordo com inúmeros estudos científicos, e cujos resultados podem ser plenamente observados na prática clínica diária, enquanto muitos desses hormônios podem ser repostos para deter alguns dos efeitos do envelhecimento, o hGH pode ir além disso, adiando o envelhecimento biológico e mesmo revertendo uma série de sintomas associados com o envelhecimento.

O declínio fisiológico do Hormônio do Crescimento, com a idade, esta diretamente associado aos muitos dos sintomas do envelhecimento, tais como rugas, cabelos grisalhos, diminuição nos níveis de energia e função sexual, aumento no percentual de gordura corporal e doenças cardiovasculares, osteoporose, depressão, insônia, etc.

O Hormônio do Crescimento, hGH ou somatotrofina , é o mais abundante hormônio liberado pela hipófise. Sua produção ocorre em picos com maior intensidade à noite, durante a fase de movimentos rápidos dos olhos (REM) e em picos menores, durante o jejum e após exercícios físicos. É um dos chamados hormônios de antienvelhecimento ou de pró-longevidade, ao lado do estrógeno, da testosterona, da pregnenolona, da melatonina e do DHEA.

O que o diferencia dos outros hormônios é que, enquanto os outros agem principalmente de forma preventiva, detendo o avanço do envelhecimento, o Hormônio do Crescimento age principalmente revertendo alguns efeitos do envelhecimento, além de retardar o ritmo da evolução do processo de envelhecimento. Por isso se costuma dizer que o hormônio do crescimento atua atrasando o relógio biológico.

Algumas pesquisas têm mostrado que o Hormônio do Crescimento tem a capacidade de revertes algumas alterações do envelhecimento, tais como, fazer os cabelos voltarem a crescer (quando não há uma causa genética preponderante), revitalizar a pele, diminuir as rugas e a flacidez da pele, tornar as unhas brilhantes e resistentes, recupera a musculatura, faz desaparecer massa gordurosa excedente, diminuição do LDL colesterol (colesterol “ruim”) e aumento do HDL colesterol (colesterol “bom”), correção da osteoporose, melhora dos ligamentos e articulações, melhora da libido e desempenho sexual, melhora do sono, melhora do humor e da memória.

Fonte: www.terapiaantienvelhecimento.com.br

Somatotrofina

Somatotrofina

Introdução

O crescimento é uma propriedade inerente da vida. Necessita-se de uma série de fatores, tanto hormonais, metabólicos, genéticos como ambientais para o sucesso de um bom desenvolvimento.

Com este trabalho pretende-se fazer um estudo bibliográfico sobre a hormona de crescimento GH (Growth Hormone) da glândula pituitária, o seu papel durante o desenvolvimento, e regulação da sua síntese pelos fatores de transcrição, com especial destaque para o fator de transcrição pit1.

Glândula pituitária e produção hormonal

É no nosso cérebro que se dá a secreção de muitas hormonas necessárias para que o nosso organismo funcione bem, tanto corporal como intelectualmente.

É a hipófise, uma glândula do tamanho de uma ervilha e que pesa cerca de 600mg, que controla as demais glândulas. Esta localiza-se no cérebro, onde existe um osso chamado esfenóide, que a aloja na sela turca (ver figura 1).

Somatotrofina
Fig.1 – localização da hipófise

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Fig.2 – mecanismo entre o complexo hipotálamo-hipofise

A hipófise (também chamada de glândula pituitária) possui três zonas anatómicas e funcionais distintas:

1) Lóbulo anterior (adenohipófise)

A adenohipófise é composta por células endócrinas, regulada por estímulos oriundos do hipotálamo, que são veiculados no sangue porta hipofisária. Estes estímulos tanto podem ser de libertação como de inibição e correspondem a fatores segregados junto do hipotálamo pelos terminais axonais, após estimulação neuronal. Daqui, passam para a artéria hipofisária superior, depois para as veias portais longas e finalmente para a adenohipófise. Pode-se então dizer que genericamente há uma combinação de funções dos estímulos de origem hipotalâmica e endócrina. Possui seis tipos de células hormono-produtoras principais que respondem a neuropéptidos libertados do núcleo hipotalâmico levados ao lobo anterior pelo portal sistema circulatório.

Produz seis hormonas (ver figura 2 e 3):

Duas hormonas somatotróficas:

Prolactina (PRL), que estimula o desenvolvimento mamário e a produção de leite
Growth Hormone (GH), ou somatotrofina. Assegura o crescimento durante a infância; atua no metabolismo de gorduras, proteínas e hidratos de carbono

Três Hormonas glicoproteicas:

Hormona folículo-estimulante (FHS), que estimula o desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas, como a gravidade da voz, o crescimento do pêlo facial e a maturação do pénis. Crianças com falta desta hormona não desenvolvem estas características. Outro sintoma desta carência hormonal é os braços e as pernas anormalmente compridos
Hormona luteinizante (LH), que regula a produção e libertação de estrogéneo e progesterona pelos ovários e testosterona pelos testículos
Hormona tireoestimulante (TSH), estimula a tiroide e a formação de tiroxina

1 Hormona derivada da pré-opio-melanicortina

Hormona adrenocorticotrófica (ACTH), aumenta a síntese e secreção de esteróides supra-renais.

Somatotrofina
Fig.3 – Locais de atuação das várias hormonas segregadas pela hipófise

2) O lóbulo posterior (neurohipófise)

A neurohipófise é embriologicamente e anatomicamente ligada ao hipotálamo.

Neurónios no hipotálamo projetam diretamente à neurohipófise 100 000 axónios, formando o nervo hipofisal. Esta glândula é assim formada por axónios e términos de nervo de neurónios do hipotálamo. Por excitação eléctrica são libertadas hormonas armazenadas nos términos para a circulação geral.

A neurohipófise liberta:

Vasopressina ou hormona antidiurética (ADH), que acelera a reabsorção de água ao nível dos túbulos distais, o que resulta na eliminação de urina mais concentrada (ação anti-diurética sobre os túbulos dos rins, isto é, faz com que estes retenham água). A ADH também estimula a contração dos músculos lisos
Oxitocina (OT)
, que determina a contração da musculatura lisa do útero e de células mioepiteliais da mama, fazendo com que haja expulsão de leite previamente formado por atuação da prolactina. O principal estimulo para a libertação da oxitocina é a sucção da mama.

3) Lóbulo intermédio

Estimuladora de melanócitos ou intermedina (MSH), que regula a estimulação dos pigmentos.

Mas a hipófise não funciona sozinha, necessita que lhe sejam enviadas informações através de varias hormonas vindas do hipotálamo (ver tabela1). Assim se forma o complexo hipotalamo – hipófisário, um dos componentes mais complexos do sistema endócrino, responsável pela secreção de várias hormonas no nosso organismo.

Tabela 1 – Hormonas libertadas pelo hipotálamo e suas ações

Hormona Ação
TRH Aumenta a libertação de TSH e PRL
GnRH Aumenta a libertação de LH e FSH
GHRH Aumenta a libertação de GH
CRH e Somatotrofina – endorfinas Aumenta a libertação de ACTH Somatotrofina e Somatotrofina
lipotrofinas
Somatostatina (GHIH) Inibe a libertação de GH, PRL e TSH
Dopamina (PIF-Factor inibidor da
prolactina)
Inibe a libertação de PRL
PRF (fator libertador da prolactina) Aumenta a libertação da prolactina

O hipotálamo tem um papel crucial na regulação da função hipofisária: capta múltiplos sinais neurais, vindos do tálamo, do sistema reticular da ativação ascendente, do sistema límbico (amígdala, hipocampo), da retina, do neocórtex, etc.

Também controla a função hipofisária e administra muitos outros aspectos, de forma coordenada, através dos seus núcleos: a sede, o apetite, a regulação da temperatura, a função do sistema nervoso autónomo e muito mais.

A hormona do crescimento GH, ou somatotrofina

GHRH é um fator estimulante da libertação de somatotrofina e a somatostatina é a hormona inibidora da somatotrofina. A fixação ao receptor ativa a adenil-cíclase, elevando os níveis de AMPc e Ca2+ e, subsequentemente, a libertação e síntese da somatotrofina (GH – hormona de crescimento).

Inicialmente, a somatotrofina foi descrita como um fator hipotalâmico, mas hoje sabese que existe também no pâncreas e no trato gastrointestinal. Os seus receptores pertencem à família dos receptores associados a proteínas G e, da fixação do ligando, resulta uma inibição da cíclase do adenilato e de canais de Ca2+ dependentes da voltagem, e uma ativação de canais de K+; ações que resultam numa alteração do tempo e amplitude dos pulsos de libertação, mas não parecem afetar a síntese da hormona. Na exposição simultânea ao GHRH e à somatostatina, prevalece a ação desta última, sendo inibida a libertação da hormona de crescimento. Entre os respectivos neurónios produtores há junções com grande atraso sináptico que justifica uma relativa latência entre o pico de GHRH e o de somatostatina que, por sua vez vai inibir o primeiro.

Recentemente, tem-se reconhecido a importância de estímulos alternativos ao GHRH, que poderão ser responsáveis por 50%, ou mais, da atividade libertadora de somatotrofina; por exemplo, a grelina é uma hormona peptídica acilada, produzida no estômago, com atividade libertadora de somatotrofina a nível hipofisário, atuando em receptores específicos, os GHSR (receptores de secretagogos da hormona de crescimento).

A somatotrofina estimula direta ou indiretamente o crescimento e desenvolvimento corporais, e intervém no metabolismo de glícidos, prótidos e lípidos. Os somatotrófos representam 40 a 50% da adenohipófise, sendo a somatotrofina a mais abundante das hormonas da adenohipófise.

Papel de GH

GH é produzido e secretado pelos somatotrofos, tem função primária de promover o crescimento linear.

A maioria de suas ações é mediada por uma proteína sintetizada no fígado, a IGF1.

Secreção regulada por dois fatores hipotalâmicos: GHRH e somatostatina, a hormona inibidora da produção de GH.

O IGh6 é sintetizado principalmente no fígado, sob estímulo do GH:

Circula no plasma ligado a proteínas carreadoras, cuja função é regular a sua disponibilidade para os tecidos-alvo.
As principais funções do GH relaciona-se com crescimento linear e regulação de processos metabólicos como balanço nitrogenado positivo, lipólise e inibição da captação da glicose.

Mecanismos de Ação da Somatotrofina:

Para a maioria dos seus efeitos é necessária a produção de um conjunto de hormonas peptídicas intermediárias, agrupáveis como família das somatomedinas (substâncias que possuem capacidade de elevar a captação de sulfato marcado no ácido condroitinsulfurico da cartilagem), ou fatores de crescimento semelhantes à insulina.

As somatomedinas estão estruturalmente relacionadas com a pro-insulina. As duas somatomedinas que foram descritas são o IGF-1 (somatomedina C) e o IGF-2 (somatomedina A). São produzidas predominantemente no fígado, em resposta à hormona de crescimento e apenas na presença desta. Ao contrário da somatotrofina, que tem variações marcadas e rápidas no plasma, os seus níveis são relativamente estáveis, não sofrendo alterações com pequenos episódios de stress, como a hipoglicemia. Circulam ligadas a vários tipos de proteínas transportadoras, cuja síntese é modulada por várias hormonas.

Provavelmente, a variação nestes tipos de proteínas condiciona a passagem para as células alvo, a partir da circulação, em diferentes situações fisiológicas. O IGF-2 no plasma tem concentrações 3 ou 4 vezes superiores que o IGF-1, mas é este último o principal mediador das ações da hormona de crescimento, sendo mais dependente da somatotrofina e atuando mais como fator de crescimento.

As ações promotoras do crescimento dependem, em larga medida, do IGF-1, o que se comprova experimentalmente, verificando que, in vitro, evoca respostas típicas da somatotrofina em vários tecidos: cartilagem, músculo, tecido adiposo, fibroblastos e células tumorais. Com a excepção dos olhos e do cérebro, praticamente todos os órgãos sofrem hiperplasia. In vivo, está comprovada uma melhoria da função renal.

A maioria dos estudos aponta para uma maior importância da ação local das somatomedinas (autócrina e/ou parácrina), após estimulação da libertação induzida pela somatotrofina, em células alvo, em detrimento da ação e importância das somatomedinas no plasma.

O receptor de IGF-1 é semelhante ao da insulina (forma dímeros e tem atividade de cínase da tirosina), também se liga à insulina e ao IGF-2, embora com menor afinidade, surge em, virtualmente, todos os tecidos. O receptor de IGF-2 é um monómero e é bastante diferente do anterior; não se liga à insulina, mas liga-se ao IGF-1, com menor afinidade.

Na puberdade, há uma maior secreção de GHRH, somatotrofina (GH) e uma elevação dos níveis plasmáticos de IGF-1; estes últimos, correlacionam-se bem com a evolução do crescimento na puberdade.

Fatores de transcrição e regulação da expressão de GH

Os fatores de transcrição controlam a transcrição de genes-alvo pela ligação do homeodominio, ou seja, sítios de ligação ao gene que se ligam ao DNA na região promotora do gene alvo. À região do gene que codifica o homeodominio é chamada de homeobox, isto é, o domínio de ligação do DNA.

Os fatores de transcrições que regulam a expressão de GH possuem características estruturais que os permitem separar em subgrupos com maior especificidade entre eles (ex: POU, LIM). Têm também domínios de ativação (ou repressão) transcripcional, ou seja, após a ligação do homeodominio ao gene-alvo, o domínio de ativação transcripcional recruta co-ativadores ou co-repressores ou interage diretamente com o DNA.

De seguida apresentam-se alguns dos fatores de transcrição, e o fator de transcrição Pit-1 será descrito à frente.

HESX-1 (homeobox embryonic stem cell) / RPX (Rathke pouch homeobox) Gene pertencente à classe paired-like homeobox e está localizado no cromossoma 3p21.É o marcador mais precoce da origem da hipófise, sugerindo que tem um papel no início da determinação ou diferenciação da hipófise. O camundongo (ratinho) transgénico com knock-out deste gene evidenciou um fenótipo semelhante à síndrome da dissuasiva do septo óptico (DSO) no homem.

A DSO é caracterizada pela presença de dois dos seguintes critérios: hipoplasia do nervo óptico; alterações radiológicas de linha média (como ausência do septo pelúcido, agenesia de corpo caloso etc.) e hipoplasia hipofisária. Poucos pacientes com DSO apresentam mutações em homozigose ou em heterozigose no gene HESX1. Em comum, todos os pacientes portadores de mutação no gene HESX1 apresentam deficiência de GH, isolada ou associada à deficiência de outras hormonas hipofisárias.

O modo de herança é autossómica recessivo na mutação homozigótica. Os pacientes com formas heterozigóticas apresentavam pais normais com a mesma mutação, indicando uma herança autossómica dominante com penetrância incompleta.

Recentemente, identificamos uma nova mutação homozigótica envolvendo um aminoácido pertencente ao domínio repressor do HESX1 numa paciente com panhipopituitarismo, neurohipófise ectópica, sem alterações de vias ópticas ou do cérebro anterior.

LHX3

O gene LHX3 humano está localizado no cromossoma 9q 34.O LHX3 (ou Lim3, P-lim) pertence aos fatores de transcrição da classe LIM envolvidos na organogênese de diversos órgãos, principalmente tecidos neurais.

A denominação LIM origina-se das três iniciais das proteínas homeodomínio que apresentam este domínio em comum: LIN-11, ISLET-1 e MEC-3.

O LHX3 é essencial para a diferenciação e proliferação das linhagens celulares da adenohipófise, sendo que mutações neste gene causam desde aumento hipofisário até hipoplasia hipofisária severa e consistentemente pan-hipopituitarismo em humanos.

O modo de herança é autossómica recessiva e os pacientes apresentam deficiência de GH e também nas gonadotrofinas, TSH e PRL.

LHX4

O LHX4 (ou Gsh2) também pertence aos fatores de transcrição da classe homeodomínio LIM. O gene LHX4 humano está localizado no cromossoma 1q25.

Todos os pacientes apresentam baixa estatura por hipopituitarismo (deficiência de GH, PRL, TSH e ACTH), associada a hipoplasia hipofisária e defeitos cerebrais.

O LHX4 também participa na regulação, proliferação e diferenciação das linhagens celulares da hipófise. O modo de herança é autossómica dominante.

O fator de transcrição pit-1

Pit-1, atualmente denominado POUF1 (POU domain class 1, transcription fator 1) ou GHF1 (GH fator 1), é um fator de transcrição pituitário-especifico responsável pelo desenvolvimento pituitário e expressão hormonal. O gene de Pit-1 está presente no cromossoma 16 no rato e no humano no cromossoma 3p11.

POUF1 é um dos membros da família POU, que controla o desenvolvimento dos mamíferos. Esta família tem este nome pelo fato de os três primeiros membros que a constituíram foram PIT1, OCT1 e Unc-86.

PIT1 contém dois domínios de proteínas: POU-específico e POU-homeo, ambos necessários para a alta afinidade para as bandas de DNA dos genes que codificam a hormona do crescimento (GH) e a prolactina (PRL), isto é, o homeodominio de POU que se liga ao ADN é essencial para que o domínio POU-especifico se ligue também ao ADN, para que posteriormente hajam interações proteína-proteína (GH e PRL).

Pit1 também é importante para a regulação dos genes que codificam a subunidade beta da hormona estimulante da tiróide (THSB). Pit1 pode ligar e transativar o promotor desta hormona. Normalmente, a proteína PIT-1 só ativa a transcrição quando duas cópias se juntam, ou seja, é necessário a formação de um dímero. Pit1 ativa a expressão do gene de GH e PRL, por um domínio de transativação Nterminal, rico em resíduos de aminoácidos.

PROP-1 (Prophet of pit-1)

O gene de PROP-1 localiza-se no humano no cromossoma 5q35, e no ratinho no cromossoma 11.

O nome deste fator de transcrição vem do fato deste ser necessário para a expressão do gene pit-1, e é do tipo homeodominio paired-like, que é expresso especificamente nas células embrionárias da hipófise. Este gene está envolvido na ontogénese, diferenciação e função dos somatotrófos, lactotrófos e tireotrófos, e provavelmente dos gonadotrófos.

O PROP1 liga-se como um dimero aos elementos promotores de outras proteínas paired-like incluindo HESX-1 e PIT1. Foram identificadas onze mutações localizadas no homeodominio do gene e em pacientes com herança autossómica recessiva.

Mutações neste gene são a causa genética mais vulgar de pan-hipopituitarismo e de deficiências hormonais de GH, PRL, TSH, LH e FSH, tamanho hipofisário e secreção de cortisol. A variabilidade do fenótipo pode ser explicada, em parte, pela perda parcial ou total da capacidade de ligação ao DNA e/ou da atividade de transcrição.

Mutações em PIT-1 e doenças associadas

Uma criança em cada 5000 a 10000 nascimentos possui deficiências na hormona do crescimento. Foram identificadas várias mutações no PIT-1 em pacientes com panhipopituitarismo (doença em que todas as hormonas pituitárias diminuem ou cessam, podendo ocorrer quando toda a glândula sofre uma lesão). A herança pode ser autossómica recessiva, devido a mutações em homozigose e heterozigose composta, que produzem vários graus de perda de ligação ao ADN ou perda da ativação da transcrição. Também há casos em que a herança pode ser autossómica dominante, causada por mutações em heterozigose, porque a proteína mutante possui alta afinidade pelos sítios promotores de GH e PRL, provocando um efeito dominante negativo sobre a proteína normal.

A mutação R271W (R de arginina, a estimuladora de GH e W de triptofano) em heterozigose é a mais comum e ocorre num nucleotídeo CpG, provável motivo da frequente recorrência.

A tabela 2 mostra a hereditabilidade de GH, que foi classificada de acordo com o modo de hereditabilidade mendeliana em tipo I (autossómica recessiva), tipo II (autossómica dominante) e tipo III (ligada ao cromossoma X).

Tabela2 – Hereditabilidade de GH

Gene Modo de herança
GHRHR Autossómica Recessiva
GH-1
IA
IB
II
III
Autossómica Recessiva
Autossómica Recessiva
Autossómica Dominante
Ligado ao cromossoma X
GH Bioinativo Não determinada
GHR (síndrome de Laron) Autossómica Recessiva ou Dominante
IGF-1 Autossómica Recessiva
IGH-IR Alteração no cromossoma 15

Mutações do gene de POUF1 são responsáveis por deficiência da hormona do crescimento, prolactina e hormona tiróide estimulante, enquanto que a produção de hormona de LH e a hormona FSH são preservadas. Pacientes com deficiência da hormona pituitária combinada devido a combinações homozigóticas e heterozigóticas por inativação de PROP1 não conseguem produzir quantidades suficientes de LH e FSH, não entrando assim espontaneamente na puberdade. As crianças com deficiência de crescimento severa apresentam características físicas bastante salientes em relação a uma criança saudável, tais como testa proeminente, hipoplasia e face com ponta nasal deprimida, nariz curto. Há casos em que há retardamento mental severo junto com estatura baixa.

Diagnóstico e terapias

Cerca de metade dos pacientes afetados pelo gene de Pit-1 é diagnosticada a doença pela baixa estatura. A outra metade apresenta hipotiroidismo congénito (desde nascença), chamado cretinismo. Todos os pacientes com mutações no PIT-1 apresentam deficiência de GH, PRL e TSH com a hipófise de tamanho normal ou reduzido. Quando os pais de uma criança possuem a doença em PIT1, é aconselhado fazer diagnóstico pré-sintomático à criança. Para um diagnóstico precoce é aconselhável fazer os testes de estimulo de secreção em crianças na pré adolescência.

A arginina é um estimulador da secreção de GH, é de difícil obtenção no nosso meio.

Pessoas com deficiência na hormona do crescimento podem ser tratadas com injeções da hormona do crescimento humana. Às crianças com carências hormonais pituitárias podem ser administrada uma hormona sintética idêntica para a substituir.

Por exemplo, as crianças que são baixas devido à carência da hormona do crescimento podem receber este tipo de tratamento. Durante o primeiro ano podem crescer entre 10 e 15cm, mas posteriormente o crescimento torna-se mais lento.

A utilização desta hormona sintética não é aconselhada a crianças baixas com valores normais de GH.

Atualmente, estão a ser feitas investigações de novos tratamentos que estimulam a produção natural da hormona do crescimento pelo organismo.

Conclusão

É a glândula pituitária que produz a hormona do crescimento, sendo esta muito importante para o crescimento normal. Desordens ao nível desta hormona provoca o crescimento desadequado, assim como a deficiência de outras hormonas produzidas ao nível da hipófise também sofrem consequências graves para o bom funcionamento do organismo. O fator de transcrição PROP-1 é necessário para que o gene de Pit1 se expresse. Este é responsável pelo desenvolvimento pituitário e pela expressão hormonal.

Eva Cristina de Andrade Dias

Fonte: ciencias.iscsn.cespu.pt

Somatotrofina

O que é o Hormônio de Crescimento Humano?

O Hormônio de Crescimento (GH) é uma substância produzida por uma glândula no cérebro denominada hipófise.

O GH é secretado durante toda a vida de uma pessoa, e sua atuação mais conhecida está na promoção do crescimento. Além da altura, entretanto, o GH afeta muitos sistemas no organismo, incluindo metabolismo de lípides, proteínas, e hidratos de carbono, bem como se envolve no metabolismo ósseo. O GH por esta razão é freqüentemente prescrito para adultos que são deficientes em hormônio de crescimento bem como para crianças.

O GH é também chamado somatotropina ou somatropina que são as palavras gregas para crescimento corporal. Desde 1989, a Novo Nordisk tem produzido Hormônio de Crescimento idêntico ao GH produzido naturalmente em humanos. O GH é denominado hGH e é produzido por tecnologia recombinante.

O hGH é uma proteína e é constituído de unidades denominadas aminoácidos. Existem 191 aminoácidos no hGH, idênticos ao GH produzido no organismo humano. Como o hGH é uma proteína, não pode ser tomado sob a forma de comprimidos já que seria digerido e destruído no estômago. O hGH, portanto, é administrado através de injeções, usando-se um sistema caneta ou uma seringa tradicional.

Fonte: www.novonordisk.com.br

Somatotrofina

Somatotrofina

Hormônio do crescimento (GH) e somatomedinas (IGFs) e suas funções no metabolismo e no crescimento

Introdução

O hormônio do crescimento (GH), também conhecido como hormônio somatotrófico, somatotropina, ou somatotrofina, é o mais abundante dos hormônios da hipófise anterior, sendo sintetizado e secretado por somatotrofos, que correspondem a aproximadamente 50% das células secretoras de hormônio da hipófise anterior(5,8). Desde a sua descoberta, o GH causou grande fascínio em relação ao seu modo de atuar sobre o crescimento, já que está sob sua dependência a produção de somatomedinas conhecidas como fatores de crescimento.

Nesta abordagem serão enfocados vários aspectos do hormônio do crescimento; desde os seus controladores no hipotálamo, percorrendo os seus caminhos de síntese, liberação e de atuação no metabolismo e no crescimento (pelas somatomedinas); o papel de outras substâncias endógenas e/ou exógenas que podem alterar os mecanismos de ação e função do GH, dos fatores de crescimento e suas proteínas transportadoras; fatores ambientais que podem alterar os ciclos do GH em pessoas normais; e de que modo o GH é controlado no caso de algumas anomalias genéticas.

GH e somatomedinas (IGFs) GH

O GH é produzido e armazenado em grandes grânulos densos das células acidófilas (somatotrofos) do lobo anterior da hipófise, que correspondem a 50% das células secretoras da adenoipófise(8).

Com produção diária entre 0,2-1,0 mg/dia e vida média de 6 a 20 minutos(19), em humanos adultos, a secreção de GH diminui aproximadamente 14% a cada década(34).

O GH é secretado em pulsos, com intervalos de 20 a 30 minutos, e de forma irregular(32). A liberação pulsátil do GH é regulada pelo hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH) e pelo fator inibidor somatostatina (SS). É devido, também, a oscilações intracelulares espontâneas de cálcio nos somatotrofos. Os picos ocorrem à noite ou após estímulo agudo de liberação. Por isso as dosagens são realizadas durante um período de 24 horas ou após estímulos(5), que podem ser feitos administrando-se insulina para provocar hipoglicemia, infusão de arginina, clonidina ou glucagon, e após exercício intenso(27,32). O valor referência do GH fora dos picos é de cerca de 5 ng/ml para crianças e de até 3 ng/ml em adultos(19). Esta concentração pode aumentar de 10 até 50 vezes, após vários estímulos. A secreção de GH é elevada na criança, comparada com a de adultos(8).

O GH na circulação sangüínea se apresenta ligado a proteínas específicas, sendo uma delas de alta afinidade (GHBP), que constitui um fragmento do receptor de GH(27), e a outra de baixa afinidade(19). O seu mecanismo de ação ainda é desconhecido. Sabe-se que a formação do complexo hormônio-receptor não desencadeia a geração do AMPc ou ativação de proteínas quinases. O GH age na célula-alvo pela interação com o receptor de membrana, uma glicoproteína transmembrana que ativa quinases intracelulares(9).

Somatomedinas (IGFs)

O GH age no fígado dando origem a polipeptídeos chamados somatomedinas, ou fatores de crescimento, que estimulam o crescimento dos tecidos. Esses fatores podem ser secretados não só pelo fígado, mas por outros tecidos, em resposta à estimulação pelo GH.

Como exemplo, temos: fator de crescimento dos nervos (NGF), fator de crescimento da epiderme (EGF), fator de crescimento ovariano (OGF), fator de crescimento fibroblástico (FGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGH). As principais somatomedinas circulantes são as chamadas fatores de crescimento insulínico, os IGFs (insulin-like growth factors), pelo fato de apresentarem grande semelhança estrutural com a pró-insulina(8), sendo IGF-I ou somatomedina-C, que atua pronunciadamente no crescimento, e IGF-II. Embora imunologicamente distintos da insulina, os membros desta família apresentam muitas atividades tipo insulínica in vitro(22). Muitos dos fatores de crescimento estão relacionados com a síntese de proteínas induzidas por oncogenes(19). Cada tecido secreta um conjunto próprio de fatores de crescimento que podem incluir os IGFs, EGF, PDGF e outros. Verifica-se que os IGFs são expressos em todos os tecidos, estão sob controle de fatores sistêmicos e locais próprios de cada órgão(1) e os receptores para IGF-I estão presentes em diferentes tecidos(5).

Verifica-se que a vida média dos IGFs, quando injetados, é de duas a quatro horas(32), sendo bem mais longa que a do GH (6 a 20 minutos), provavelmente por circularem ligados a proteínas transportadoras. Estas proteínas parecem ser reguladas pelo GH(19), pois em hipofisectomizados a vida média dos IGFs é de apenas oito minutos(32).

A concentração de IGF-I aumenta durante a infância, atingindo seu pico na adolescência. É sugerido também que, nos períodos de mais rápido crescimento, os tecidos estejam mais sensíveis à somatomedina ou que a taxa de produção (turnover) da somatomedina possa ser acelerado nestas fases(19). A concentração de IGF-II se mantêm constante no crescimento pós-natal, ao contrário do IGF-I que aumenta muito na puberdade(19). A concentração plasmática de IGF-II é três a quatro vezes mais alta que a de IGF-I.

Papel das proteínas transportadoras (IGFBPs)

A maior parte dos IGFs (I e II) não é estocada em tecidos e menos de 1% circula na forma livre; eles circulam no sangue ligados a uma família de proteínas chamadas IGFBPs (insulin-like growth factor-binding proteins), das quais seis foram clonadas e seqüenciadas(32). Estas IGFBPs são liberadas por diversos tipos celulares e podem aumentar ou inibir a ação das IGFs. Um dos papéis destas proteínas é o de regulação do IGF-I livre. A IGFBP-1 (insulin-like growth factor-binding protein-1) e IGFBP-3 são as mais bem caracterizadas das seis IGFBPs circulantes. A proteína transportadora IGFBP-3 é um depósito ambulante de IGFs no sangue. A meia-vida do IGF-I livre é de menos de dez minutos e a maior parte da IGF-I circula ligada à IGFBP-3, prolongando esta meia-vida para mais de 16 horas(16).

A concentração de IGFBP-1 é reduzida no período pós-prandial e apresenta uma relação inversa com a concentração de insulina plasmática. A injeção de IGFBP-1, em roedores, aumenta a concentração plasmática de glicose(28), sugerindo papel de tamponamento do IGFBP-1 nos IGFs livres.

No início da gestação, a concentração de IGFBP-1 no soro materno é baixa, aumentando rapidamente no segundo e terceiro trimestres, tornando-se abundante no líquido amniótico, sendo proveniente principalmente do endométrio materno que do fígado ou dos rins fetais(25). Em contraste com os IGFs, a concentração de IGFBP-1, tanto na circulação fetal quanto materna, é inversamente relacionada com o peso ao nascer. O IGFBP-1 tem maior afinidade pelo IGF-I do que o receptor de IGF. A primeira ação da IGFBP-1 é a de modular as atividades dos IGFs com relação ao crescimento fetal e placentário(25).

O GH placentário (hGH-v) humano é um regulador da concentração materna de IGF-I e tem um espectro de atividade metabólica comparável a do hormônio do crescimento pituitário. A elevada concentração de hGHv, medida na metade do período da gestação humana, é devido aos estímulos do metabolismo materno, do metabolismo placentário e do suprimento de substrato para o feto, diretamente ou mediado pelo IGF-I. Alguns efeitos do hGHv, no crescimento fetal e metabolismo materno, podem ser modulados pela proteína transportadora GHBP (proteína ligante de GH), responsável pelo transporte de GH na circulação materna. Em uma gravidez normal, o aumento de GHBP ocorre no primeiro trimestre, depois sua concentração começa a decrescer durante a gestação, atingindo valores bem baixos no final da gestação. Ao contrário, o GH aumenta muito no terceiro trimestre, quando ocorre a redistribuição dos nutrientes maternos e o feto adquire o seu maior crescimento(6).

Síntese de GH e somatomedinas

A síntese do GH é controlada pelo hormônio liberador de GH (GHRH) e pela somatostatina (SS). Outros hormônios e fatores também participam neste controle, tanto para estimular como para inibir a síntese e a liberação e serão relatados adiante.

A síntese das somatomedinas é afetada por vários outros fatores, além do GH. A secreção de IGF-II é muito menos afetada pelo GH que a do IGF-I. Os fatores que controlam ou influenciam estas secreções serão, também, abordados adiante.

Hormônio liberador de GH (GHRH)

Os neurônios que sintetizam o GHRH, nos núcleos ventromedial e arqueado do hipotálamo, emitem suas fibras nervosas em direção à eminência média, onde apresentam íntima relação com os capilares do sistema porta hipotálamo-adenoipofisário, que é uma rede vascular responsável pela irrigação da adenoipófise, e liberam o GHRH neste sistema(1,21).

O GHRH estimula tanto a síntese de RNAm para GH quanto a liberação do GH(32). Estas ações ocorrem através da ligação do GHRH com receptores da membrana plasmática nas células hipofisárias – os somatotrofos -, ativando os sistemas mensageiros. A ação do GHRH requer cálcio e o envolvimento tanto do sistema fosfatidil-inositol como do sistema adenilciclase-AMPc(1), através da ativação de proteína G da membrana plasmática do somatotrofo(5).

Verifica-se que o GHRH é secretado em pulsos, resultando na secreção pulsátil de GH. Esta secreção em pulsos do GHRH é essencial para o seu efeito biológico, pois infusões constantes deste peptídio, levam à diminuição da concentração de GH(1).

Verifica-se que o GHRH pode, em condições patológicas, ser encontrado fora do hipotálamo, como, por exemplo, em tumores pancreáticos e bronquiais(1,32).

Somatostatina (SS)

O hormônio ou neurotransmissor somatostatina (SS) é o fator inibidor do GH e também bloqueia a secreção do GHRH. Detectado nos núcleos periventriculares e paraventriculares (porção parvocelular) do hipotálamo(1); já foi encontrada no córtex de ratos, no trato gastrointestinal e pâncreas. Em ratos, a liberação de SS é estimulada pela adrenalina e dopamina e pode ser induzida por cálcio na dependência de potássio(33); SS pode atuar como hormônio e neurotransmissor, por meio de mecanismos parácrinos e autócrinos, principalmente no trato gastrointestinal(27); é considerada um pan-inibidor, pois, além de regular a secreção de GH, também inibe a secreção de TSH, glucagon, insulina, gastrina, secretina, pepsina, VIP, renina e tireotrofina, dentre outros(32,27).

Somatostatina se liga, nas células-alvo, a receptores de membrana acoplados à proteína G(8,5), estimula a saída de potássio e diminui a permeabilidade ao cálcio, diminui o conteúdo e os efeitos estimulantes do AMPc intracelular(1,32). Sua meia-vida no plasma é de aproximadamente cinco minutos(32) e sua metabolização pode ocorrer no sistema nervoso central, no fígado e no plasma.

As secreções alternadas de GHRH e de SS são responsáveis pela secreção rítmica de GH(27). A SS reduz o grau com que o somatotrofo responde à liberação pulsátil de GHRH(8). Uma das funções da SS é a de bloquear temporariamente a liberação do GH intracelular armazenado e permitir acumulação de GH após a liberação. Sugere-se que a SS possa afetar diretamente a atividade do neurônio hipotalâmico liberador de GHRH, regulando a liberação pituitária do GH. Isto ocorre porque a SS prepara o somatotrofo para responder otimamente ao próximo impulso hipotalâmico do GHRH. A ação de SS não é apenas inibitória na secreção do GH, mas tem um importante papel estimulador(35). Atualmente, dispõe-se de um análogo da SS – octreotida – muito potente e de ação prolongada, utilizado no tratamento de tumores secretores de GH, em gastrinomas, insulinomas, glucagomas, vipomas e tumores carcinóides(27); quando utilizado no pré-tratamento de crianças normais com baixa estatura (sem deficiência de GH) potencializa, de forma significativa, a resposta do GH ao GHRH(35).

Hormônios tireoidianos

Os hormônios tireoidianos parecem ter um importante papel sobre a secreção do hormônio do crescimento, apesar de pessoas com hipotireoidismo apresentarem concentração basal de GH normal(19). O hormônio triiodotironina (T3) causa um aumento na concentração de RNAm, favorecendo aumento na síntese de GH(8). Em ratos, este efeito resulta da interação de T3 com receptores nucleares específicos, levando à regulação da seqüência de DNA, a qual leva a modificações da expressão do gene, alterando a transcrição e/ou estabilização da molécula do RNAm(37).

Neuropeptídio galanina (GAL)

Recentemente foi sugerido um modelo(14), em ratos, para controle da síntese e secreção de GH, envolvendo o neuropeptídio galanina (GAL) presente em neurônios hipotalâmicos secretores de GHRH.

IGF-I

O IGF-I também atua na regulação de secreção do GH, exercendo por retroalimentação negativa, estímulo para secreção de somatostatina. Valores normais de IFG-I são necessários para manter normal a produção de GH(32,1,19).

Secreção de GH, IGFs, IGFBPs

Vários são os fatores que interferem na secreção de GH, somatomedinas (IGFs) e suas proteínas transportadoras (IGFBPs), além dos controles diretos ou indiretos exercidos pelo GHRH e SS. A seguir serão descritas várias situações que acarretam alterações na secreção de GH, IGFs, IGFBPs.

Estimuladores da secreção GHRH, T3, GAL, IGF-I: são, além de estimuladores da síntese de GH, estimuladores e controladores da liberação pulsátil de GH.

Hipoglicemia, redução de ácidos graxos livres (AGLs), jejum total, privação protéico-calórica prolongada e queda de substrato energético: são situações onde se verifica diminuição de IGF-I, diminuição de IGF-I livre e aumento no IGFBP-1, acarretando secreção de GH, pelo aumento da secreção hipotalâmica de GHRH(1). Assim, a concentração de IGF-I livre, em indivíduos normais, altera inversamente com a glicemia de jejum e com a concentração de IGFBP-1.

Febre, traumatismo, grandes cirurgias, anestesia e outras injúrias: nestas situações há liberação de catecolaminas com predomínio de noradrenalina, que inibe a secreção de insulina e previne a hipoglicemia. Catecolaminas (adrenalina ou noradrenalina) estimulam a produção de glucagon e ambos estimulam a produção e secreção de IGFBP-1, por ativação do AMPc(16). Um aumento no IGFBP-1 pode reduzir o IGF-I livre, independente da concentração de IGF-I total(28).

Exercício e arginina: têm ação sobre os receptores alfa-2-adrenérgicos dos neurônios hipotalâmicos, estimulando a liberação de GHRH e, conseqüentemente, GH. Verifica-se que o aumento da concentração de aminoácidos e em especial da arginina, o aminoácido mais potente neste aspecto, estimula a liberação de GH, talvez por estimular a síntese protéica através do aumento da produção de somatomedinas(8,1).

Glucagon e neurotensina: capazes de estimular a liberação de GH provavelmente por interferir com a secreção de GHRH, pois isto não se observa quando estes peptídios são aplicados diretamente na hipófise(1).

Insulina: quando administrada reduz a concentração plasmática dos principais substratos energéticos, favorece hipoglicemia e é seguida da liberação de glucagon, resultando em estimular a liberação de GH(8). A insulina estimula a produção de IGF-I no fígado, o aumento de IGFBP-3 e diminui a concentração de IGF-I livre e IGFBP-1(28).

VIP (polipeptídio intestinal vasoativo): estimula a secreção de GH, porém parece exercer este efeito pela inibição da secreção de somatostatina dos núcleos periventriculares do hipotálamo(1).

Estrógenos e andrógenos: estimulam a produção de GH e indiretamente a de somatomedinas, no entanto, reduzem a produção destas quando aplicados no fígado ou quando em elevadas concentrações(8); esse aumento na amplitude da secreção de GH seria para aumentar indiretamente a secreção de IGF-I, responsável pelo crescimento, não ocorrendo em pessoas com deficiência na produção de GH(19). Foi sugerido(30) que a testosterona favorece a liberação de GHRH que favorece a de GH, e este a de somatomedina-C. Esta resposta do GH é maior em mulheres do que em homens, sendo máxima imediatamente após a ovulação, pois os estrógenos apresentam um efeito amplificador da secreção do GH(32,8).

L-Dopa: aumenta a liberação de dopamina e noradrenalina no cérebro. A liberação central de noradrenalina, aumenta a secreção de GHRH(19). A dopamina é capaz de estimular a liberação de GH, por interferir na liberação de GHRH, via receptor alfa-2-adrenérgico, mas não quando aplicada diretamente na hipófise (a serotonina também faz este estímulo)(1,8). Por outro lado, verifica-se que em córtex de ratos, dependendo da concentração, a dopamina estimula a liberação de somatostatina(33).

Prostaglandinas e peptídios opiáceos: induzem a secreção de GHRH e indiretamente a de GH(1).

Clonidina, ciclosporina, zinco, GHRP-6: estimulam a secreção de GH e, em conseqüência, a de IGF-I, sendo o GHRP-6 (peptídio-6 liberador de GH) um dos mais recentes estimuladores identificados(17) e o zinco um fator necessário para favorecer a ação de GH e de IGF-I(24).

Sono: o estágio IV do sono, uma a duas horas após o início do sono profundo, favorece a elevação de GH, via serotonina(1). Na criança os maiores valores de GH são observados nesta fase de sono(27). Por vezes ocorre um segundo ou um terceiro pico, durante as horas restantes de sono. O pico relacionado ao início do sono pode ser retardado ou evitado por muitas horas quando se retarda o sono. O sono REM, por outro lado, inibe a secreção de GH(32). Em adultos acima de 50 anos, a liberação de GH associada ao sono parece não existir(22). Em jovens, verifica-se liberação de GH por GHRP-6 durante o estágio II do sono dependendo da via, duração e dose de administrada(17).

Inibidores da secreção Somatostatina: inibidor hipotalâmico natural do GH(8).

GH e somatomedinas: inibem a sua própria síntese, uma vez que ambos estimulam a síntese e a liberação de somatostatinas. A somatomedina IGF-I também pode agir na hipófise, reduzindo a resposta do somatotrofo ao GHRH(8).

GHRH: pode reduzir a secreção de GH, ao invés de aumentá-la, quando administrado em dose insuficiente para estimular os somatotrofos e de maneira a ter acesso ao hipotálamo para poder agir como controlador, por retroalimentação negativa, de sua própria liberação. Este efeito controverso resulta da estimulação da liberação da somatostatina e pode significar a existência de conexões axônicas entre os neurônios do GHRH e SS(8).

Aumento da glicose e de AGLs: suprimem a liberação de GH, porque reduzem a resposta do somatotrofo ao GHRH(8).

Cortisol: apesar de aumentar a síntese pelo aumento de RNAm, reduz a secreção de GH por inibição da liberação(8). Parece também reduzir a atividade de somatostatina(19).

Obesidade: parece alterar o eixo somatotrófico. Em ratos machos obesos Zucker (ratos portadores de obesidade genética) verifica-se uma diminuição na secreção pulsátil de GH, que parece estar relacionada ao sexo (apenas em machos obesos Zucker) e ser devido a um defeito nos neurônios produtores de GHRH, resultando na atenuação da expressão do gene GH e na diminuição de GH circulante. Ao contrário, observou-se, após superalimentação de ratos machos Sprague Dawley normais não obesos, manutenção dos valores de GH hipofisários, bem como valores de GHRH e seus respectivos RNA(s)m(12); nestes animais houve uma redução significativa da concentração de testosterona, como na obesidade humana, e diminuição da secreção pulsátil de GH seguida de um aumento discreto na liberação de somatostatina(12).

O neuropeptídeo galanina (GAL) parece ter importante papel no controle da secreção pulsátil de GH, GHRH e SS(14). A GAL estimula a ingestão de gorduras e o aumento na ingestão de gorduras eleva a concentração de GAL(2,23); assim, é de se esperar que um grande aumento de GAL (observado nos obesos) resulte em inibição de SS e, após algum tempo, em diminuição de GHRH e de GH.

Verifica-se que quando se reduz em 25% ou mais a ingestão alimentar de crianças obesas na fase pré-puberal, a concentração de GH volta quase aos valores padrões. Esta redução na ingestão parece modular não só a amplitude como a freqüência da secreção de GH, anteriormente alteradas. Os valores de proteínas transportadoras de GH, que eram altos, retornam aos valores normais, bem como os de GH, que eram diminuídos. Porém, os valores elevados de IGF-I livre, IGF-II e IGFBP-3 e os baixos de IGFBP-1 e IGFBP-2 não se modificam, sugerindo que as alterações no sistema IGF sejam independentes das modificações na secreção de GH(4). Neste trabalho foi proposto que a maioria das alterações que ocorrem no eixo GH-IGF periférico são controladas por outros sinais, além do GH, incluindo fatores nutricionais.

Uma similar discordância entre a secreção de GH e o eixo de IGF periférico é visto em pacientes com má nutrição devido à anorexia nervosa, em que a secreção de GH pode ser normal, aumentada ou diminuída e a concentração de IGF-I está diminuída drasticamente, apesar do perfil de secreção do GH. Na anorexia tanto IGFBP-1 como IGFPB-2 estão aumentados significativamente, ao passo que o IGFBP-3 está diminuído e, similarmente ao que ocorre com a obesidade, estes parâmetros não retornam ao normal depois da normalização da secreção de GH. Existe a sugestão de que seja necessário um período extenso de terapia nutricional para normalização do eixo GH-IGF(4).

Efeitos fisiológicos do GH e IGFs

O GH tem importante papel no metabolismo e também no crescimento. O GH age diretamente em alguns tecidos, favorecendo o crescimento, como no fígado, baço, língua, pelo aumento de síntese protéica nestes tecidos.

O GH, no geral, estimula a síntese das somatomedinas (IGFs). Dentre estas, o IGF-I é um dos principais e o mais conhecido fator de crescimento de tecidos. Com relação ao IGF-II, pouco se sabe da sua fisiologia.

A seguir serão descritos efeitos fisiológicos do GH e de IGFs no metabolismo e no crescimento.

Efeitos sobre o metabolismo Metabolismo de proteínas: o GH aumenta o transporte e a concentração no interior da célula da maioria dos aminoácidos. O GH estimula a síntese protéica celular mesmo com baixa quantidade de aminoácidos na célula(21). O GH desfavorece o catabolismo protéico, diminuindo o uso de proteínas e aminoácidos como fonte de energia e mobilizando grandes quantidades de AGL, do tecido adiposo, para suprir a maior parte das necessidades energéticas das células(21).

Metabolismo de carboidratos: o GH antagoniza a ação da insulina sendo hiperglicemiante. Ele diminui a utilização e a oxidação de glicose pelos tecidos(1), favorecendo a utilização de ácidos graxos(19). Por outro lado, os IGFs apresentam ações similares à insulina em alguns tecidos, aumentando a oxidação da glicose em adipócitos(1). Nesta situação insulina é liberada, pois as células ficam saturadas de glicogênio e o excesso de glicose no sangue estimula a secreção de insulina, além disso, do GH também age diretamente nas células beta. Esse excesso de estímulos faz com que as células beta se rompam e se estabeleça o diabetes mellitus(21).

Os IGFs apresentam importante atividade insulínica e a hiperglicemia pode ser desenvolvida devido a um excesso de tamponamento pelo IGFBP-1 nos IGFs livres. Tanto a insulina quanto o IGF-I parecem concorrer para manter valores de glicose sangüínea normais. O IGF-I auxilia na homeostase da glicose por favorecer o transporte de glicose para dentro das células, durante o jejum e na ausência de insulina(28). A ação hipoglicemiante da insulina pode ser impedida pela ação do GH, resultando num quadro de resistência à insulina com menor captação da glicose pelas células musculares e adiposas e estimulação da gliconeogênese hepática(8). Devido à ação insulínica de somatomedinas, tumores secretores de somatomedina desencadeiam hipoglicemia.

Pacientes com insulina plasmática elevada e deficiência no seu receptor apresentam crescimento excessivo dos tecidos moles, provavelmente por ativação dos receptores da somatomedina pela insulina(8). O GH também estimula a captação de glicose e a formação de glicogênio no diafragma e a captação de glicose e produção de lactato em coração perfundido(1).

Metabolismo de lipídios: o GH estimula o catabolismo de lipídios, a mobilização e a liberação de AGL do tecido adiposo e seu aumento nos líquidos corporais. Nos tecidos, o GH aumenta a conversão de ácidos graxos em acetil-CoA, sendo este utilizado para a produção de energia e, assim, favorecendo a utilização da gordura para a produção de energia(8). O GH promove queda na concentração plasmática de colesterol, por aumentar a taxa metabólica(19).

Metabolismo de eletrólitos: o GH aumenta a absorção intestinal e a excreção urinária de cálcio, aumenta a síntese de colágeno e a formação de hidroxiprolina e aumenta a retenção de sódio. Em casos de excesso de GH pode ocorrer aumento do volume de líquidos(8) com desvio destes eletrólitos do rim para os tecidos em crescimento, sendo a excreção de sódio e potássio reduzida(19).

Efeitos sobre o crescimento Embora os hormônios necessários para o crescimento sejam vários, o GH é o mais importante deles, porque na sua ausência o crescimento em crianças se processa num grau que é metade a um terço do normal(22).

Os efeitos do GH no crescimento, cartilagem e metabolismo protéico dependem da interação entre o GH e as somatomedinas, e de substrato, em especial proteínas(32). O GH tem um papel adicional indireto no crescimento por ser hiperglicemiante e estimular a síntese e liberação de insulina, que tem efeito anabolizante, aumentando o transporte de aminoácidos para o interior das células, aumentando a formação de proteínas e impedindo a degradação destas(19).

Verifica-se que o GH não produz crescimento no animal sem pâncreas e também deixa de induzir crescimento se os carboidratos forem excluídos da dieta.

Assim, para que o GH seja efetivo no crescimento, é necessária uma atividade insulínica adequada, bem como a disponibilidade adequada de carboidratos e aminoácidos(21).

O GH aumenta a absorção gastrointestinal de cálcio e sua retenção(19) e favorece a osteogênese(5). O crescimento dos ossos longos, que resulta da multiplicação celular do tecido cartilaginoso que compõe o disco epifisário(1), não é estimulado diretamente pelo GH, mas em especial pelo IGF-I, que tem efeito pronunciado no crescimento e desenvolvimento somático pós-natal, estimulando a síntese de colágeno(32), principalmente devido à síntese protéica aumentada(21), promovendo o crescimento das células, em tamanho, e o seu número pelo aumento de mitoses(21).

Existem dois picos de rápido crescimento em humanos. O primeiro pico vai até o segundo ano de vida e parece ser uma continuação do período fetal. Nesta fase a atividade dos hormônios tireoidianos parece ser mais importante no crescimento do que a do GH. O outro pico de crescimento ocorre na adolescência, com estimulação do IGF-I pelos hormônios sexuais, os quais estimulam o crescimento, pelo aumento da produção de IGF-I, mas são responsáveis pelo fechamento das epífises(19). A concentração de IGF-I aumenta durante a infância, atingindo um pico na adolescência. É sugerido também que nos períodos de mais rápido crescimento, os tecidos estejam mais sensíveis à somatomedina ou que a taxa de produção de somatomedina possa ser acelerada nestas fases(19).

Algumas substâncias têm sido estudadas com enfoque no crescimento. Merece destaque especial aqui a clonidina, que estimula a secreção de GHRH e, em conseqüência, a secreção de GH, aumentando o crescimento em crianças. Em ratos foi demonstrado que a clonidina aumenta a concentração plasmática de IGF-I; contudo, como esta substância tem ação central nos receptores alfa-2-adrenérgicos, ela promove a sensação de saciedade, por bloqueio da fome, o que resulta em menor ingestão de alimentos e em falta de substrato para o crescimento(3).

Zinco é outro fator que estimula o crescimento por estimular a secreção de GH e de IGF-I. Verifica-se que deficiência de zinco diminui a concentração plasmática de IGF-I e de receptores hepáticos de GH (GHR), resultando em deficiência no crescimento. A reposição de zinco na dieta parece ser uma maneira de se estimular indiretamente o crescimento, porém mais estudos devem ser realizados para se esclarecer doses e período de tratamento(13).

As somatomedinas podem também estimular o crescimento de outros tecidos por provável deposição de tecido conjuntivo e espessamento da pele, além de estimular o crescimento de músculos e o aumento da massa corpórea magra(32,19), dentre outros efeitos(21).

O IGF-II tem atividade mais semelhante à da insulina que o IGF-I e é menos potente como fator de crescimento, sendo muito pouco afetado pelo GH(5). Sua função fisiológica não está bem esclarecida, parece estar relacionado com o crescimento do feto antes do nascimento, parece atuar como mitógeno nas células ósseas, onde sua concentração é bem maior que de IGF-I(27) e está no cérebro, porém com função desconhecida(19).

Outros efeitos

Devido à ação anabolizante do GH, ele está sendo estudado como complemento de diversas afecções catabólicas, como queimaduras, cirurgia e má absorção(5). Além destes efeitos, outros papéis também são descritos a seguir.

Verifica-se que o GH e o IGF-I estimulam a eritropoeiese na infância, favorecem a renovação contínua da massa de eritrócitos durante o crescimento, mas têm importância menor no adulto. O eixo GH-IGF-I está envolvido no controle da hematopoiese, mas o mecanismo pelo qual se tem a participação deste eixo na produção de eritropoietina e hemoglobina não está ainda bem elucidado(36).

As células da tireóide têm receptores para TSH e, também, para IGF-I e outros fatores de crescimento. A exata função destes fatores na tireóide não está bem estabelecida(19).

O GH apresenta ações pertinentes ao hormônio prolactina, como atividade mamotrófica e estimulação da espermatogênese, provavelmente porque ambos derivam do pró-hormônio pró-opiomelanocortina e apresentam a mesma seqüência de aminoácidos de 161 a 191(32).

Alterações no crescimento

Os receptores de IGFs estão presentes não só em condrócitos, mas também em hepatócitos, adipócitos, células musculares e outros tecidos. Isto faz com que, durante o crescimento, todos os tecidos respondam a um excesso ou diminuição de GH(1).

A secreção de GH pode estar aumentada ou diminuída tanto em adultos como em crianças. O aumento é associado à hiperatividade das células acidófilas da adenoipófise devido a tumores nesta região. A diminuição está relacionada à deficiência de secreção do GH, por lesão hipofisária, deficiência de GHRH ou deficiência no eixo GH-IGF. Isto pode ocorrer em pessoas com hipopituitarismo, hipofisectomia, deficiência de receptores ao GH, deficiência na geração de somatomedinas ou deficiência de receptores para IGFs, como descrito a seguir.

Aumento de GH e IGFs

Na infância Se houver uma hiperatividade das células acidófilas, por exemplo, por tumor adenoipofisário, resultando em aumento da secreção de GH antes do fechamento das epífises dos ossos, antes da adolescência, ocorrerá o quadro de gigantismo(27).

Na maioria dos gigantes, em que todas as células do corpo não param de crescer, o tumor que se desenvolve na hipófise, se não tratado, cresce até que a glândula seja totalmente destruída, tendo-se o quadro de pan-hipopituitarismo. Nesta patologia há deficiência de todos os hormônios hipofisários e, novamente, se não tratado, acarretará morte em idade jovem. Foi também relatado um caso de gigantismo com tumor hipotalâmico hipersecretor de GHRH(27). Em testes de supressão de GH com administração de glicose, ocorre apenas ligeira ou nenhuma queda no GH(22). O tratamento é normalmente feito por irradiação gama da hipófise(21). Os análogos de ação prolongada da somatostatina têm demonstrado reduzir a liberação do GH pelos adenomas hipersecretores, que mantêm preservada sua sensibilidade(5).

No adulto

O tumor secretor pode ocorrer depois da adolescência, ou seja, depois que as epífises dos ossos longos se fecharam. Se o aumento da secreção de GH ocorrer após o fechamento das epífises dos ossos, ocorrerá o quadro de acromegalia.

A acromegalia é caracterizada por valores mensuráveis de GH, ao longo do dia, e ausência de supressão do GH após uma carga de glicose(22).

Neste caso, a quantidade de IGF-I no plasma varia de 2,6-21,7 U/ml, enquanto no adulto normal a média é de 0,31-1,40 U/ml(27).

Nesta patologia, os tecidos moles continuam crescendo e os ossos aumentam em espessura. Ossos planos irregulares e curtos, que ainda apresentam resíduos de tecido cartilaginoso, como ossos dos pés, das mãos, nariz, crânio, saliências da fronte, bordas supra-orbitais, maxilar e parte das vértebras, são os que mais apresentam alongamento. Os rins, fígado e língua, como são tecidos moles, também ficam aumentados(21,19) tanto pela ação direta do GH como pelos IGFs, já que ambos estimulam a síntese protéica nesses tecidos, tendo-se aumento na quantidade de proteína e diminuição na de gordura corporal(22).

O excesso de GH pode afetar também órgãos endócrinos, aumentando o tamanho da adrenal, em sinergismo com o ACTH, e aumentando o tamanho dos órgãos reprodutivos acessórios, em sinergismo com os hormônios androgênicos(22). Ginecomastia e lactação podem estar presentes devido à semelhança estrutural do GH com a prolactina e hipopituitarismo completo ou parcial pode ocorrer durante o curso da doença(19).

Outros tumores, principalmente o do pâncreas, também produzem acromegalia por causa das grandes quantidades de GHRH secretadas, com conseqüente hiperplasia dos somatotrofos(27).

Diminuição de GH e IGFs Na infância

A deficiência do hormônio do crescimento causa o nanismo. Valores máximos de GH que sejam inferiores a 7 ng/ml sugerem fortemente uma deficiência de GH(22).

A baixa estatura, relacionada ao hormônio do crescimento, pode ser devido a diversos fatores, sendo alguns deles a falta de GH, falta de GHRH, deficiência na secreção de IGF-I, problemas com receptores ou com GHs bioinativos(27). Serão mencionados aqui apenas os casos mais comuns de nanismo.

A resposta do GH ao GHRH é normal se a deficiência do GH for devido à falta de GHRH. Normalmente isto ocorre nos casos de hipopituitarismo ou por problemas no hipotálamo(27). Em crianças com hipopituitarismo não tratadas, a concentração de IGF-I é inferior a 0,1 ng/ml(32).

No caso dos chamados anões de Laron existe uma deficiência na produção de IGF-I, mesmo com concentração plasmática normal ou elevada de GH e biologicamente ativo. Neste caso, a falta de resposta ao GH está relacionada à ausência de uma das proteínas de ligação de alta afinidade no receptor de GH. Em judeus sefardistas se observou deleção de grande parte do gene do receptor de GH; em outras famílias, o defeito parece ser uma mutação puntiforme do gene receptor, sendo esta condição herdada de modo recessivo e que também foi relatada em outros grupos étnicos. Nestes casos, a administração aguda de IGF-I biossintético resulta nos efeitos biológicos esperados, sugerindo que a administração por longo prazo possa ser eficaz em aumentar o crescimento(27).

Os pigmeus africanos, antes da puberdade, apresentam concentração normal de GH, IGF-I e IGF-II; na puberdade, contudo, não têm nem IGF-I aumentado nem o estímulo do crescimento, apresentam uma modesta redução plasmática da proteína transportadora de GH e têm concentração normal de GH(19). Os pigmeus africanos diferem dos anões de Laron porque a concentração dessa proteína está relativamente normal no início da segunda infância, mas não se eleva na adolescência como ocorre em indivíduos normais. Isto sugere que o defeito consista de uma incapacidade de aumento quantitativo normal destes receptores e não de um defeito estrutural no gene do receptor do GH(27). Tanto os pigmeus quanto os anões de Laron têm uma inabilidade em produzir somatomedinas(32).

Recentemente, foi também descrita a síndrome de Loja, uma síndrome nas mulheres da cidade de Loja, no Equador. Elas também apresentam valores muito elevados de GH e muito baixos de IGF-I. Nesta cidade há alta consangüinidade e somente o sexo feminino é afetado, sugerindo que esta condição seja letal para o sexo masculino, no início da vida fetal. Ainda não se conhece o suposto defeito do receptor(27).

A privação emocional, ou nanismo psicossocial, é causa de retardo no crescimento, simulando o hipopituitarismo. Os mecanismos pelos quais ele ocorre não são totalmente elucidados. Sabe-se que existe baixa concentração de IGF-I, resposta inadequada do GH a testes de estímulo e talvez puberdade tardia. Quando o tipo de educação da criança é modificado ou a criança é removida do ambiente hostil, a sua taxa de crescimento melhora(27).

Até o ano de 1985, o tratamento com GH em crianças deficientes era realizado com o GH extraído de hipófises humanas, retiradas por biópsia. Porém, após tratamento por 10 a 15 anos, muitos pacientes desenvolviam um tipo de demência, chamada de Creutzfeldt-Jacob(27). Atualmente, produz-se GH pela técnica de DNA recombinante, a partir da sua inserção em plasmídios da bactéria Escherichia coli(32). O GH recombinante foi aprovado como terapia de reposição em crianças, porém podem formar-se anticorpos contra o GH durante o tratamento. Considerações de caráter ético e clínico devem ser consideradas quanto à sua administração(5).

O GHRH parece ser tão eficiente quanto o GH no tratamento de crianças com hipopituitarismo e deficiência de GHRH. Contudo, tem o inconveniente de necessitar de várias injeções diárias por via subcutânea. Poderá vir a ser uma forma prática de tratamento deste grupo de crianças, quando houver disponibilidade de uma forma de depósito. O IGF-I recombinante pode mostrar-se útil no tratamento de crianças com síndrome de Laron e naquelas com deleções gênicas e altos títulos de anticorpos(27).

No adulto

Falta de GH na fase adulta acarreta diminuição da absorção de cálcio, diminuição do fósforo plasmático, aumento da uréia e aminoácidos plasmáticos, diminuição da densidade óssea e muscular, diminuição do rendimento cardíaco, aumento do tecido subcutâneo e visceral adiposo, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL), diminuição na produção de colágeno, redução do rendimento físico, redução do volume de fluido extracelular e prejuízo da função cognitiva.

Alguns grupos de criança, que apresentam deficiência de GH na infância e que em testes de estímulo apresentam uma dosagem de GH abaixo de 5 ng/dl, têm uma probabilidade maior de apresentarem deficiência de GH na idade adulta. A terapia com GH nestes casos é aconselhada, até que a normalização da densidade mineral óssea seja adquirida(15). Um significante aumento na espessura da artéria carótida e um grande número de placas de ateroma têm sido relatados em adultos (acima de 40 anos de idade) com hipopituitarismo desde a infância. Um aumento na fração LDL do colesterol também foi relatada em adultos com hipopituitarismo desde a infância. Sabe-se também que GH e IGF-I atuam no mecanismo de vasodilatação, sugerindo que a deficiência de GH possa aumentar o risco de aterosclerose(10).

No adulto normal, a secreção de GH diminui 14% a cada década. Este declínio na terceira idade (acima de 60 anos) é mais acentuado e, em pessoas normais, está relacionado com o desenvolvimento de osteoporose e diminuição de IGF-I. A terapia com GH exógeno, na terceira idade e em pessoas jovens com deficiência de GH, parece ter bons resultados, determinando aumento da massa mineral óssea, mas somente após dois anos de tratamento. Isto se deve a um aumento da osteocalcina que provoca um aumento na troca e remodelação óssea. Nos seis primeiros meses de tratamento se observa diminuição da densidade mineral óssea (BMD), que se estabiliza com um ano de tratamento e, finalmente, aumenta a partir de dois anos de tratamento(34).

Foi demonstrado que pessoas com deficiência orgânica de GH, desde a infância ou na idade adulta, chegam na terceira idade com grau de osteopenia e BMD iguais ao de uma pessoa com GH normal, sugerindo que o GH não seja o principal determinante da massa óssea e que a terapia com GH parece não ter relevância nesta situação(34).

Algumas patologias Diabetes mellitus

A secreção das somatomedinas é reduzida no diabetes mellitus não tratada e volta ao normal com o tratamento de insulina(19). Estudos sugerem que o IGF-I auxilia no tratamento do diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM) juvenil quando administrado junto com a insulina, pois ela estabiliza o balanço da produção de GH. Como a insulina estimula a produção hepática de IGF-I, quando ela é insuficiente o IGF-I diminui, ocorrendo aumento da concentração de GH e intensificando a hiperglicemia. Acredita-se que este aumento de GH estimule a proliferação de pequenos vasos sangüíneos na retina, levando à cegueira e que IGF-I aumentado contribua nas alterações teciduais complicantes do diabetes(31).

Na mulher normal se verifica que a proteína ligante de GH, o GHBP, está aumentado no início da gestação e diminuindo até o final, tendo-se então hGHv (GH placentário humano) e IGF-I elevados. No diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), a concentração de GHBP é elevada em toda a gestação, estando acima do normal ao final e, ao contrário, na IDDM o GHBP é baixo durante toda a gestação. Nos dois tipos de diabetes existem os riscos de se ter bebês com macrossomia, além de nascimento precoce e menor peso. Em mulheres não gestantes IDDM o valor de GHBP está reduzido e em não gestantes NIDDM esse valor não se altera. Os valores de hGHv e IGF-I são baixos e de GHBP altos no final da gestação no soro de mães que apresentam crescimento intra-uterino retardado(6). Assim, diferentes mecanismos regulam essas concentrações conforme a patologia.

Síndrome de Down

Crianças com síndrome de Down podem ou não apresentar um discreto retardo no crescimento ao nascer; a velocidade do crescimento é normal até os seis meses, mas se reduz por volta dos três anos de idade.

Verifica-se deficiência na secreção de GH(11) e baixa concentração de IGF-I(18), depois de estimulação farmacológica ou secreção espontânea por 24 horas. A disfunção está no hipotálamo, que apresenta número diminuído de neurônios secretores de GHRH, mas após administração de GHRH, o GH é amplamente liberado. O tratamento com GH humano recombinante parece acelerar o crescimento das crianças com esta síndrome(11), entretanto, os riscos de leucemia são altos nestes pacientes e podem aumentar durante a terapia com GH(18).

Síndrome de Turner

Esta síndrome envolve ausência total ou parcial de um dos cromossomos X. A altura final da paciente é reduzida com insuficiência de hormônios sexuais e infertilidade, na maioria dos casos(20).

Verifica-se, em mulheres adultas após coleta de 24 horas, valores plasmáticos reduzidos de GH, mais altos de GHBP e normais de IGF-I e IGF-II; com manutenção do controle GH-IGF. Em garotas com esta síndrome, o tratamento com dose baixa de 17-beta-estradiol parece estimular o IGF-I, o mesmo não ocorrendo mulheres adultas com síndrome de Turner(20).

Alterações cognitivas não verbais, tais como deficiência da visão espacial e de habilidades de percepção visual, em crianças entre um e sete anos com ou sem síndrome de Turner, não se modificam com tratamento à base de GH(29).

O tratamento precoce com GH recombinante parece melhorar bastante a qualidade de vida, com aumento significativo na altura final e apropriada atividade osteogênica, em meninas(26) e em adultas(7) com esta síndrome.

Acondroplasia

Acondroplasia é uma patologia que resulta em crescimento com deformidades. É produzida por um gene autossômico dominante de penetrância completa, que faz parte da família de genes que determinam a produção das proteínas chamadas de receptores de fatores de crescimento fibroblásticos. Os portadores do gene apresentam a doença estando normais os valores de IGF-I, a resposta de GH aos testes de L-Dopa e arginina e a secreção de GH; o tratamento com GH resulta em aumento muito discreto no crescimento e por um curto período de tempo(18).

Conclusão

Muitos dos mecanismos de ação do GH são claros, porém devido ao seu envolvimento em uma série de processos no organismo, muitas questões permanecem em aberto.

O meio ambiente, a alimentação e medicamentos podem alterar os ciclos do GH, IGFs, principalmente em relação às crianças. Nem todas as deficiências no crescimento estão relacionadas ao GH e este não é soberano nesse processo, sendo o fator genético um dos importantes envolvidos. No adulto há uma diminuição na concentração de GH, sendo progressiva, mas não inteiramente responsável pelas alterações da terceira idade.

A administração de GH, em crianças ou adultos com deficiência de GH, deve ser avaliada considerando-se as particularidades, os benefícios e os prejuízos, em cada situação.

O GH, portanto, é um hormônio da atualidade e do futuro, podendo ser estudado e avaliado em uma ampla área de pesquisa.

Leila R. Arias Rotunno

Cássia Thaís Bussamra Vieira Zaia

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Fonte: www.moreirajr.com.br

Somatotrofina

No meio médico, o GH é conhecido como somatotropina, hormônio secretado pela glândula pituitária. Esse é um potente hormônio anabólico que afeta todo o corpo humano, tendo funções como o crescimento muscular, ligamentar e cartilaginoso, influência na textura da pele, diminuição da lipólise e outros efeitos.

O GH não atua diretamente sobre os tecidos, e sim por intermédio da geração de um mensageiro que age causando a proliferação de tecidos ou em conjunto com outras substâncias. Essa família de mensageiros são chamados de insulin growthfactors (IGFs). A secreção normal do GH no corpo humano é estimada entre 0.4 e 1,0 miligramas (mg) por dia em homens adultos.

A produção ocorre durante as 24 horas do dia e pode ser estimulada por uma variedade de condições, tais como: exercício físico (principalmente o de alta intensidade), o sono, estresse, algumas drogas como Glucagon, L-Dopa, Propanalol, GHB e GABA e certos aminoácidos.

O GH é rapidamente metabolizado no fígado e tem uma vida ativa no sangue de aproximadamente 17 a 45 minutos, mais uma das razões pelas quais é atualmente quase impossível detectar o GH em exames antidoping. No meio esportivo, o GH é conhecido como uma espécie de droga de elite pelo seu alto preço, mas também é cercado de incertezas quanto ao seu elevado poder anabólico e de queimador de gorduras. Talvez o último seja o principal motivo de tanto interesse recente entre mulheres e homens que treinam pesado.

O GH também leva a fama de ser muito efetivo no fortalecimento do tecido conjuntivo, cartilagens e tendões, sendo assim muito popular entre alguns atletas de esportes que exigem muito desses tecidos. Existem muitas histórias de pessoas que conseguiram montanhas de músculos e consumiram quilos de gordura às custas do GH.

Na verdade a ciência não sabe, ainda, precisamente traçar como certos hormônios funcionam no corpo humano. A maioria dos estudos é realizada em animais e em culturas de laboratório, portanto, inconclusivos. Pegue os estudos originais em esteróides anabólicos que são verdadeiras bobagens. Baseados nesses primeiros estudos, muitos profissionais afirmavam, há apenas alguns anos, que essas drogas simplesmente não funcionavam para melhorar a performance atlética ou aumento da massa muscular.

Na verdade, fora do meio científico há muito tempo atletas sabiam da eficiência dessas drogas, mas apenas recentemente, após 30 anos de utilização, é que pesquisas mais recentes confirmaram que os esteróides anabólicos realmente tornam as pessoas maiores e mais fortes. Voltando ao GH, como terapia para o embelezamento e melhora na performance atlética, baseados no underground do fisiculturismo, sabemos que essa droga administrada separadamente não produz nenhum efeito expressivo, na verdade a droga é utilizada normalmente em combinação com a insulina, com algum esteróide anabólico mais androgênico e bloqueadores de cortisol, além dos hormônios da tiróide.

Hoje, em função de uma maior demanda, parece que a oferta dessa droga aumentou, o que obviamente fez com que os preços, antes estratosféricos, abaixassem substancialmente. Num passado não distante, era muito comum encontrar falsificações, algumas até grosseiras. Existem falsificadores que substituem o liofilizado por HCG e lactose. Com a queda do preço do original, as falsificações vêm sendo desestimuladas.

O GH parece ter um efeito anabólico muito elevado apenas quando administrado em associação com outras drogas, especialmente com aquelas que tamponam a ação do cortisol, assim alguns culturistas profissionais utilizam a associação do GH com os esteróides anabólicos e/ou com a aminoglutemida (Orimiten). Quando a dosagem do GH é mais elevada ou a pessoa apresenta tendência ao aumento da resistência à insulina, tende-se a aplicar insulina exógena em conjunto com o GH. Já a utilização do hormônio da tireóide (T3) na associação parece completar a mágica.

O T3 provoca diversas facilitações anabólicas como o aumento na secreção natural de GH, a superregulação dos receptores de GH e IGF-l, e ação termogênica. Os desavisados talvez queiram exagerar na dose desse hormônio e poderão cair num abismo. É bom frisar que o T3 é mantido em dose normal elevada e não em dose suprafisiológica.

Um pouco a mais ou um pouco a menos pode ocasionar um profundo desequilíbrio homeostático no organismo, como aumento de gordura corporal rapidamente como ação rebote ao se descontinuar a droga, perda de massa muscular quando a dose é muito elevada e até o fechamento definitivo da produção natural de T3, tornando a pessoa dependente da droga. Só o exame laboratorial pode indicar o nível do T3. Assim, é possível um ótimo efeito sinergista, permitindo ao atleta ingerir mais calorias sem engordar, mantendo um percentual de gordura muito baixo. Vejam que o GH requer condições especiais para que faça efeitos positivos e expressivos.

O GH pode apresentar alguns efeitos colaterais sendo que alguns podem colocar a própria vida em risco. Mesmo após a fase do crescimento, esse hormônio pode fazer crescer alguns ossos mais planos que ainda apresentam resquícios de tecido cartilaginoso como os ossos frontais, a mandíbula e as falanges. O crescimento ósseo e espessamento do tecido conjuntivo podem provocar a Síndrome do Tunel de Carpo. Existe também a associação de GH com a ocorrência de certos tipos de câncer.

Como o GH causa resistência à insulina, também pode causar hipoglicemia e diabetes. De novo, por isso normalmente é utilizado com aplicações simultâneas de insulina, principalmente quando a dosagem é mais elevada. Tecidos vitais como o fígado, baço e coração também aumentam de tamanho já que o hormônio age também na musculatura lisa com exceção dos olhos e cérebro. Alguns fisiculturistas profissionais parecem estar “grávidos”, tamanha a protusão abdominal causada pelo óbvio abuso do GH.

Como podemos observar, o GH é um hormônio que necessita de muitos cuidados na administração em função de sua complexidade, sendo que mesmo no underground da musculação profissional, existem diferentes sugestões nas formas de administração. Talvez o grande segredo esteja na correta associação, e isso é algo muito individual em termos de dosagem e escolha das drogas.

Existe uma sindrome chamada Acromegalia causada pelo aumento da secreção do hormônio do crescimento (GH e IGF-I) ,quando este aumento ocorre em idade adulta. Quando ocorre na adolescência chama-se gigantismo. Por ocorrer na fase adulta o crescimento se dá nas partes moles e não no crescimento longitudinal, como no gigantismo. Geralmente o intervalo do início da doença e o seu diagnóstico é de 12 anos.

Somatotrofina
Pessoa com Acromegalia

Fonte: sobrefitness.com

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