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QUESTION 1 You have a hybrid Exchange Server 2016 organization. Some of the mailboxes in the research department are hosted on-premises. Other mailboxes in the research department are stored in Microsoft Office 365. You need to search the mailboxes in the research department for email messages that contain a specific keyword in the message body. What should you do? A. From the Exchange Online Exchange admin center, search the delivery reports. B. Form the on-premises Exchange center, search the delivery reports. C. From the Exchange Online Exchange admin SY0-401 exam center, create a new In-Place eDiscovery & Hold. D. From the Office 365 Compliance Center, create a new Compliance Search. E. From the on-premises Exchange admin center, create a new In-Place eDiscovery & Hold. Correct Answer: E QUESTION 2 You have an Exchange Server 2016 organization. You plan to enable Federated Sharing. You need to create a DNS record to store the Application Identifier (AppID) of the domain for the federated trust. Which type of record should you create? A. A B. CNAME C. SRV D. TXT Correct Answer: D QUESTION 3 Your company has an Exchange Server 2016 200-310 exam Organization. The organization has a four- node database availability group (DAG) that spans two data centers. Each data center is configured as a separate Active Directory site. The data centers connect to each other by using a high-speed WAN link. Each data center connects directly to the Internet and has a scoped Send connector configured. The company's public DNS zone contains one MX record. You need to ensure that if an Internet link becomes unavailable in one data center, email messages destined to external recipients can 400-101 exam be routed through the other data center. What should you do? A. Create an MX record in the internal DNS zone B. B. Clear the Scoped Send Connector check box C. Create a Receive connector in each data center. D. Clear the Proxy through Client Access server check box Correct Answer: AQUESTION 4 Your network contains a single Active Directory forest. The forest contains two sites named Site1 and Site2. You have an Exchange Server 2016 organization. The organization contains two servers in each site. You have a database availability group (DAG) that spans both sites. The file share witness is in Site1. If a power failure occurs at Site1, you plan to mount the databases in Site2. When the power is restored in Site1, you Cisco CCNP Security 300-207 exam SITCS need to prevent the databases from mounting in Site1. What should you do? A. Disable AutoReseed for the DAG. B. Implement an alternate file share witness. C. Configure Datacenter Activation Coordination (DAC) mode. D. Force a rediscovery of the EX200 exam network when the power is restored. Correct Answer: C QUESTION 5 A new company has the following: Two offices that connect to each other by using a low-latency WAN link In each office, a data center that is configured as a separate subnet Five hundred users in each office You plan to deploy Exchange Server 2016 to the network. You need to recommend which Active Directory deployment to use to support the Exchange Server 2016 deployment What is the best recommendation to achieve the goal? A. Deploy two forests that each contains one site and one site link. Deploy two domain controllers to each forest. In each forest configure one domain controller as a global catalog server B. Deploy one forest that contains one site and one site link. Deploy four domain controllers. Configure all of the domain controllers as global catalog servers. C. Deploy one forest that contains two sites and two site links. Deploy two domain controllers to each site in each site, configure one domain controller as a global catalog server D. Deploy one forest that contains two sites and one site link. Deploy two domain controllers to each site. Configure both domain controllers as global catalog servers Correct Answer: C QUESTION 6 How is the IBM Content Template Catalog delivered for installation? A. as an EXE file B. as a ZIP file of XML files C. as a Web Appli cati on Archive file D. as a Portal Application Archive file Correct Answer: D QUESTION 7 Your company has a data center. The data center contains a server that has Exchange Server 2016 and the Mailbox server role installed. Outlook 300-101 exam anywhere clients connect to the Mailbox server by using thename outlook.contoso.com. The company plans to open a second data center and to provision a database availability group (DAG) that spans both data centers. You need to ensure that Outlook Anywhere clients can connect if one of the data centers becomes unavailable. What should you add to DNS? A. one A record B. two TXT records C. two SRV records D. one MX record Correct Answer: A QUESTION 8 You have an Exchange Server 2016 EX300 exam organization. The organization contains a database availability group (DAG). You need to identify the number of transaction logs that are in replay queue. Which cmdlet should you use? A. Test-ServiceHealth B. Test-ReplicationHealth C. Get-DatabaseAvailabilityGroup D. Get-MailboxDatabaseCopyStatus Correct Answer: D QUESTION 9 All users access their email by using Microsoft Outlook 2013 From Performance Monitor, you discover that the MSExchange Database\I/O Database Reads Average Latency counter displays values that are higher than normal You need to identify the impact of the high counter values on user connections in the Exchange Server organization. What are two client connections 400-051 exam that will meet performance? A. Outlook on the web B. IMAP4 clients C. mobile devices using Exchange ActiveSync D. Outlook in Cached Exchange ModeE. Outlook in Online Mode Correct Answer: CE QUESTION 10 You work for a company named Litware, Inc. that hosts all email in Exchange Online. A user named User1 sends an email message to an Pass CISCO 300-115 exam - test questions external user User 1 discovers that the email message is delayed for two hours before being delivered. The external user sends you the message header of the delayed message You need to identify which host in the message path is responsible for the delivery delay. What should you do? A. Review the contents of the protocol logs. B. Search the message tracking logs. C. Search the delivery reports 200-355 exam for the message D. Review the contents of the application log E. Input the message header to the Exchange Remote Connectivity Analyzer Correct Answer: E QUESTION 11 You have an Exchange Server 2016 organization. The organization contains three Mailbox servers. The servers are configured as shown in the following table You have distribution group named Group1. Group1 contains three members. The members are configured as shown in the following table. You discover that when User1 sends email messages to Group1, all of the messages are delivered to EX02 first. You need to identify why the email messages sent to Group1 are sent to EX02 instead. What should you identify? A. EX02 is configured as an expansion server. B. The arbitration mailbox is hosted 300-320 exam on EX02.C. Site2 has universal group membership caching enabled. D. Site2 is configured as a hub site. Correct Answer: A
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Dor

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Aaaai!!! É o que gritamos quando sentimos dor. Ninguém, certamente, gosta desta sensação.

Entretanto, a dor é extremamente benéfica: nos alerta, imediatamente, que algo está prejudicando o nosso corpo.

A dor é uma linguagem: células nervosas especializadas no sentido da dor (nociceptores), que existem aos milhares em cada milímetro de nossa pele, transmitem estes impulsos ao nosso sistema nervoso central (SNC) que responde tentando afastar a parte do corpo afetada do estímulo doloroso.

Nociceptores

Os gregos antigos acreditavam que a dor fosse uma emoção. Hoje, embora ainda podemos chorar de dor ou morrer de felicidade quando ela se vai, a ciência classifica a dor como uma sensação. Assim como outros sentidos – olfato ou paladar – a dor necessita de órgãos especiais para a detecção e informação ao SNC. Estes receptores para a dor foram chamados de nociceptores – um trocadilho com a palavra “nocivo”.

Dor

A busca por estes receptores foi uma luta contínua na ciência. Nem todos foram plenamente estudados, ainda, mas a grande parte dos mecanismos associados ao início e propagação dos impulsos da dor ja é conhecida.

Os nociceptores são ativados por, basicamente, 4 tipos de estímulo: mecânico, elétrico, térmico ou químico. A ativação dos nociceptores é, em geral, associada a uma série de reflexos, tais como o aumento do fluxo sanguíneo local, a contração de musculos da vizinhança, mudanças na pressão saguínea e dilatação da pupila.

Uma das primeiras descobertas foi a da ação das prostaglandinas sobre os nociceptores. Quando um tecido é injuriado, tal como por uma infecção ou queimadura solar, as suas células liberam prostaglandinas e leucotrienos, que aumentam a sensibilidade dos nociceptores.

Hipersensibilizados, os nociceptores são capazes de transformar em dor qualquer impulso, mesmo que mínimo: lembra-se de como doi simplesmente o toque sobre a pele queimada? Este fenômeno é um mecanismo de defesa do organismo e é conhecido como hiperalgesia.

Varios fármacos interferem com o ciclo de produção das prostaglandinas, tal como a aspirina, e reduzem a sensibilização destes tecidos. O bloqueio da sintese ou ação dos leucotrienos também é um alvo dos analgésicos farmacêuticos.

A velocidade de condução do impulso nervoso é diretamente relacionada ao diâmetro da fibra. A dor aguda e súbita é transmitida pelas fibras A, enquanto que a dor persistente e mais lenta é transmitida pelas fibras C.

Os nociceptores são ligados ao SNC por intermédio de fibras nervosas, de três tipos. Fibras Aa, Ad e C. As fibras-Aa têm cerca de 10 mm de diâmetro e são envoltas por uma grossa camada de mielina. Elas conduzem impulsos nervosos na velocidade de 100 metros/segundo. Elas transimitem, também, outros estimulos não dolorosos. As fibras-Ad têm menos do que 3 mm de diâmetro e são encapadas com uma fina camada de mielina.

Elas transmitem mais lentamente do que as anteriorestêm, no maximo, 1 mm de diâmetro.

A : apenas 20 metros/segundo. As mais lentas, entretanto, são as fibras-C; estas fibras não são encapsuladas e transimissão ocorre a não mais do que conduz a informação até o tálamo. Então, é 1 metro/segundo.

Todas as fibras levam os impulsos até a corda espinhal; esta, neste momento que a dor é detectada: quando a informação atinge o tálamo.

O processo evolucionário nos lotou de nociceptores pelo o corpo inteiro. Algo óbvio, pois a sensação da dor é algo extremamente benéfico e importante para nos alertar da injuria ou moléstia, instruindo-nos a tomar atitudes no sentido de corrigir esta situação indesejada.

Entretanto, a mais notória excessão é o cérebro: no cérebro não existe nociceptores. Este orgão é completamente insensível à dor. Isto explica a famosa cena do filme Hannibal, onde o personagem Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) degusta, lentamente, porções do cérebro do seu rival Krendler (Ray Liotta), o qual parece ameno ao episódio e, inclusive, prova um pouco da iguaria. A meninge (membrana que encapsula o cérebro), entretanto, é repleta de nociceptores.

Como agem os analgésicos?

Nos terminais nervosos, assim como em outras células, há uma diferença no potencial elétrico (leia-se força iônica) entre o interior e exterior da membrana citoplasmática. Em geral, o potencial do interior da célula é mais negativo do que o exterior. A presença de vários substratos que se ligam a receptores (proteínas) específicos na membrana provoca a abertura de certos canais iônicos que podem alterar o valor desta diferença de pontencial. Quando um certo valor de ddp em cada nociceptor é alcançado, o potencial de ação é gerado e levado até o SNC ao longo das fibras nervosas associadas.

Benzocaína

Os anestésicos locais atuam exatamente nesta etapa: eles bloqueiam a transmissão e propagação destes impulsos. Por isso, são aplicados exatamente sobre o local de iniciação do impulso doloroso. Assim, esta informação não chega ao SNC e a dor não é sentida. Esta é a forma de ação da benzocaína, por exemplo.

Tipos de Dor

1. Dor nociceptiva

1.1 Estimulação de tecido normal ocorre quando o tecido é danificado por um estímulo (calor, pressão, corte)
1.2 Tecido em estado patológico ocorre quando uma doença provoca dano no tecido; geralmente é associada com inflamação do tecido danificado. Neste caso, o sistema nociceptivo fica mais sensível.

2. Dor neuropática

Ocorre quando os axomas sensoriais ou as células nervosas estão danificadas. em geral, a sensação mais comum é a queimadura. Geralmente crônica e difícil de ser tratada.

Glossário

Hiperalgesia: qualquer estímulo produz uma dor excessiva e exagerada.

Alodinia: estímulos que normalmente não causam dor passam a ser dolorosos.

Dor referida: a dor é experimentada em regiões distintas da do tecido danificado. Um exemplo clássico é a dor no braço esquerdo durante um infarte do miocárdio.

Dentre os 5 fármacos mais vendidos em todo o mundo, 4 são analgésicos: a dor movimenta uma indústria de bilhões de dólares anualmente. Hoje, graças à ação de fármacos cada vez mais eficazes, somos capazes de lutar e vencer a dor.

Mais um exemplo de um bem-estar adquirido através da química: os analgésicos são substâncias que bloqueiam a dor. Isto é feito, em geral, por 3 diferentes estratégias. As moléculas do analgésico podem interferir na transmissão dos impulsos de dor atuando diretamente na origem, no caminho bioquímico da percepção dolorosa ou ainda no sistema nervoso central. Dentre as drogas que atuam diretamente no SNC estão os mais potentes fármacos contra a dor, como a morfina.

Os analgésicos mais comuns bloqueiam a dor por interferir no processo bioquímico de transmissão e/ou propagação dos impulsos dolorosos.

Neste grupo de substâncias estão os analgésicos mais vendidos: o ácido acetil salicílico, ibuprofen e paracetamol. Estas drogas interferem na bio-síntese das prostaglandinas, um grupo de hormônios envolvidos em vários processos fisiológicos, incluindo a inflamação. A aspirina inibe duas versões da enzima ciclooxigenase, Cox-1 e Cox-2, bloqueando não somente a síntese das prostaglandinas, mas também a das tromboxanes (coagulantes sanguíneas).

Opióides: os análogos da morfina

A Dor é o mais comum motivo que leva pessoas ao médico. Estes, fazem uso de substâncias químicas para combater a dor – e, para isto, as moléculas mais poderosas são os opióides.

Além de eficazes, os opióides também são milenares: o extrato bruto da polpa das flores da papoula (Papaver somniferum) tem sido utilizado como analgésico há vários séculos. O ópium contém morpina, codeína, noscapina, papaverina, e tebaina. O termo opióide, entretanto, não designa apenas os opiatos naturais, como morfina e codeína, mas também as substâncias sintéticas de estruturas semelhantes a da morfina.

Na década de 1970, cientistas descobriram que vários opióides que ocorriam naturalmente no corpo humano: os peptídeos opióides endógenos. Dentre eles, a já famosa endorfina (ou seja, “morfina endógena”).

Estes peptídeos ligam-se a receptores específicos, ativando sistemas de supressão da dor no cérebro e na corda espinal.

E é exatamente desta maneira que os medicamentos atuam: os fármacos baseados em opiódes mimetizam a ação destes compostos endógenos e associam-se aos mesmos receptores opiódes e ativando o sistema biológico de supressão da dor.

Todavia, estes fármacos também causam efeitos colaterais indesejados, como náusea, sedação, sonolência, confusão e constipação. Além disso, o uso continuado leva à tolerância e à dependência física. Logo surgiu a idéia de que outras substâncias, porém com estrutura química semelhante a da morfina, pudessem ser tão ou mais eficazes mas sem efeitos colaterais. Desde então, químicos do mundo inteiro tentam obter opióides que atendam a estas exigências. As tentativas foram tantas, que já podemos estabelecer uma excelente relação entre a estrutura química e a atividade dos análogos da morfina – que é a substância com o maior número de análogos já estudados in vivo.

Vamos acompanhar o que ocorre com a morfina quando fizemos pequenas modificações em sua estrutura química. A morfina é um policiclo com 5 anéis, sendo um aromático e dois heterocíclicos. Na estrutura abaixo, os anéis são chamados de A (o aromático), B (o ciclohexano), C (o ciclohexeno), D (a piperidina) e E (o tetrahidrofurano). Praticamente todas as substâncias que possuem esta estrutura básica de 5 anéis possuem atividade analgésica.

Entretanto, uma estereoquímica deve ser respeitada para que a estrutura tenha atividade: a fusão entre os anéis B e C deve ser cis e a fusão entre os anéis C e D deve ser trans.

Além disso, a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH). Os carbonos 7 e 8 são, na morfina, sp2.

Mudanças no 3-OH levam a substâncias com atividades distintas da morfina. A metilação da hidroxila 3-OH leva à codeína (3-OCH3) , que tem menos de 15% da atividade da morfina. Se aumentarmos o número de carbonos no éter 3-OR a atividade é ainda menor.

Já a metilação da hidroxila 6-OH resulta num aumento de atividade: a heterocodeina (6-OCH3) é 6 vezes mais potente do que a morfina. A oxidação do álcool 6-OH reduz a atividade quando a ligação dupla 7,8 está presente (morfinona = 37% da morfina). Entretanto, quando a ligação 7,8 é saturada (dihidromorfinona, ver figura) o grupo 6-ceto aumenta a atividade da substância; a dihidromorfinona (R=H) é 6 vezes mais ativa do que a morfina. Da mesma forma, a remoção do grupo 6-OH somente aumenta a atividade quando a ligação 7,8 é saturada; no caso da 6-deoxydihidromorfina a atividade é 10 vezes maior do que a da morfina.

E se o grupo for substituido por um metileno, a atividade é 80 vezes maior!

Um dos derivados sintéticos da morfina mais conhecidos é a heroína. A fama deve-se ao uso como droga psicotrópica por jovens viciados. Além de mais potente do que a morfina, a heroína produz sensações intensas de prazer e até mesmo alucinações. Estruturalmente, a diferença está na acetilação de ambas hidroxilas (3- e 6-OH), produzindo a 3,6-diacetilmorfina. Por ter maior solubilidade em lipídeos, a droga atinge o SNC com maior eficácia e rapidez.

Se a ligação éter do anel E (tetrahidrofurano) for quebrada para a formação de um segundo grupo hidroxila no anel aromático a atividade é reduzida a apenas 10% da atividade da morfina. Todavia, as mudanças mais críticas estão sobre o nitrogênio terciário do anel piperidínico. O melhor substituinte é o grupo metil; se o grupo alquílico ligado ao nitrogênio piperidínico for maior, como o propil, alil ou isobutil, o composto se torna um narcótico antagonista (reprime a função do receptor). Entretanto, se o grupo metila for substituido por um hidrogênio, tornando o nitrogênio secundário, a atividade é reduzida. Aparentemente, é de vital importância a basicidade do nitrogênio piperidínico para a atividade da droga. A introdução de mais um substituinte metílico, transformando o nitrogênio nu íon de amônio quaternário, tal como a N,N-dimetilmorfina, anula totalmente o seu efeito analgésico.

Um dos análogos da morfina com maior atividade analgésica é a etorfina. Esta droga é tão potente (> 1000 X morfina!) que não pode ser usada em humanos. Atualmente, vem sendo empregada como tranquilizante para grandes animais, como ursos e elefantes. Estruturalmente, a droga difere da morfina por possuir um anel extra – o ciclohexeno, uma ligação saturada entre os carbonos 7 e 8 da morfina, uma longa cadeia alquílica que tem uma alfa-hidroxila no carbono 7, e o grupo éter no 6-OH.

Baseado nestas e em muitas outras observações, uma regra geral para analgésicos opióides foi estabelecida. Esta regra é chamada de Morphine Rule e ressalta algumas características estruturais importantes para que um determinado opióide tenha efeito analgésico.

Esta molécula deve ter:

a) um nitrogênio terciário com um pequeno substituinte alquílico
b) um carbono quaternário
c) um grupo fenílico ligado diretamente ao carbono quaternário
d) um espaço de 2 carbonos entre o carbono quaternário e o nitrogênio terciário

De posse destas informações, foi possível entender o receptor opióide.

De acordo com a presente literatura, este receptor consiste de 3 sítios de ligação: o aniônico, que liga-se ao nitrogênio carregado positivamente (o ácido conjugado da morfina); uma cavidade que acomoda o anel piperidínico e uma região plana onde liga-se a parte aromática da molécula.

Receptores para a Pimenta!

Em 1975, uma grande descoberta mudou drasticamente a forma com que os cientistas interpretavam a dor: foi constatado a existência, no tecido humano, de receptores para a molécula capsaicina. Certos terminais nervosos, ao receberem esta molécula, abrem canais de sódio, gerando um impulso elétrico que é propagado ao longo do sistema nervoso.

Esta molécula, a capsaicina, está presente na chilli pepper: é ela a responsável pela sensação de queimadura causada pela pimenta. E, incrivelmente, quando expomos nossa mão, por exemplo, a uma fonte de calor, esta molécula é liberada e ativa o mesmo sistema de resposta.

Em ambos os casos, o SNC tem a mesma interpretação: está quente!

Entretanto, foi somente em 1997 que o grupo de David Julius (University of California, SF/CA), conseguiu clonar, em laboratório, este receptor. Utilizando isótopos marcados de íons cálcio, eles puderam comprovar a ação da capsaicin sobre este receptor.

Uma outra descoberta: a simples elevação da temperatura do ambiente onde o receptor se encontra leva, também, a abertura dos mesmos canais iônicos (M. J. Caterina et al, Nature, 1997, 389, 816). Estava ali, então, a prova de que, de fato, a sensação causada pela chilli pepper era parecida com a queimadura por calor. O mecanismo, ou seja, a linguagem utilizada pelos terminais nervosos é a mesma.

Logo descobriram-se outras moléculas capazes de interagirem com estes nociceptores, que foram chamados de receptores vanilóides. Entre estas moléculas, estava a resiniferatoxina.

Algo, então, chamou a atenção dos cientistas: este composto, a resiniferatoxina, que pode ser obtida do látex da planta Euphorbia resinifera, era usado como um terapêutico durante o reinado do imperador romano Augustus! Intrigante, não?! Uma molécula que provoca a dor pode, também, aliviá-la?! Não demorou muito para que os cientistas constatassem que o mesmo ocorria com a capsaicina e, hoje, ela é usada largamente como um analgésico para artrite.

A explicação: a exposição contínua de um nociceptor a capsaicin acaba por matar, literalmente, esta célula: o influxo contínuo de íons Ca2+ na membrana permanentemente aberta altera drasticamente as funções da célula, levando a sua aniquilação.

Em 1999, Edward Högestätt, na University of Lund (Sweden), descobriu que o efeito da vasodilatação era mediado pelos receptores vanilóides (P. M. Zygmunt et al, Nature, 1999, 400, 452) e, portanto, também suceptível a ação da capsaicina. Vários cientístas – químicos e bioquímicos – estudam este nociceptor.

Descobriu-se, por exemplo, que ratos geneticamente alterados para não possuirem os receptores vanilóides também apresentavam resposta ao estímulo de calor.

A anandamida, uma substância capaz de interagir com os receptores canabinóides, também interage com os receptores vanilóides. As recentes desobertas sugerem que estes receptores têm funções múltiplas, ativando estímulos de dor ao serem expostos ao calor, à inflamação ou a uma série de substâncias químicas.

Outra molécula muito importante nos processos de dor é a multi-uso ATP.

Durante toda a evolução da vida, a natureza atribuiu diversas funções para esta pequena molécula: todos sabemos que ela é uma peça fundamental para a “fabricação” do DNA, que ela atua como um “transportador” de energia mas, somente na última década, os cientistas descobriram que ela também atua nos processos dolorosos. Quando sofremos uma injúria, algumas células podem ser danificadas. Muitas vezes, as membranas destas células se rompem, e o conteúdo citoplasmático acaba sendo liberado para o meio intercelular. Entre estas substâncias, encontra-se o ATP. Certos nociceptores são sensíveis ao incremento da concentração intercelular de ATP e respondem ativando um estímulo de dor, alertando o SNC que alguma coisa não está correta naquela área.

Foi somente em 1995 que este mecanismo foi compreendido (C.Chen et al, Nature, 1995, 377, 428): o receptor para o ATP foi clonado.

Recentemente, um grupo de cientistas (D. Cockayne et al, Nature, 2000, 407, 1011) produziu ratos geneticamente modificados para serem deficientes do nocireceptor para ATP. A constatação foi de que, embora aparentemente normais e saudáveis, os ratos eram menos suceptíveis a danos nos seus tecidos, mas somente nos casos onde a destruição era interna e sem toque. Para testar a sensibilidade, eles aplicaram injeções de ácido clorídrico nas patas de ratos normais e geneticamente modificados. Os ratos deficientes em receptores de ATP, embora tivessem, também, com os pés bastante inchados, pareciam não se incomodar, enquanto que os ratos normais lambiam suas patas constantemente, num sinal claro de que estavam com dor. Mas todos os ratos eram sensíveis a outros estímulos, como ao calor e a agulhadas na cauda.

Logo, fez-se mais uma descoberta interessante: os ratos deficientes de ATP urinavam com menor frequência. Então, a sinalização química de que a bexiga está cheia deve ser intermediada pelo ATP. A explicação atual é de que o epitélio (camada externa da bexiga) libera ATP quando é muito esticado, como no caso da bexiga cheia. Terminais nervosos nas proximidades detectam este ATP e alertam o cérebro de que uma visita ao banheiro é necessária!

Nas últimas décadas houve uma mudança radical na forma com que os químicos buscam substâncias mais eficazes para o combate à dor. Graças à descoberta e elucidação das estruturas dos nocireceptores, hoje conhecemos o nosso alvo. Conhecemos também os diversos caminhos fisiológicos associados à propagação da dor. Por isso, a meta atual da indústria farmacêutica é o desenvolvimento de inibidores ou antagonistas que podem se ligar diretamente aos nocireceptores. E, paralelamente, o desenvolvimento de inibidores de enzimas associadas a processos fisiológicos da propagação da dor mais seletivos e eficazes. Outra inovação é a preocupação sobre a estereoquímica dos novos analgésicos. Como a estrutura dos sítios ativos dos nociceptores já é conhecida, sabe-se quais são os enantiômeros que possuem atividade. Além disso, ainda há o advento de sistemas de drug delivery, mais especificamente CNS drug delivery, isto é, sistemas de liberação controlada de fármacos no SNC. Com a abertura de novos horizontes, a química médica ganhou um impulso sem igual e hoje é uma das mais crescentes áreas de pesquisa na química.

Abaixo, o QMCWEB lhe oferece uma rápida visão dos novos horizontes da química médica.

Inibidores seletivos da COX-2

Drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs, de Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) são os medicamentos mais largamente empregados. Do ponto de vista histórico, o primeiro NSAID foi a aspirina , há mais de 100 anos atrás; hoje, a produção anual de aspirina é de 50 mil toneladas! Na década de 1970, um grande avanço foi feito com a elucidação do mecanismo molecular da ação da aspirina e de outros NSAIDs. Vane, Samuelson e Bergstrom mostraram que estas substâncias eram capazes de bloquear a bio-síntese das prostaglandinas e, consequentemente, evitavam a dor e a inflamação.

As prostaglandinas são hormônios locais responsáveis por uma série de funções patológicas e fisiológicas, entre elas a transmissão da dor. São formadas a partir do ácido araquidônico pela ação da enzima ciclooxigenase; duas formas desta enzima foram descobertas e são conhecidas como COX-1 e COX-2. Ambas convertem o ácido araquidônico a prostaglandinas, mas elas diferem na biodistribuição e ações fisiológicas. A COX-1 é a forma predominante da enzima, é expressa em todo o corpo e exerce várias funções fisiológicas homeostáticas, como a manutenção da mucosa gástrica, o fluxo sanguíneo e a agregação de plaquetas. Por outro lado, a COX-1 é expressa como resposta a estímulos inflamatórios, estando envolvida na produção de prostaglandinas que media a dor e a inflamação.

Todos os NSAIDs clássicos inibem tanto a COX-1 como a COX-2, sem seletividade. Embora os efeitos analgésico e antiinflamatório – baseados na inibição da COX-1 – sejam atingidos, a inibição da COX-2 pode gerar problemas gastrointestinais e diminuir a capacidade de coagulação do sangue, entre outros.

A solução parece ser óbvia: desenvolvimento de fármacos que sejam capazes de inibir a COX-2 mais que não tenham efeito sobre a COX-1. E, de fato, químicos, médicos e farmacêuticos já estão tentando drogas deste tipo, conhecidas como inibidores da COX-2, em patologias como artrite reumática e osteoartrite.

Entretanto, outros cientistas alertam para o fato de que a COX-2 pode estar envolvida em outras funções fisiológicas e sua inibição poderia acarretar consequências prejudiciais ao organismo. De qualquer forma, a ação seletiva sobre os receptores já é uma realidade e uma nova geração de medicamentos contra a dor está por vir – mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

Receptores Vanilóides

Os vanilóides são um dos mais recentemente descobertos nocireceptores. A sua estrutura ainda não foi completamente elucidada. O canabinóide endógeno anandamida é um agonista do receptor vanilóide VR1. Dentre os vanilóides naturais exógenos mais conhecidos estão a capsaicina (componente responsável pela sensação de queimadura produzida pela pimenta) e seu análogo ultrapotente, a resiniferatoxina – isolada da planta Euphorbia resinifera.

Como uma regra geral, os vanilódeis tem uma ação bifásica nos nervos sensitivos periféricos: uma fase inicial excitatória (manifestada como dor e/ou inflamação neurogênica) seguida de uma fase analgésica, de perda de sensibilidade do receptor, conhecida como de-sensitização. Alguns vanilóides, como a piperina (o composto picante da pimenta do reino), promove a fase 1 da ação do receptor vanilóide (produzindo dor) mas não de-sensitizam. Outros vanilóides, tal como o olvanil, são analgésicos potentes mas não produzem a fase inicial (dor) do receptor. Portanto, vanilóides podem ativar ou inibir nociceptores.

Mais conhecida como araquidonil-etanolamina, a anandamida estimula os recebtores canabinóides – tal como o D9-tetrahydrocannabinol, o principal canabinóide na cannabis Os receptores vanilóides (VR) e canabinóides (CB) são profundamente relacionados; algumas moléculas podem interagir com ambos – tal como a anandamida.

E é justamente esta a deixa para os químicos: novas drogas vêm sendo sintetizadas visando uma interação com ambos os receptores. Além de combater a dor, estas drogas poderiam desempenhar outras funções no paciente, pela estimulação dos receptores canabinóides.

Ligantes que combinassem fatores estruturais da capsaicina e da anandamida interagiriam com receptores vanilóides + canabinóides e provavelmente logo estarão nas prateleiras das farmácias. Diversas substâncias que atendem a estes critérios já estão em ensaio clínico. Algumas estão na figura ao lado, onde a seletividade destas moléculas para os receptores CB1 e VR1 são representadas com sinais de + e -. A resiniferatoxina é o mais forte agonista seletivo do VR1.

As moléculas Olvanil, AM404 e Arvanil são exemplos de idéias sintéticas para se obter drogas que atuem no CB1 e VR1: perceba que todas tem a estrutura básica da capsaicina acrescidas de longas cadeias insaturadas em cis, tal como a anandamida.

Polímeros contra a dor

Hoje já podemos encontrar nas farmácias versões melhoradas de antigos fármacos, onde a droga teve sua estrutura química modificada para aumentar sua eficácia e diminuir seus efeitos colaterais. E, a julgar pelo grande número de pesquisas sendo feitas nesta área atualmente, muitos fármacos terão versões estruturais aprimoradas ainda nesta década.

Um exemplo clássico é a aspirina que, ao longo de sua história centenária, sofreu duas grandes revoluções estruturais: uma na sua criação e outra recentemente, que em breve estará nas farmácias. A PolyAspirin promete entregar o ácido salicílico diretamente à corrente sanguínea, sem agressão ao trato digestivo. E, por ser um plástico, poderá ser aplicada diretamente sobre os ferimentos.

Há muitos séculos sabe-se que ácido salicílico tem atividade analgésica. Inicialmente, o homem usava a infusão das folhas do sangueiro; depois, veio o extrato alcóolico destas folhas e, finalmente, o ácido salicílico puro.

A droga era eficaz, mas havia um grande problema: o ácido salicílico apresentava grandes danos para o estômago.

O químico Felix Hoffman, então, encontrou uma solução estrutural: a adição do grupo acetila à molécula do ácido salicílico, formando o ácido acetil salicílico – a aspirina. Os danos ao estômago provocados pela aspirina são muito menores dos que aqueles produzidos pelo ácido salicílico; todavia, ainda não existe nenhum medicamento baseado no ácido salicílico que realmente não faça nenhum mal ao estômago.

Uma jovem e talentosa química resolveu este problema. Recentemente, a química Kathryn Uhrich, da Rutgers University (NJ/US), desenvolveu uma nova versão do ácido salicílico que, de fato, não agride o estômago. E, mais uma vez, a solução veio com a alteração de sua estrutura molecular. Desta vez, o caminho foi uma reação de copolimerização do ácido salicílico com o ácido sebácico (ácido 1,8-octanodicarboxílico). Mais precisamente, a reação foi a condensação do ácido salicílico benzilado e o cloreto de sebacoíla, produzindo o poli(éster-anidrido). Este polímero passa intacto por todo o trato intestinal; somente na corrente sanguínea é que a hidrólise do polímero ocorre, liberando ácido salicílico. Isto porque a hidrólise é bastante lenta em meio ácido, tal como no estômago.

Como a PolyAspirin é um plástico, pode ser modelada como um pequeno adesivo que pode ser colocado diretamente sobre a região com dor. Além disso, a longa cinética de hidrólise da PolyAspirin faz com que apenas uma pequena dose do fármaco seja necessária para a liberação controlada de ácido salicílico por um longo período de tempo. Tal como outros poliésteres, a PolyAspirin pode estar presente nos fios para pontos cirúrgicos; a sutura seria também uma arma contra a dor e inflamação!

Este fármaco logo estará à venda. E a idéia de Uhrich terá ainda outras consequências. Dentre as atividades de seu grupo de pesquisa, na Rutgers University, está a linha “Drug Polymers”, onde ele e alguns estudantes de post doc investigam a inclusão de outros fármacos em polyésteres.

Fonte: www.qmc.ufsc.br

Dor

O que é

A Dor é um fenômeno multidimensional, envolvendo aspectos físico-sensoriais e aspectos emocionais.

De acordo com a International Association for the Study of Pain:

“Dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com danos reais ou potenciais em tecidos, ou assim percepcionada como dano.

Nota: a incapacidade de comunicar verbalmente não exclui a possibilidade de que um indivíduo esteje a experienciar dor e a necessitar tratamento para alívio da mesma.

A dor é sempre subjetiva. Cada indivíduo aprende o uso da palavra dor através de experiências relacionadas com traumatismos no início da sua vida.

Os cientistas verificam que os estímulos que causam dor causam provável dano nos tecidos.

Assim, dor é a experiência que associamos à real ou potencial dano nos tecidos. É de forma inquestionável uma sensação em parte ou partes do corpo, mas é também sempre desagradável, e consequentemente também uma experiência emocional.” (…)

Considera-se que existem três principais tipos de Dor:

Dor nociceptiva: é a originada nos nociceptores, mecânicos, térmicos ou químicos junto da área física em que ocorre o estímulo que a origina.

Dor neuropática: A Dor neuropática é uma dor provocada por uma lesão ou uma doença no sistema nervoso. Normalmente são descritas como sensações agudas, de queimadura ou de choque eléctrico, ou ainda como sensações de formigueiro. É de difícil tratamento e frequentemente torna-se crónica. É muitas vezes incapacitante.

Dor psicológica: é a dor de origem emocional, e é rara, podendo no entanto ser muito incapacitante e de difícil tratamento. O paciente sente dor a partir de pequenos estímulos, que são como que amplificados pelo seu estado emocional de medo, ansiedade, etc…

Fonte: www.dor.biochemistry-imm.org

Dor

Dor é uma sensação desagradável que pode variar de leve desconforto, localizada a agonia.

A dor tem componentes físicos e emocionais.

A parte física da dor resulta de estimulação do nervo.

A dor pode ser contido para uma área discreta, como numa lesão, ou pode ser mais difusa, como em distúrbios como a fibromialgia.

A dor é mediada por fibras nervosas específicas que transportam os impulsos de dor para o cérebro, onde a sua apreciação consciente pode ser modificado por diversos fatores.

A dor é também um termo especificamente utilizado para denotar uma contração uterina dolorosa ocorrem durante o parto.

A palavra “dor” vem do “poena” em latim que significa uma multa, uma penalidade.

Fonte: www.medterms.com

Dor

Definição de dor

A dor tem sido definida como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano tecidual real ou potencial”.

Você sabia que a dor é sempre subjetiva? Em outras palavras, se duas pessoas têm exatamente a mesma causa de dor, isso não significa que eles sentem o mesmo grau de dor. Na verdade, às vezes, pode-se sentir a dor sem uma causa física claro!

A Organização Mundial de Saúde define a dor como “uma experiência desagradável sensorial ou emocional associada com dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal lesão”.

Esta frase contém uma série de informações.

Se elaboradas, isso significa e implica o seguinte:

A dor é desagradável:

Em circunstâncias normais, um tenta evitar a dor. Se incorridos, a gente gostaria de fazer algo sobre isso, como tomar analgésicos, procurar ajuda médica ou evitar movimentos ou posições que trazem em dor ou torná-lo pior (por exemplo, mancando).

A dor é uma experiência sensorial:

Quando os receptores de dor no corpo são estimulados, por exemplo, quando você tocar um objeto muito quente com a mão, o estímulo da dor é transferida ao longo do sistema nervoso periférico para a medula espinhal e para o cérebro. (O sistema nervoso periférico é constituído por todas as partes do sistema nervoso do corpo situado no exterior da medula espinal e do cérebro). Isso permite que o corpo reaja de forma adequada, por exemplo, o cérebro envia um sinal de volta para a parte do corpo que está envolvido, neste caso, para retirar a mão do objeto quente.

A dor é uma experiência emocional:

Algumas pessoas sentem dor na ausência de qualquer dano tecidual real ou outra causa física claramente definida.

Dor nas costas é um exemplo muito comum. Vários pacientes procuram ajuda médica para a dor que sentem em suas costas, onde apesar dos numerosos testes e investigações nada de anormal está já encontrado. Eles vão de especialista para especialista, de tratamento para tratamento, mas ninguém pode ajudar e todos os tratamentos falham. Eles tornam-se desanimado e deprimido, o que torna a sua dor pior e no final a dor domina suas vidas.

Eles ficar chateado se alguém menciona que é “tudo na mente”. E, de fato, não é tudo na mente. Eles, de fato, sentir dor nas costas, mas a causa não é uma hérnia de disco ou qualquer outro problema local que pode ser corrigida por cirurgia, manipulação ou fisioterapia. O problema pode ser causado por algo que afetou a pessoa emocionalmente, como a perda de um membro da família ou incapacidade de lidar no trabalho. O corpo fisicamente “expressa” esses sentimentos na forma de dor nas costas.

O tratamento não deve se concentrar em analgésicos e nas costas sozinho, mas também na definição e tratamento do problema emocional originais.

Infelizmente, a medicina ocidental clássica muitas vezes se esquece de que o ser humano não é apenas uma coleção de órgãos independentes sob uma pele. Esses órgãos todos se relacionam entre si, de modo que, por exemplo, um distúrbio emocional pode não presente como um problema “cérebro” clássica, como depressão ou ansiedade, mas sim como uma dor física. Pode até fazer uma dor existente pior.

A dor pode ser um sinal de alerta:

Quando o corpo foi danificado, por exemplo, um corte ou uma fratura, a dor aguda é experiente. A dor aguda é um sinal de alerta e permite que o corpo sabe que, se nada for feito, há o risco de danos, por exemplo, quando um objeto muito quente foi tocado.

Isto permite que o corpo se curar ou prevenir danos prejudiciais.

Imagine não sentir dor depois de quebrar um osso: você continuar movendo-se alegremente com o osso quebrado, o que nunca vai se curar. Além disso, se você não sentir dor ao tocar um objeto muito quente, você iria se queimar. Tissue iria ficar danificado e morrem, resultando em infecção local ou generalizada e até a morte!

A dor crónica, por outro lado, não funciona como um sistema de alerta. No caso da dor crónica, o grau de dor nenhuma indicação sobre a gravidade da doença.

Tem-se dito que a única finalidade da dor crônica é fazer com que a vida uma miséria!

CL Odendal

Fonte: www.health24.com

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Um comentário

  1. BOA NOITE, GOSTEI MUITO DO TABALHO QUE VCS DESENVOLVEM. PARABÉNS.

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