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Radical Livre

 

 

O que são radicais livres?

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Modelo da enzima dependente da coenzima B12, metilmalonil-CoA-mutase. Esta enzima utiliza radicais livres

Modelo da enzima dependente da coenzima B12, metilmalonil-CoA-mutase. Esta enzima utiliza radicais livres.

Os radicais livres estão em toda parte, no ar, os nossos corpos, e os materiais que nos rodeiam.

Eles causam a deterioração de plásticos, o desbotamento da pintura, a degradação das obras de arte, as doenças relacionadas com o envelhecimento, e pode contribuir para ataques cardíacos, acidente vascular cerebral e câncer.

Os radicais livres são moléculas com elétrons desemparelhados.

Em sua busca para encontrar um outro elétron, eles são muito reativos e causa danos às moléculas vizinhas.

No entanto, os radicais livres também são úteis porque ajudam a reações importantes em nossos corpos têm lugar e pode ser utilizado para a fabricação de produtos farmacêuticos, plásticos customizados e outros materiais inovadores.

Definição de radicais livres

Um átomo ou grupo de átomos que tem, pelo menos, um electrão não emparelhado e, por conseguinte, é instável e altamente reativo.

Um átomo especialmente reactivo ou grupo de átomos que contém um ou mais electrões não emparelhados, em especial: um que é produzido no corpo por processos biológicos naturais ou introduzidas a partir de uma fonte externa (como o fumo do tabaco, toxinas, ou poluentes) e que pode danificar células, proteínas, e do ADN, alterando a sua estrutura química

Em tecidos animais, os radicais livres podem danificar as células e são acreditadas para acelerar a progressão do câncer, doenças cardiovasculares e doenças relacionadas à idade.

Fonte: www.freeradical.org.au

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"O Oxigênio, tão necessário para a vida humana, vira agente do mal e estraga as nossas células. A respiração pode formar radicais livres, destruidores de células de que o corpo precisa."

Introdução - Respiração Celular

A atividade celular requer energia. Esta energia provém de certos alimentos que a célula obtém, como é o caso dos açúcares. A "queima" celular de açúcares em presença de oxigênio é chamada de respiração celular aeróbia. Este processo é realizado pela maioria dos seres vivos, animais ou vegetais, e fornece à célula a energia necessária às suas atividades. Esta energia é proveniente da "desmontagem" da glicose, que pode ser, simplificadamente, resumida na quebra gradativa das ligações entre carbonos, saindo o CO2; e remoção dos hidrogênios da glicose, em vários momentos do processo; e por fim sua oxidação na cadeia respiratória, com liberação de energia. Nessa cadeia respiratória, 98% do O2 é reduzido a água. Às vezes porém, a mitocôndria deixa escapar um elétron solitário, que é logo roubado pelo oxigênio (os 2% restantes de oxigênio). Com um elétron a mais, o oxigênio escapa - ele agora é o radical superóxido (O2 com um elétron extra). Mas logo encontra uma enzima protetora, a superóxido dismutase, que lhe doa um de seus elétrons. Com dois elétrons a mais reagindo com o hidrogênio, a molécula se transforma na inofensiva água oxigenada, que normalmente vira água ao encontrar certas enzimas (Catalase peroxidase) e vitaminas do complexo B.

Definição - Quem são os Radicais Livres

Denomina-se radical livre toda molécula que possui um elétron ímpar em sua órbita externa, fora de seu nível orbital, gravitando em sentido oposto aos outros elétrons. Este elétron livre favorece a recepção de outras moléculas, o que torna os radicais livres extremamente reativos, inclusive com moléculas orgânicas. Os radicais livres têm vida média de milésimos de segundo, mas eventualmente podem tornar-se estáveis, produzindo reações biológicas lesivas. O Oxigênio molecular (O2) é um birradical de 16 elétrons que, embora apresentem um elétron não-emparelhado na última camada de cada átomo, é estável porque este elétron gravita na mesma direção, impedindo o O2 de agir como radical livre. Esta condição lhe confere características de potente oxidante, ou seja, receptor de elétrons de outras moléculas. Se ocorrer a entrada de energia, os elétrons não emparelhados tomam direções opostas, formando então uma molécula extremamente reativa chamada de radical livre de oxigênio (superóxido, peróxido de hidrogênio). A água oxigenada (peróxido de hidrogênio) diferentemente dos outros radicais, tem um número par de elétrons, podendo "navegar" por células e, assim, aumentando o risco de "trombar" com um átomo de Ferro.

Ao se combinar com o Ferro, a água oxigenada ganha mais um elétron, formando o terceiro e mais terrível dos radicais: a hidroxila, que reage instantaneamente com moléculas da célula.

Mas são bonzinhos - Funções normais dos radicais livres

Os radicais livres, por atacarem as moléculas, podem ser úteis a alguns organismos. Quando algo estranho consegue entrar no organismo - por exemplo, um vírus, uma bactéria ou uma partícula de pó -, logo soa um alarme químico para as células do sistema imunológico. Os primeiros a chegar ao local são os neutrófilos, capazes literalmente de fazer picadinho do invasor; em seguida, vêm os macrófagos, que engolem e trituram o agente estranho. Essa estratégia de defesa só é possível porque o organismo aprendeu a aproveitar o potencial destruidor dos radicais livres. O macrófago, por exemplo, envolve uma bactéria para bombardeá-la com superóxidos por todos os lados; os neutrófilos também liberam grandes doses desses radicais através de suas membranas, para arrasar o invasor.

Os vilões atacam - Reações prejudiciais dos radicais livres

Os radicais são capazes de reagir com o chamado lipídio de baixa densidade, ou o mau colesterol, que circula no sangue. Essa gordura alterada pelo oxigênio chama a atenção das células imunológicas, os macrófagos, que fazem um serviço de limpeza no organismo, engolindo uma molécula de colesterol atrás da outra.

Essas células, contudo, são convocadas para recuperar eventuais machucados na parede dos vasos e, chegando ali, muitas vezes estouram, de tão gorduchas, espalhando o conteúdo oxidado pela lesão. Isso atrai mais macrófagos para o lugar, criando aos poucos um monte de colesterol depositado, que pode impedir o livre trânsito do sangue (aterosclerose). As membranas celulares são constituídas, principalmente, de lipoproteínas. Estes lipídios da membrana celular, após sucessivos ataques de radicais livres, se enrijecem, surgindo "trincas" na membrana celular. Desse modo, a célula perde o controle da entrada de substâncias tóxicas e da saída de substâncias que necessita. A célula acaba morrendo. Este processo pode explicar o envelhecimento, afinal, quanto mais idade uma pessoa tem, mais radicais livres são encontrados em seu organismo. Em casos de hipoxia, a célula também morre. Em casos de hipoxia temporária, as organelas celulares continuam trabalhando e depositando seus resíduos no citoplasma. Na volta do oxigênio à célula, os resíduos reagem com esse oxigênio, formando radicais livres em excesso e estes, acelerando a morte celular. A doença de Alzheimer, que causa degeneração das células do cérebro (neurônios), gerando demência, pode ter grande contribuição dos radicais livres. Nos cérebros afetados por esta doença são formadas placas, porém ninguém sabia explicar como essas placas provocavam a degeneração e morte dos neurônios. Agora os cientistas descobriram que o principal componente das placas - a proteína beta-amilóide - é capaz de se fragmentar espontaneamente. Os organismos, cautelosos, guardam microscópicos grãos do metal Ferro em algumas proteínas, esses metais só serão liberados em casos especiais. Observa-se, no entanto, que a proteína libera os grãos de Ferro quando se fragmentam. Quando as proteínas beta-amilóides são fragmentadas liberam grãos de Ferro, que ao se encontrarem com água oxigenada formam os radicais livres (hidroxilas). Assim, os radicais produzidos pelas placas podem "corroer" (oxidar) os neurônios e matá-los. A água oxigenada pode encontrar, dentro do núcleo celular, a molécula de Ferro presente nos cromossomos formando mais radicais livres. Estes radicais podem atacar o material genético humano, modificando os sítios das bases nitrogenadas do DNA, fazendo com que a produção de proteínas seja modificada ou interrompida em certos pontos dos cromossomos. Sem os dados perdidos por esse ataque ao material genético, a célula inicia uma multiplicação sem freios, característica do câncer.

Algumas enzimas que sofrem modificações graças ao ataque dos radicais (ou na produção das mesmas ou nos seus sítios ativos) podem ficar inutilizadas ou atacar substâncias erradas, provocando entre outras doenças, a doença auto-imune. A cegueira pode, também, ser causada por radicais livres. Uma doença chamada AMD (da sigla em inglês de degeneração da mácula associada à idade) afeta a mácula (região que envolve a retina). A mácula é rica em gorduras poliinsaturadas, que, como já vimos, é oxidada por radicais livres. Assim forma-se uma barreira que envolve a retina, provocando a cegueira. Nos derrames cerebrais, os radicais livres podem piorar a situação da vítima. Quando há rompimento dos vasos sangüíneos cerebrais, as células atingidas pelo sangramento são mais suscetíveis à ação dos radicais livres (já que a hemoglobina liberada contém Ferro), que causando a morte celular, fazem com que a vítima não retenha um maior controle dos movimentos. Os diabéticos mostram elevados níveis de radicais livres, que atuam nas degenerações e dificuldades de microcirculação periférica e oftálmica. Podemos observar a ação de radicais livres a olho nu. Quando usamos água oxigenada nos cabelos, a água oxigenada encontra o Ferro e juntos formam o radical hidroxila. O radical ataca e destrói os pigmentos do cabelo.

Quem nos protege deles - Como se prevenir dos radicais livres

Para vencer o desafio dos radicais livres, os seres aeróbios desenvolveram uma bateria de mecanismos de proteção conhecidos como defesas antioxidantes.

Como vimos anteriormente, o radical superóxido deverá encontrar uma enzima para transformá-lo em peróxido de hidrogênio. Esta enzima que forma a água oxigenada é a superóxido dismutase, proteína formada pelo organismo. O organismo também produz a catalase e a peroxidase que transformam o peróxido de hidrogênio em água. Com essas substâncias o organismo seria capaz de vencer os radicais livres, porém, com o aumento da expectativa de vida do ser humano, o organismo perde a capacidade de defesa, já que graças a fatores exógenos (externos) que seguem o progresso humano, o poder dos radicais livres aumentou significativamente. Como fatores que dão maior poder aos radicais livres, podemos citar o tabagismo, a poluição do ar, remédios (que tenham alguns oxidantes), radiações ionizantes e solares, maior consumo de gorduras, choques térmicos. Assim o organismo não tem como se livrar dos radicais livres, porém podemos nos prevenir deles. O melhor método de prevenção é através de alimentação rica em antioxidantes. Certos minerais como o Zinco, Cobre e Selênio agem como antioxidantes, pois saciam a voracidade dos radicais. A vitamina E, lipossolúvel, age diretamente nas membranas da célula, inibindo a reação em cadeia da oxidação das gorduras solúveis. O betacaroteno, um percursor da vitamina A, também é lipossolúvel e atua como inibidor de alguns tipos de radicais livres. A vitamina C é uma doadora de elétrons para os radicais livres. Desta forma, uma vez estabilizados, essas moléculas deixam de ser um atentado ao organismo. As três vitaminas ( E, C e Beta-caroteno) devem atuar em conjunto, pois possuem atividades que se complementam. Apesar desse enorme poder das vitaminas, devemos ter certa cautela, já que alguns estudos mostram que vitaminas como a E e o beta-caroteno favorecem o câncer do pulmão em fumantes. Os bioflavonóides, como a ginkgobilina e a rutina, são fitoquímicos (substâncias químicas vegetais) e atuam no equilíbrio e controle de Ferro no organismo, impedindo a formação de radicais hidroxilas. O homem já consegue produzir algumas enzimas importantes contra os radicais livres. Um exemplo é a glutationa, uma enzima com as mesmas propriedades da superóxido dismutase que está sendo testada também no combate à AIDS. Outro processo que vem sendo estudado para o combate aos radicais livres é a Geneterapia. Como sabemos, a superóxido dismutase é produzida no organismo, porém com a gene terapia, podemos inserir um gene que aumentaria a produção desta enzima, fazendo com que o número de radicais diminuíssem no organismo.

O Radical Vaga-lume livre - A ação dos radicais nos vaga-lumes

O brilho dos vaga-lumes pode ter sido uma adaptação evolutiva contra a intoxicação por radicais livres. Essa hipótese está sendo testada pela equipe do bioquímico Etelvino Bechara, do Instituto de Química da USP. Nos vaga-lumes, a luz é produzida em células especiais - chamadas fotocitos - em uma reação química que consome oxigênio. Testando a hipótese de que a emissão de luz, a bioluminescência, tenha surgido ao longo do processo evolutivo para minimizar os efeitos tóxicos do oxigênio, os radicais livres, Bachara faz uma série de testes. No vaga-lume, a luz é produzida em uma reação química do oxigênio com uma substância chamada luciferina e a reação é controlada por uma enzima - a luciferase. A luciferase catalisa uma reação que usa oxigênio, ela esgota o oxigênio que existe dentro da célula. Esgotando esse oxigênio, supõe-se que o sistema luciferina-luciferase reduza a formação dos radicais livres no vaga-lume, atuando como antioxidante. Em um experimento, vaga-lumes foram expostos a uma atmosfera com 100% de oxigênio e mediu-se a luz emitida. Verificou-se que eles produzem mais luciferase, sugerindo fortemente que a enzima esteja envolvida na desintoxicação contra o oxigênio. Outro experimento está testando se cai a produção da luciferase com pouco oxigênio.

Fonte: www.geocities.com

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1- Introdução

Os organismos vivos interagem com o meio ambiente visando manter um ambiente interno que favoreça a sobrevivência, o crescimento e a reprodução. O oxigênio molecular (O2) obtido da atmosfera é vital para o organismo aeróbio, contudo as espécies reativas formadas intracelularmente a partir do oxigênio ameaçam a integridade celular por meio da oxidação de biomoléculas e podem comprometer processos biológicos importantes.

O dano oxidativo de biomoléculas, normalmente resultante do chamado estresse oxidativo, pode levar a inativações enzimáticas, mutações, ruptura de membranas, ao aumento na aterogenicidade de lipoproteínas plasmáticas de baixa densidade e a morte celular. Estes efeitos tóxicos de tais espécies reativas do oxigênio têm sido associados ao envelhecimento e ao desenvolvimento de doenças inflamatórias e crônico-degenerativas.

Nesta monografia temos o objetivo de abordar, principalmente, os principais conceitos, aplicações e relações entre os radicais livres e variadas situações e doenças humanas.

Como tais espécies são inerentes ao metabolismo humano, é necessário que haja um equilíbrio entre tais espécies e os chamados agentes oxidantes, que regulam a formação e acúmulo de radicais livres, para evitar o chamado estresse oxidativo. Para compreensão deste e outros termos envolvidos, a seguir apresenta-se uma introdução sobre o assunto para possibilitar um posterior desenvolvimento.

1.1 – Conceitos Básicos

1.1.1 - O que são radicais livres?

De maneira simplificada, o termo radical livre refere-se a átomo ou molécula altamente reativo, que contêm número ímpar de elétrons em sua última camada eletrônica. É este não-emparelhamento de elétrons da última camada que confere alta reatividade a esses átomos ou moléculas. Na verdade, radical livre não é o termo ideal para designar os agentes reativos patogênicos, pois alguns deles não apresentam elétrons desemparelhados em sua última camada. Como em sua maioria são derivados do metabolismo do O2, no decorrer deste texto utilizaremos o termo “espécies reativas do metabolismo do oxigênio” (ERMO) para citá-los.

1.1.2 - Locais de Produção dos Radicais Livres:

Os radicais livres podem ser gerados no citoplasma, nas mitocôndrias ou na membrana de seu alvo celular (proteínas, lipídeos, carboidratos e DNA) está normalmente tais espécies estão relacionadas a seu sítio de formação.

1.1.3 - Fontes de Radicais Livres:

A produção de tais espécies reativas do oxigênio que são necessárias a várias funções celulares podem também estar relacionados a processos prejudiciais a nosso organismo.

Dentre as fontes de Radicais Livres, temos as endógenas (normalmente inerentes a processos metabólicos e do sistema imunológico) e as exógenas (fatores externos que levam a produção de tais espécies). No quadro 1 apresentam-se as principais fontes produtoras de radicais livres.

Quadro 1 – Fontes endógenas e exógenas de geração de radicais livres.

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(BIANCHI, ANTUNES; 1999)

1.1.4 - O que é defesa antioxidante?

A produção contínua de radicais livres durante os processos metabólicos levou ao desenvolvimento de muitos mecanismos de defesa antioxidante para limitar os níveis intracelulares e impedir a indução de danos (SIES, 1993). Os antioxidantes são agentes responsáveis pela inibição e redução das lesões causadas pelos radicais livres nas células. Uma ampla definição de antioxidante é “qualquer substância que, presente em baixas concentrações quando comparada a do substrato oxidável, atrasa ou inibe a oxidação deste substrato de maneira eficaz” (SIES & STAHL, 1995). Os agentes oxidantes conhecidos são classificados em enzimáticos e não-enzimáticos, conforme expõe o Quadro 2. As formas e ação dos principais agentes antioxidantes serão elucidados posteriormente.

Quadro 2 – Principais agentes de defesa antioxidante.

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(SIES, 1993)

Dentre os fatores exógenos ausentes no Quadro 2, destacam-se os seguintes fatores externos de geração de radicais livres:

Resíduos de pesticidas;
Consumo de bebida alcoólica.
Substâncias tóxicas presentes em alimentos e bebidas (aditivos químicos, hormônios, aflatoxinas, etc);
Estresse e alto consumo de gorduras saturadas (frituras, embutidos, etc).
Poluição ambiental e gases de escapamentos de veículos.

1.1.5 - O que é Estresse Oxidativo?

O desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes que resultam na indução de danos celulares pelos radicais livres tem sido chamado de estresse oxidativo. Portanto o termo estresse oxidativo é utilizado em circunstâncias nas quais o desequilíbrio com maior quantidade de radicais livres resulta em dano tecidual. Pode-se dizer que um organismo encontra-se sob o estresse oxidativo quando ocorre um desequilíbrio entre os sistemas prooxidativo e antioxidativo de maneira que os primeiros sejam predominantes. Um dos principais mecanismos de lesão é a lipoperoxidacão (LPO), ou seja, a oxidação da camada lipídica da membrana celular. Além disso, o estresse oxidativo pode gerar danos a proteínas e ao DNA, provocando diversas alterações na função celular e, portanto, tecidual. Maiores detalhes sobre o estresse oxidativo e sobre a lipoperoxidação serão discutidos no desenvolvimento desta monografia.

1.1.6 – Principais Eventos Relacionados aos Radicais Livres

A ocorrência de um estresse oxidativo moderado, freqüentemente é acompanhado do aumento das defesas antioxidantes enzimáticas mas a produção de uma grande quantidade de radicais livres pode causar danos e morte celular. Os danos oxidativos induzidos tem sido relacionados com a etiologia de varias doenças, incluindo doenças degenerativas,tais como cardiopatias, arterosclerose e problemas pulmonares. Os danos no DNA causados pelo radicais livres também desempenham um papel importante nos processos de mutagênese e carcinogênese. No quadro 3 há uma exemplificação dos principais eventos relacionados aos radicais livres.

Quadro (Relação) 3 - Eventos relacionados a espécies reativas de O2.

Envelhecimento
Mutações
Câncer
Aterosclerose
Lesão por toxidade de O2 em pulmão e retina
Lesão pós-isquemia e reperfusão de cérebro, coração, pele, intestino, pâncreas, fígado, músculo, rins e pulmões
Lesão pós-concussão cerebral e pós-hipertensão intracraniana
Síndrome demencial
Disfunção renal pós-transplante
Artrite reumatóide
Hemocromatose transfusiomal
Doenças auto-imunes
Toxidade decorrente da exposição a xenobióticos (FERREIRA et al, 1997)

2. Radicais Livres: caracterização, importância e relações com a vida humana.

Os radicais livres são espécies muito reativas normalmente originárias do processo de respiração celular e estando relacionada com vários processos fisiopatológicos do nosso organismo.

Tais espécies, originária da oxidação de determinados compostos (principalmente compostos de O e N), são as chamadas espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio. Os Radicais Livres designados como agentes reativos patogênicos são melhor denominados como Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMO), sendo esta denominação utilizada daqui para frente.

2.1 – Formação das Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio

Os Radicais Livres são espécies que possuem elétrons desemparelhados em sua última camada, o que lhe conferem sua alta reatividade. São formados a partir da reações de óxido-redução do oxigênio molecular (O2), em que ou ocorre a perda do elétron desemparelhado (oxidação) ou o recebimento de um elétron (redução).

Nas condições fisiológicas da célula aeróbia, ocorre a redução tetravalente do oxigênio molecular formando H2O. Neste processo, 95% das espécies geradas são espécies estáveis, enquanto 5% são as espécies altamente reativas, os radicais livres (espécies intermediárias do processo de respiração celular).

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Figura 1 Redução tetravalente do O2. (FERREIRA et al, 1997)

Durante esse processo, os principais intermediários reativos formados são: superóxido (O2-), hidroperoxila (HO2), hidroxila (OH) e próxido de hidrogênio (H2O2)

O radical superóxido é formado a partir da primeira redução do O2 e é produzido por neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos em ativação máxima.

A forma protonada do superóxido, o radical hidroperoxila, é mais reativo por possuir o próton de hidrogênio e tem maior facilidade em iniciar a destruição de membranas.

O radical hidroxila, por sua vez, é a ERMO mais reativa em sistemas biológicos, se combinando rapidamente com metais e outros radicais no local onde foi produzida. Se este radical estiver próximo ao DNA e este, por sua vez, fixado a um metal, podem ocorrer mutações e inativações do ácido nucléico. A hidroxila também pode inativar várias proteínas ao oxidar os grupos sulfridrilas (-SH) a pontes dissulfeto (-SS). Participa da lipoperoxidação, abordada mais a frente.

O peróxido de Hidrogênio não é exatamente um radical por não possuir elétrons desemparelhados em sua camada de valência, mas é importante por ser capaz de atravessar membranas lipídicas e também participar da reação de formação do grupo hidroxila.

Já o oxigênio singlete é a forma excitada do oxigênio molecular que não possui elétrons desemparelhados, sendo importante em alguns processos biológicos apenas, em que sua presença caracteriza poucas doenças.

2.2 – Reações Radicalares

Como já exposto, radicais livres são espécies cuja reatividade resulta da presença de um ou mais elétrons desemparelhados na estrutura atômica, capaz de existência independente em intervalo de tempo variável.

Espécies reativas de oxigênios (ROS) e espécies de nitrogênio (RNS) são termos que abrangem todas as formas reativas do oxigênio e do nitrogênio, incluindo radicais e não-radicais que participam da iniciação e progressão das reações em cadeia envolvendo a formação de espécies radicalares. A reatividade destes compostos com biomoléculas é variável, sendo alguns estáveis e pouco reativos, e outros altamente reativos, apresentado velocidade de reação próxima a constante de colisão com moléculas-alvo. Embora ROS/RNS sejam associados a oxidação, alguns são agentes redutores em meio biológico, mas também contribuem para reações em cadeia que convergem para dano em biomoléculas.

Os principais tipos de reações que envolvem radicais livres são: Dimerização, abstração, transferência de elétrons, clivagem ß, adição e dismutação. Uma observação importante a ser feita é que as reações de eliminação de radicais livres não são favorecidas em condições fisiológicas normais, devido as suas baixas concentrações. Assim a principal forma de eliminação destas espécies e, portanto, da interrupção de reações em cadeias propagadas por elas, dependente de compostos denominados antioxidantes. As reações principais que envolvem radicais livres estão na Figura 2.

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Figura 2 Principais tipos de reações radicalares. (CERQUEIRA et al, 1995)

Os ROS/RNS são produzidos endogenamente por vários sistemas enzimáticos e células do sistema imune, além de serem formadas a partir da exposição a radiação ionizante e por cadeias de transporte mitocondrial. O excesso na produção destes compostos leva a superestimulação de algumas vias intracelulares, o que geralmente esta associado ao aparecimento de diversas doenças. Além disso, a própria natureza reativa destas leva a modificações biomoleculares, provocando alterações em suas estruturas e funções. Entre as alterações mais drásticas encontra-se alterações na ribose e bases nitrogenadas, DNA (desoxirribonucléico), ligações cruzadas entre bases nitrogenadas, DNA e proteínas e proteínas-proteinas, formação de adutos, peroxidacao de PUFAs (ácidos graxos poliinsaturados) que compõem membranas plasmáticas e lipoproteínas e nitração e nitrosilação de proteínas.

2.3 – Defesa Antioxidante Endógena

As Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio estão incluídas em diversas funções fisiológicas, como na respiração celular e na ação de células imunitárias, sendo assim essenciais para o organismo.

Em contrapartida, o acúmulo excessivo de agentes óxido-redutores (como as ERMO), normalmente proveniente de fontes exógenas, acabam por causar um desequilíbrio excessivo entre espécies prooxidantes e espécies antioxidantes. Para que seja mantida a integridade celular, é necessário a existência da defesa antioxidante, que possibilita tal equilíbrio. Neste tópico, abordaremos melhor os antioxidantes para, logo após, compreender o processo chamado de estresse oxidativo, lipoperoxidação e doenças relacionadas aos radicais livres.

Analisando primariamente a defesa antioxidante inerente a célula, que é constituída por mecanismos celulares para evitar o desequilíbrio citado, interpreta-se a sua ação em duas linhas: detoxificação dos agentes antes que ocorra lesão (linha composta pela GSH, SOD, catalase, GSH-Px e vitamina E) e reparo da lesão já ocorrida, normalmente exercida pelo ácido ascórbico (Vitamina C), GSH-Rd, GSH-Px, dentre outros. As siglas utilizadas neste momento serão explicadas logo a baixo, juntamente com o mecanismo de ação de cada componente da defesa antioxidante.

2.3.1 – Glutationa Reduzida (GSH)

Presente na maioria das células, possuindo sua capacidade redutora determinada pelo grupo tiol (-SH – abundante no meio intra-celular), pode ser considerada um dos agentes antioxidantes mais importantes, pois:

Protege a célula contra exposição de agentes como o Ferro (que terá seu efeito explicado mais a frente), oxigênio hiperbárico, ozona, radiação e luz ultravioleta.
Atua como transportadora e reservatório da cisteína (que possui um grupo tiol em sua estrutura).
Participa da detoxificação de agentes químicos e da eliminação de produtos da lipoperoxidação.
Requerida para síntese de DNA, de proteínas e algumas prostaglandinas.
Necessária para a ação da GSH-Px.

2.3.2 – Glutationa-redutase (GSH-Rd)

Flavoproteína dependente da NADPH (nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-fosfato), sendo dependente então da via das pentoses. Faz a recuperação da GSH quando esta é oxidada a GSSG na presença de um agente oxidante, sendo assim essencial para manter a integridade celular.

2.3.3 – Glutationa-peroxidase (GSH-Px)

Enzima que catalisa a redução do peróxido de hidrogênio e peróxidos orgânicos para os álcoois correspondentes ao realizar a oxidação da GSH. Como já foi citado, o peróxido de hidrogênio não é um radical livre mas penetra na membrana celular e pode gerar conseqüentes alterações na membrana.

2.3.4 - Catalase

Hemeproteína citoplasmática, dependente de ferro, que catalisa a conversão do peróxido de hidrogênio a água e oxigênio molecular, catalisando assim a transformação do ERMO (peróxidos) em espécies não-reativas. Sua ação também é dependente da NADPH. Junto com a GSH-Px, são os principais “varredores” de Radicais Livres, por eliminarem radicais livres da célula.

2.3.5 – Superóxido-dismutase (SOD)

Metaloenzima (dependente de metal) que converte o radical superóxido em peróxido de hidogênio, para que logo após a catalase possa convertê-lo em água e oxigênio. Existem basicamente dois tipos de SOD (a citoplasmática – dependente de cobre e zinco, e a mitocondrial – dependente de manganês).

Um outro efeito protetor da SOD é previnir a conversão do óxido nítrico (RNS formada pela ação da Óxido Nítrico Sintetase – NOS – a partir da arginina) em suas formas oxidativas. Vale ressaltar que o óxido nítrico é seqüestrado pela Vitamina C, um antioxidante importante proveniente exogenamente (principalmente da dieta).

2.3.6 – Vitamina E (a-tocoferol)

Esta vitamina é considerada parte da defesa antioxidante inerente a célula pois atua como seqüestrante de oxidantes produzidos durante a lipoperoxidação. É um importante antioxidante lipofílico, mas sua ação está limitada em situações como na sobrecarga de Ferro.

2.5 – Antioxidantes da Dieta

No item anterior, houve uma análise dos princ ipais agentes da defesa antioxidante interna, em que são enzimas e compostos relacionados, de forma geral, atuam em reações em cascata que podem transformar os vários radicais formados metabolicamente em outras espécies sem elétrons desemparelhadas e que não causam danos as células. No entanto, existem muitos antioxidantes exógenos, ingeridos principalmente na forma de alimentos, que consumidos de forma adequada auxiliam a defesa antioxidante do organismo, normalmente por seqüestrar radicais livres do meio, cada um de uma forma específica.

Para introduzir tal assunto, apresenta-se no Quadro 4 algumas fontes antioxidantes da dieta.

Radical Livre
(BIANCHI, ANTUNES;1999)

2.5.1 – Vitaminas Antioxidantes

Dentre as vitaminas existentes nos alimentos, em que podemos destacar a C, E e o ß-caroteno são excelentes oxidantes, por seqüestrar radicais livres.

A vitamina C é absorvida rapidamente, sendo que sua atividade oxidante pode ser influenciada por vários fatores celulares, logo é necessário tomar cuidado a respeito das doses utilizadas, que devem ser específicas para cada caso, ressaltando que tal vitamina pode ser prooxidante na presença de Ferro.

A vitamina E, pode tanto impedir reações em cadeia como citado no item anterior, como impedir ou minimizar danos provocados por radicais livres em doenças específicas. Apresenta-se em três formas específicas, sendo somente a alfa presente endogenamente nas células.

Vale ressaltar que o efeito entre as vitaminas C e E é efetivo na inibição da peroxidação dos lipídeos da membrana e na proteção do DNA (GEY, 1998).

2.5.2 – Flavonóides

São compostos fenólicos encontrados frequentemente em vegetais que possuem a características de seqüestrar os radicais livres. Os compostos fenólicos mais estudados, os ácidos caféico, gálico e elágico podem inibir a peroxidação lipídica (BIANCHI, ANTUNES; 1999).

Dentre os flavonóides mais estuados, podemos citar a quercetina, miricetina e rutina, que apresentaram-se mais efetivos do que a vitamina C na inibição de danos oxidativos ao DNA pelo peróxido de hidrogênio.

Já a epicatequina e a rutina apresentaram atividade antioxidante sobre o radical hidroxina maior do que o antioxidante manitol, utilizado em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC).

Outra descoberta importante sobre os flavonóides foi as descobertas antioxidantes e inibidoras de carcinogênese da epicatequina e da epigalocatequina. Tais flavonóides são encontrados no chá verde e, também, em menor concentração no chá verde.

2.5.3 – Minerais Antioxidantes

Os principais minerais antioxidantes são aqueles chamados de elementos traços-essenciais para o funcionamento de enzimas, como a catalase e a SOD. Como a deficiência destes pode causar deficiência nas enzimas e assim possibilitar uma maior quantidade de radicais livres presentes na célula, a presença desses minerais é antioxidante. Dentre os principais minerais antioxidantes, podemos citar o selênio (relacionado com níveis de câncer); zinco, cobre e ferro (são essenciais para funcionamento adequado das enzimas citadas). Vale ressaltar novamente que o ferro pode induzir o funcionamento prooxidante da Vitamina C, podendo assim gerar estresse oxidativo.

2.5.4 - Licopeno

É um carotenóide (corante natural de frutas e vegetais como cenoura, tomate, espinafre, laranja, pêssego, dentre outros), sendo o licopeno o carotenóide com o maior poder de seqüestramento do oxigênio singlete, além de ser o carotenóide predominante no plasma e tecido humanos, não possuir atividade pró-vitamina A, além de inativar radicais livres que danificam membranas lipoprotéicas. Os demais carotenóides (exceto o licopeno) são pró-vitamina A e esta, por sua vez, está envolvida na síntese de RNA, além de parecer ser importante ao recém-nascido.

É encontrado em diversas fontes, como goiaba, melancia, mamão, pitanga, além do tomate (que possui as maiores concentrações, principalmente depois de cozido e processado, como em molhos e catchup). O seu consumo está sendo associado constantemente a diminuição de risco de infarto do miocárdio, doenças cardiovasculares em geral e câncer, já que este age na diminuição da proliferação celular. Apresenta eficiência na proteção de membranas celulares danificadas pelo fumo, o que favorece a prevenção do câncer de pulmão. Além dessas propriedades, acredita-se que o licopeno possa reduzir os níveis de LDL-Colesterol.

Vale ressaltar que como sequestrante e inibidor dos radicais peróxidos, inativa o peróxido de hidrogênio, e assim, acaba protegendo o DNA da ação do peróxido de hidrogênio (que penetra e pode modificar a molécula).

2.5.5 – Considerações Finais sobre Antioxidantes da Dieta

Todas as citações deste tópico de antioxidantes da dieta, inclusive sobre benefícios obtidos em pesquisas e estudos específicos (os quais fazem parte da literatura consultada para auxílio na produção desta monografia) sempre alertam que tais mecanismos ainda não são bem conhecidos, e que é necessário determinar doses adequadas de ingestão de tais vitaminas, pois a administração de doses inadequadas ou o consumo destas com outros compostos que possam causar reações indeterminadas podem levar a um papel prooxidante de tais nutrientes.

Logo, é possível melhorar a defesa antioxidante com a dieta e assim prevenir doenças relacionadas ao estresse oxidativo, desde que tal complementação dietética ocorra baseado em doses recomendadas. Além disso, o conjunto de compostos do medicamento podem resultar em ações bastante diferente do que os nutrientes isolados, o que mostra cada vez mais a eterna dualidade de papel dos antioxidantes, que possuem papéis dependentes da dose utilizada, de possíveis reações com outros elementos presentes na célula, dentre outros fatores.

2.6 – Estresse Oxidativo

O estado de estresse oxidativo, relacionado com diversas doenças, pode ser definido de forma simplificado como: “O desequilíbrio entre moléculas oxidantes e antioxidantes que resulta na indução de danos celulares pelos radicais livres tem sido chamado de estresse oxidativo” (SIES, 1993)

“A ocorrência de um estresse oxidativo moderado, freqüentemente é acompanhada do aumento das defesas antioxidantes enzimáticas, mas a produção e uma grande quantidade de radicais livres pode causar danos e morte celular (CERQUEIRA, 1996). Os danos oxidativos induzidos nas células e tecidos têm sido relacionados com a etiologia de várias doenças, incluindo doenças degenerativas tais como as cardiopatias, aterosclerose e problemas.”

“A utilização de compostos antioxidantes encontrados na dieta ou mesmo sintéticos é um dos mecanismos de defesa contra os radicais livres que podem ser empregados nas indústrias de alimentos, cosméticos, bebidas e também na medicina, sendo que muitas vezes os próprios medicamentos aumentam a geração intracelular desses radicais.” (BIANCHI; ANTUNES, 1999).

As citações anteriores serão complementadas pelo esquema abaixo, em que outro autor explica o processo geral de estresse oxidativo a partir de um esquema que utiliza o eritrócito como célula alvo. As citações abaixo do Esquema 1 são relativas a explicação do autor para o esquema utilizado.

“A membrana do glóbulo vermelho contém grande número de grupos -SH, e os agentes oxidantes podem converter estes grupos tióis (R-SH) em componentes dissulfeto (R-SSG), levando à desnaturação das proteínas da membrana. Neste processo, pode ocorrer lesão intracelular, com oxidação da hemoglobina (Hb) à Meta-Hb, que precipita e forma os corpúsculos de Heinz.” (FERREIRA et al, 1997)

“O componente lipídico da membrana eritrocitária está também sujeito à agressão oxidativa. Os produtos desta lipoperoxidação podem induzir o estresse oxidativo intracelular.” (FERREIRA et al, 1997)

“A associação dos fenômenos lipoperoxidação, formação de corpúsculos de Heinz e oxidação dos grupos -SH poderão promover a lesão da membrana do glóbulo vermelho. Se a eficiência do sistema antioxidante for superada pela magnitude destes fenômenos, ocorrerá o estresse oxidativo, que culminará em hemólise.” (FERREIRA et al, 1997)

2.7 – Lipoperoxidação da Membrana (FERREIRA et al, 1997)

“Todos os componentes celulares são suscetíveis à ação das ERMO, porém a membrana é um dos mais atingidos em decorrência da peroxidação lipídica, que acarreta alterações na estrutura e na permeabilidade das membranas celulares. Conseqüentemente, há perda da seletividade na troca ônica e liberação do conteúdo de organelas, como as enzimas hidrolíticas dos lisossomas, e formação de produtos citotóxicos (como o malonaldeído), culminando com a morte celular.”

“A lipoperoxidação também pode estar associada aos mecanismos de envelhecimento, de câncer e à exacerbação da toxicidade de xenobióticos. Assim como na formação das ERMO, nem sempre os processos de lipoperoxidação são prejudiciais, pois seus produtos são importantes na reação em cascata a partir do ácido aracdônico (formação de prostaglandinas) e, portanto, na resposta inflamatória. Todavia, o excesso de tais produtos pode ser lesivo. A lipoperoxidação é uma reação em cadeia, representada pelas etapas de iniciação, propagação e terminação.

Estas etapas estão apresentadas abaixo, em que L é o lipídeo:

“LH + OH. (ou LO.) ———> L.+ H2O (ou LOH) Iniciação
L. + O2 ———> LOO. Propagação
LH + LOO.. ———> L.+ LOOH Propagação
LOO. + L. ———> LOOL Terminação
LOO. + LOO. ———> LOOL + O2 Terminação”

“A reação acima inicia-se com o seqüestro do hidrogênio do ácido graxo polinsaturado (LH) da membrana celular. Tal seqüestro pode ser realizado pelo OH. ou pelo LO. (radical alcoxila), com conseqüente formação do L. (radical lipídico). Na primeira equação de propagação, o L. reage rapidamente com o O2, resultando em LOO. (radical peroxila), que, por sua vez, seqüestra novo hidrogênio do ácido graxo polinsaturado, formando novamente o L. na segunda equação de propagação. O término da lipoperoxidação ocorre quando os radicais (L. e LOO.) produzidos nas etapas anteriores propagam-se até destruirem-se a si próprios.”

“A lipoperoxidação pode ser catalisada por íons ferro, por conversão de hidroperóxidos lipídicos (LOOH) em radicais altamente reativos (alcoxila, LO. e peroxila, LOO.), que, por sua vez, iniciam nova cadeia de reações, denominada ramificação. Essas reações, que podem ser rápidas ou lentas, dependem da valência do ferro18, a saber:”

“LOOH + Fe++ — rápida —> LO. + OH. + Fe+++
LOOH + Fe+++ — lenta ——> LOO. + H+ + Fe++”

3- Conclusão

Os radicais livres, que são espécies bastante reativas provenientes do metabolismo do oxigênio (principalmente) e nitrogênio, são espécies essenciais para que ocorram processos inflamatórios e alguns processos sinalizadores e transdutores de sinal, mas ao mesmo tempo podem prejudicar processos fisiológicos da célula se não tiverem em equilíbrio com a chamada defesa antioxidante, além de que tais espécies parecem estar envolvidas em vários processos patológicos.

A produção dos radicais livres deve ser compatível com a ação dos agentes oxidantes que tornam possível o equilíbrio entre agentes prooxidanes e agentes oxidantes. As células se adaptaram e possuem defesa interna, seja ela por enzimas (SOD, por exemplo), substratos dessas enzimas (Glutionas, por exemplo), vitamina E (a-tocoferol), ou outras formas de defesa que ajam nas reações em cadeia que ocorrem na homeostase oxidativa, desta forma propiciando ou não a transformação de radicais livres em espécies menos reativas.

Os aspectos negativos dos radicais livres, que devem ser compensados pela defesa antioxidante (endógena ou exógena), podem levar ao estresse oxidativo e, assim, acabar por influenciar o surgimento de patologias, como a AIDS, mal de Alzheimer e de Parkinson, dentre várias outras.

Além disso, acredita-se que processos como o envelhecimento estão diretamente relacionados aos radicais livres, em que ainda se pergunta se o envelhecimento é conseqüência da ação destas espécies ou se elas agem de maneiras diferenciadas cronologicamente.

O processo de estresse oxidativo normalmente é um pouco maior do que a defesa antioxidante para poder possibilitar uma “reação celular” na necessidade de mobilização do sistema imunitário para combater alguma infecção, por exemplo, já que sabe-se que os radicais livres são necessários e podem trazer danos celulares.

De forma geral, os radicais livres são espécies muito reativas que precisam ser controladas por uma defesa antioxidante, que pode ser complementada pela dieta ou por medicamentos, desde que a dose seja muito bem definida e já se conheça as possíveis reações de tais nutrientes antioxidantes com outros compostos, como metais, por exemplo, pois assim pode-se estimar uma ação benéfica de tais compostos, já que tudo é dual ao se falar em radicais livres, seja a sua importância, ou a ação de antioxidantes que também são dependentes de dose, forma de utilização e diversos outros fatores possivelmente envolvidos.

4- Referências Bibliográficas

Baker, H. et al. Generalized pustular psoriasis. Br J Dermatol, [S.l.], v. 80, p. 771, 1968.
BIANCHI, M. L. P.; ANTUNES, L.M.G. Radicais Livres e os principais antioxidantes da dieta. Rev. Ntr.,Campinas, v. 12(2), pag. 123-130, 1999.
CERQUEIRA, F.M.; MEDEIROS, M.H.G;AUGUSTO,O. Antioxidantes dietéticos: controvérsias e perspectives. Química Nova, [S.l.], v. 30 (2), p.441-9, 2007.
FERREIRA, A.L.A et al. Radicais Livres: conceitos, doenças relacionadas, sistema de defesa e estresse oxidativo. Rev. Ass. Med. Brasil, [S.l.], v. 43(1), p. 61-8, 1997.
GEY, K.F. Vitamins E plus C and interacting conutrients required for optimal health. Biofactors, Oxford, v.7(1), p.113-174, 1998.
SHAMI, N.J.I.E.; MOREIRA,E.A.M. Licopeno como agente oxidante. Rev. Ntr., Campinas, v. 17(2), pag. 227-236, 2004.
SIES, H. Strategies of antioxidant defence. Review. European Journal of Biochemistry, Berlin, v.215, n.2, p.213-219, 1993.
SIES, H., STAHL, W. Vitamins E and C, b-carotene, and other carotenoids as antioxidants. American Journal of Clinical Nutrition, Bethesda, v.62(6), p.1315-21, 1995.1- Introdução

Fonte: geneticabasica.com

Radical Livre

O termo radical livre é frequentemente usado para designar qualquer átomo ou molécula com existência independente, contendo um ou mais elétrons não pareados, nos orbitais externos. Um elétron não pareado é aquele que ocupa um orbital atômico ou molecular isoladamente.

A presença de um ou mais elétrons não pareados determina uma atração para um campo magnético e, algumas vezes, torna a substância altamente reativa.

Radicais livres podem ser formados pela perda de um único elétron ou pelo ganho de um elétron de uma substância não radical. Eles podem ser formados quando uma ligação covalente é quebrada e um elétron de cada um dos pares permanece em cada átomo, em processo chamado fissão homolítica.

A energia necessária para dissociar a ligação covalente pode ser fornecida pelo calor, radiação eletromagnética ou outras fontes.

A molécula de oxigênio se qualifica como radical: ela tem dois elétrons não pareados, cada um deles localizados em diferentes orbitais.

O oxigênio é um bom agente oxidante, se um elétron é adicionado ao oxigênio no estado fundamental forma-se o radical superóxido O2-

A adição de mais um elétron resultará em O22- , o íon peróxido, que não é um radical.

Usualmente, em sistemas biológicos, o produto da redução por dois elétrons do oxigênio é o peróxido de hidrogênio que se mistura com óxido de hidrogênio (H2O2).

Radical Livre

Mecanismos Enzimáticos de Proteção Antioxidante

A Superóxido desmutase converte íons superóxido em peróxido de hidrogênio e aceleram a velocidade de desmutação, presentes em todos os organismos aeróbios.

Desmutação é uma reação na qual dois compostos idênticos reagem entre si gerando produtos diferentes.

A Catálise degrada o peróxido de hidrogênio, gerando água e oxigênio.

A defesa representada pela Glutationa Peroxidase é mais completa em decorrência de ser gerada apenas água. A Glutationa Peroxidase também é importante na defesa contra íons hidroxila. Ela catalisa a redução de hidróxidos orgânicos e inorgânicos através da glutationa reduzida (GSH) neste processo ela torna-se oxidada (GSSG). Sua recuperação requer NADPH, o qual pode ser obtido pela via WLH (Warburg-Lipman-Hoerecker) onde a glicose é oxidada e gera poder redutor (NADPH+H+).

Radical Livre

O peróxido de hidrogénio (H2O2) não é, por si só, muito reativo, mas é o precursor direto do radical hidroxila, a espécie reativa de oxigênio mais perigosa que se conhece.

Como é uma molécula relativamente apolar, o H2O2 pode atravessar membranas por difusão simples, reagindo localmente com íons metálicos como o ferro(II) e o cobre(I) através da chamada reação de Fenton. Nesta reação ocorre a formação do radical hidroxila. Este mecanismo é responsabilizado por danos encontrados no DNA em situações de stress oxidativo.

Sequência da reação de Fenton

Radical Livre

A difusão molecular é um fenômeno de transporte de matéria em que um soluto é transportado devido aos movimentos das moléculas de um fluído. Estes movimentos fazem com que, do ponto de vista macroscópico, seja transportado soluto das zonas de concentração mais elevada para as zonas de concentração mais baixa.

Este processo de difusão do soluto ou solvente é extremamente importante na absorção de nutrientes pelas células, através da membrana celular.

Vitamina C

A vitamina C (ácido ascórbico) funciona no interior do corpo humano, encaixando-se em ambos os lados da reação de óxido-redução, que acrescenta ou retira átomos de hidrogênio de uma molécula. Quando se oxida forma o ácido desidroascórbico pela retirada, por agentes oxidantes, de dois átomos de hidrogênio.

Reduz-se pelo acréscimo de dois átomos de hidrogênio, formando novamente o ácido ascórbico.

Ela ocorre naturalmente em alimentos sob duas formas: a forma reduzida (geralmente designada como ácido ascórbico) e a forma oxidada (ácido desidroascórbico) (Figuras 1 e 2).

Radical Livre
Figura 1 - Fórmula estratural do ácido L-ascórbico C
6H8O6

Radical Livre
Figura 2 - Fórmula estratural do ácido L-desidroascórbico C
6O6H6

O calor, a exposição ao ar e o meio alcalino aceleram a oxidação desta vitamina, especialmente quando o alimento está em contato com o cobre, o ferro ou enzimas oxidativas.

Ela participa nos processos de óxido-redução, aumentando a absorção de ferro e a inativação de radicais livres. Age como antioxidante, varredor de radicais livres e nutre as células, protegendo-as de danos causados pelos oxidantes.

As principais fontes de ácido ascórbico são: camu-camu, acerola, cabeludinha, caju, goiaba, manga, mamão, morango, laranja, limão e tangerina, folhas vegetais cruas e tomates.

Fonte: www.br.geocities.com

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