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Hemocromatose

 

 

O que é Hemocromatose Hereditária?

A Hemocromatose Hereditária (HH) é a mais comum doença genética, hereditária, na população caucasiana (branca), e em alguns casos em raças orientais e negra,, alcançando 1 em 200 pessoas descendentes de nórdicos ou celtas.

Trata-se de uma prediposição para a absorção excessiva de ferro na alimentação. Este ferro acumula-se principalmente no fígado, pâncreas e coração, pulmao e cerebro.

Com um diagnóstico precoce, pode-se evitar danos aos tecidos de diversos órgãos. Mas como as manifestações de sintomas são bastante difusas e relacionadas a diversas enfermidades, em muitos casos o diagnóstico ocorre por pura sorte, no momento de um check up geral ou ao se observar pequenas mudanças em exames de sangue.

Sintomas

Os sintomas são na maioria dos casos :

Fadiga
Fraqueza
Dor abdominal
Perda de peso
Amenorréia (ausência de menstruações)
Dor nas juntas
Insuficiência hepática (fibrose, cirrose, etc)
Carcinoma hepatocelular (cancêr de fígado)
Diabetes
Insuficiência e arritmia cardíacas.
Depressao

Obs: Cabe ressaltar que os últimos 5 sintomas citados (em negrito) somente ocorrem quando a deposição de ferro se encontra em níveis elevados.

Diagnóstico

Ao se verificar os sintomas acima citados, ou alterações em hemogramas ( exames de sangue), deve-se procurar um especialista (hematologista, hepatologista ou até mesmo um clínico geral) a fim de se determinar o nível de ferro no sangue através de exames de: FERRITINA, SATURAÇÃO DA TRANSFERRINA E QUANTITATIVO DE PLAQUETAS.

Em posse desses resultados , analisa-se o caminho a seguir de acordo com o quadro abaixo:

Hemocramatose

Exames

Deve-se fazer exames , principalmente, de ferritina, saturação da transferrina, biópsia hepática (se necessário) e teste de DNA, que já possibilita o mapeamento de qual gene que está causando a hemocromatose e se o paciente é homozigoto (2 genes c282 ou 2 genes h63), se é heterozigoto (somente um gene) ou heterozigoto composto (1 gene c282 e um gene h63).

Além disso, caso existam danos no fígado, faz exames de prova de função hepática.

DIETA

Apesar da dieta não diminuir o ferro acumulado, é razoável dizer que ela poderá evitar novos acúmulos, ainda que isto não esteja comprovado cientificamente.

As vitaminas , metais, etc, tem papel importante na saúde geral.

Fonte: www.geocities.com

Hemocromatose

O que é

A hemocromatose é um distúrbio do metabolismo do ferro caracterizado pelo aumento da absorção intestinal de ferro e depósitos progressivos nos órgãos e tecidos resultando em lesão tecidual e comprometimento funcional, em particular do fígado, pâncreas, coração, articulações e hipófise.

Hemocromatose

O ferro é considerado um dos principais minerais do organismo, responsável pelo transporte do oxigênio nas hemáceas, fundamental na produção da energia corporal. Como é abundante na natureza e está presente na dieta ocidental em quantidade cinco vezes superior às necessidades basais, as pessoas que se alimentam apropriadamente não têm deficiência de ferro.

Nos países pobres a ingesta de ferro continua sendo deficiente em boa parte da população e a anemia ferropriva, sua conseqüência natural. A falta de ferro é mais comum nas crianças e na mulher que menstrua e o seu excesso acontece nos homens adultos, nos idosos e nas menopausadas.

Se por um lado a falta de ferro é ruim, o seu excesso é péssimo, pois produz inflamações, seguida de fibrose e atrofia dos órgãos e estruturas.

À medida que os depósitos teciduais aumentam, também aumenta a probabilidade das pessoas adquirirem vários tipos de doenças:

1 – Deficiências glandulares
2-
Insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio precoce;
3-
Dores articulares e musculares pela impregnação das articulações e músculos;
4
- Fígado aumentado, com acúmulo de ferro, gordura e fibrose, podendo evoluir para cirrose e para o câncer (hepatocarcinoma). O fígado é o principal órgão de armazenamento do ferro e nos pacientes normais contém 25 gramas de ferro. Na hemocromatose pode conter até 500 gramas do elemento;
5-
Depressão, síndrome do pânico e outros sintomas psicológicos e psiquiátricos (depósitos de ferro no cérebro);
6-
Deficiência imunitária (aumento das infecções)

Hemocramatose
Hemocromatose

Causas da Hemocromatose Adquirida

1- Anemias com sobrecarga de ferro
2
- Talassemia major
3
- Sideroblastose
4-
Anemias hemolíticas crônicas
5-
Sobrecarga de ferro alimentar
6-
Hemotransfusões múltiplas
7-
Cirrose alcoólica
11
- Após derivação porto-cava

Avaliação laboratorial

O nível de saturação de transferrina e a dosagem de ferritina são virtualmente diagnósticos de hemocromatose. O teste genético para mutação no gene HFE é caro e não está amplamente disponível. A biópsia hepática, para avaliar a carga de ferro, é o próximo passo após a realização destes testes.

Os exames laboratoriais são para avaliar as complicações da HH: Glicemia, Hematócrito, Hemoglobina, Sorologia para hepatite C, Sorologia para hepatite B, Pesquisa de anticorpo anti-ilhota de Langehans, eletroforese de hemoglobina, Ferro Sérico, Ferritina, Transferrina, TGO – TGP – Gama GT, Fosfatase-Alcalina, Bilirrubinas, Alfa Feto proteína, Lipoproteína-A, apolipoproteina B , TNS ALFA 1 (fator de necrose tumoral), cortisol e ACTH.

Referências

Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, Brissot P, Powell LW, Edwards CQ et al. Management of hemochromatosis Ann intern Med ;1, 29:932-939, 1998.

Fonte: www.medicinageriatrica.com.br

Hemocromatose

O diagnóstico da hemocromatose

1. Introdução

A doença decorrente da sobrecarga de ferro ocorre em duas formas gerais: primária e secundária.

A primária resulta de um defeito inato na regulação da absorção de ferro, resultando em absorção contínua de ferro do trato gastrointestinal. A hemocromatose hereditária é o tipo mais comum de doença por sobrecarga primária de ferro.

As formas secundárias resultam da sobrecarga de ferro associada a quadros de anemia crônica por hemólise, eritropoese ineficaz ou transfusões repetidas.

Na hemocromatose há um depósito contínuo e progressivo de ferro nas células do fígado, pâncreas, coração e outros órgãos, o que leva, em última instância, a insuficiência destes órgãos.

Se não tratado, o acúmulo de ferro nestes órgãos leva a cirrose, diabetes e insuficiência cardíaca, diminuindo a expectativa de vida destes pacientes. Entretanto, o diagnóstico e tratamento precoces da hemocromatose podem levar a uma expectativa de vida normal.

O gen responsável pela hemocromatose está intimamente ligado ao locus HLA-A do braço curto do cromossoma 6 (1). Mais recentemente, este gen, também chamado HFE, foi clonado. A principal mutação deste gen resulta em substituição da tirosina por cisteína no aminoácido 282 (C282Y), tendo sido identificada em cerca de 85-90% dos pacientes com hemocromatose hereditária (2, 3).

Uma segunda mutação resultando na substituição do aspartato por histidina no aminoácido 63, a H63D, é responsável por até 10% do restante dos casos (2, 3).

Entretanto, casos de hemocromatose não associados a estas mutações também têm sido relatados.

2. Diagnóstico

O diagnóstico de hemocromatose requer um alto índice de suspeita.

Em algumas situações clínicas este diagnóstico deve ser perseguido:

Indivíduos sintomáticos com características clínicas sugestivas de sobrecarga de ferro
Indivíduos assintomáticos com alterações nos marcadores de sobrecarga férrica; · parentes assintomáticos de pacientes com hemocromatose genética.

A primeira manifestação é a elevação na saturação da transferrina, que representa o transporte do excesso de ferro. Quando o ferro se acumula no tecido, a concentração de ferritina aumenta de modo linear com os estoques corporais de ferro.

Nesta fase, em geral por volta dos 30-50 anos, iniciam-se os sintomas - fadiga, artralgia, artrite, impotência, aumento das enzimas hepáticas. Mais tarde, quando a lesão oxidativa causada pelo excesso de ferro se agrava, aparecem a pele bronzeada, a cardiomiopatia, o diabetes, o hipogonadismo e a cirrose hepática.

Contudo, atualmente a definição da hemocromatose tem se desviado de um foco nos sinais e sintomas avançados para uma ênfase nos resultados anormais dos estudos do ferro.

3. Quadro clínico

É uma doença progressiva com os sintomas clínicos normalmente tornando-se aparentes na terceira a sexta décadas de vida.

A tríade clássica é composta de diabetes, coloração bronzeada da pele e cirrose hepática. Fadiga e artralgia são os sintomas iniciais mais comuns. Os pacientes podem também se apresentar com quadros de artrite e insuficiência cardíaca.

A manifestação clínica desta doença pode ser influenciada por fatores genéticos e ambientais. Embora os indivíduos heterozigotos para a hemocromatose possam ter expressão fenotípica, eles geralmente não desenvolvem a doença. Entretanto, se houver uma condição co-existente (alcoolismo, hepatite, esteatohepatite, porfiria cutânea tarda), sinais de lesão orgânica podem aparecer.

Indivíduos heterozigotos devem ser avaliados para a co-existência destas doenças. O uso de suplementos à base de ferro e vitamina C (aumenta a absorção de ferro) pode levar a expressão fenotípica mais precoce. Por outro lado, doação de sangue, perda de sangue fisiológica (menstruação e parto na mulher) e patológica (ex. hemorragia digestiva) podem retardar a expressão fenotípica.

Uma história clínica minuciosa provavelmente identifica todas as causas de sobrecarga secundária de ferro. Uma história familiar positiva e a associação com as mutações do gen HFE reforçam o diagnóstico de hemocromatose.

4. Testes bioquímicos

Métodos bioquímicos para avaliação do estado de ferro são usados para avaliação de hemocromatose. A saturação da transferrina se expressa pela concentração sérica de ferro dividida pela capacidade de ligação do ferro e multiplicada por 100. A saturação de 45% é usada como limiar, uma vez que este valor identifica 98% das pessoas afetadas com poucos falso positivos (4). Esta é a alteração fenotípica mais precoce da hemocromatose.

Se o paciente tem a saturação de transferrina normal, nenhum seguimento é necessário.

Se a saturação de transferrina estiver acima de 45% em mais de um teste e sem outra causa evidente, a hemocromatose deve ser considerada e o próximo passo consiste em checar os estoques corporais de ferro através da dosagem da ferritina.

Se a saturação de transferrina está elevada, mas a concentração de ferritina sérica é normal, o paciente pode ser classificado como tendo hemocromatose não expressa (2). Este paciente deve ser acompanhado anualmente para avaliar e detectar precocemente possíveis alterações.

Quando ambas, saturação de transferrina e de ferritina, estão elevadas, o principal diagnóstico é hemocormatose por sobrecarga primária de ferro. A saturação de trasferrina acima de 55% associada à ferritina sérica acima de 200mg/l em mulheres pré-menopausa e de 300mg/l em homens ou mulheres pós-menopausa indicam sobrecarga primária de ferro.

Como ferritina sérica é uma proteína de fase aguda, a dosagem conjunta da proteína C reativa e VHS ajuda a afastar outras causas para a elevação da ferritina.

5. Biópsia hepática

O papel da biópsia hepática após a descoberta do gen HFE e suas mutações tem se tornado controverso. Antes da identificação das mutações, a biópsia era fundamental para o diagnóstico definitivo de hemocromatose. Entretanto, atualmente, o diagnóstico pode ser feito com precisão com o teste genético para a mutação C282Y, especialmente em pacientes com elevação da saturação da transferrina e da ferritina e com história familiar positiva. Neste caso, a biópsia não é necessária para o diagnóstico.

Todavia, a biópsia hepática é muito importante para identificar o grau de sobrecarga férrica e a presença de cirrose. Portanto, deve ser reservada para aqueles pacientes com grande probabilidade de já terem fibrose ou cirrose.

A concentração de ferritina sérica acima de 1000mg/l é o indicador mais forte de fibrose hepática (3). Outros indicadores são ingestão alcoólica significativa (>60g/dia), alteração das transaminases e idade acima de 45 anos (3). Nestes casos, a biópsia está indicada.

A biópsia hepática pode ser avaliada por métodos histoquímicos (azul da Prússia de Perls) e técnicas quantitativas (5).

Na coloração de Perls, nota-se a presença de grânulos de coloração azulada (hemossiderina) nos hepatócitos, freqüentemente predominando na área pericanalicular. Baseado nesta coloração, Powell & Kerr (1975) desenvolveram uma classificação de 4 graus de deposição de ferro: IV (100% dos hepatócitos acometidos), III (75%), II (50%) e I (25%).

Na hemocromatose, a coloração de Perls revela estoques de ferro graus III e IV nos hepatócitos, principalmente, periportais. A concentração de ferro hepático pode ser medida a partir da biópsia e, quando acima de 80 mmol por grama de tecido seco, sugere hemocromatose.

Um índice de ferro hepático (concentração de ferro dividida pela idade em anos) maior ou igual a 1,9 parece diferenciar os pacientes homozigotos dos heterozigotos e dos pacientes com outras doenças hepáticas. Contudo, alguns pacientes com hemocromatose podem ter índice menor do que 1,9 (6).

6. Testes genéticos

A função dos testes de DNA para as mutações está sob investigação e rastreamento de toda a população ainda é considerado prematuro. Pode ser importante para o diagnóstico da doença em parentes de pessoas afetadas e como teste confirmatório em pacientes com doença em estágio inicial.

Os testes genéticos para o gen da mutação da hemocromatose podem ter uma importante função para confirmar o diagnóstico de hemocromatose, particularmente nos pacientes jovens detectados através de programas de rastreamento. É indicado em todos os parentes de primeiro grau de pacientes com hemocromatose; em pacientes com evidências bioquímicas ou histológicas de sobrecarga de ferro; em pacientes com doença hepática conhecida, mesmo que por outra etiologia, quando há evidências de sobrecarga de ferro.

Idealmente ambas as mutações devem ser pesquisadas. Até a presente data, apenas a homozigose para C282Y e a heterozigose composta por C282Y/H63D são consideradas indicativos de hemocromatose hereditária (3 Powell, 1999).

7. Flebotomia quantitativa

Quando o diagnóstico de hemocromatose é feito, os pacientes devem iniciar uma terapia de depleção de ferro. Isto é feito através de flebotomias 1 a 2 vezes por semana até alcançar valores de ferritina sérica menores do que 50mg/l e de saturação de transferrina menores do que 50%.

Cada 500 ml de sangue retirado tem em média 250mg de ferro. Em pacientes sem doenças hemolíticas ou outras causas de sobrecarga secundária de ferro, a remoção de 4g ou mais de ferro (16 flebotomias de 500ml cada) confirma a sobrecarga primária de ferro.

Fátima Aparecida Ferreira Figueiredo

Bibliografia

1) Simon, M; Bourel, M; Fauchet, R; Genetet, B. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopatic hemochromatosis. Gut 1976;2:332.
2) Powell, LW; George, DK; McDonnell, SM; Kowdley, KV. Diagnosis of hemochromatosis. Ann Intern Med 1998;129(11):925.
3) Powell, LW. Genetic diagnosis of hemochromatosis: implications for prophylaxis and treatment. In Treatment of Liver Diseases. Masson Spain. 1999. p.391.
4) McLaren, CE; McLachlan, GJ; Halliday, JW; Webb, SI; Leggett, BA; Jazwinska, EC. Distribution of transferrin saturation in na Australian population: relevance to the early diagnosis of hemochromatosis. Gastroenterology 1998;128:932.
5) Barton, JC; McDonnell, SM; Adams, PC; Brissot, P; Powell, LW; Edwards, CQ; Cook, JD; Kowdley, KV and the Hemochromatosis Management Working Group. Management of Hemochromatosis. Ann Intern Med 1998;129(11):932.
6) Kowdley, KV; Trainer, TD; Saltzman, JR; Pedrosa, M; Krawitt, EL; Knox, TA; et al. Utility of hepatic iron index in American patients with hereditary hemochromatosis: a multicenter study. Gastroenterology 1997;113:1270.
7) Powell, LW & Kerr, JFR. The pathology of the liver in hemochromatosis. Pathobiol Ann 1975;5:317.

Fonte: www.medcenter.es

Hemocromatose

Hemocromatose: excesso de ferro é prejudicial

O organismo é como uma máquina. Cada órgão, articulação e músculo precisa estar em equilíbrio para que o conjunto funcione perfeitamente. O fluido que move toda essa arquitetura complexa é o sangue. Essencial para a vida, é composto de glóbulos brancos e vermelhos. Os brancos são os leucócitos, o exército de defesa de nosso corpo. Os vermelhos - que contêm a hemoglobina - são os responsáveis pelo transporte de oxigênio para as células, além da retirada do dióxido de carbono.

Esse é o processo de produção e liberação de energia do organismo, que precisa do mineral ferro para funcionar bem.

Pensando assim, dá até para acreditar que, quanto mais ferro for consumido, mais energia você terá. Mas, neste caso, a lógica é bem diferente. Um adulto saudável tem de 40 a 160 microgramas de ferro no sangue, que é o nível recomendado. Índices acima disso são um sinal de problema. Entretanto, há quem acumule o mineral em quantidade superior à necessária. É o caso dos portadores de hemocromatose - alteração genética que faz com que o organismo absorva o ferro em quantidades maiores ou não faça sua eliminação adequada.

O excesso de ferro no sangue pode provocar ferrugem nos órgãos, causando consequências distintas para cada parte do corpo. No fígado, altos níveis do mineral podem causar cirrose; no pâncreas, diabetes; no coração, insuficiência cardíaca; nas glândulas, mau funcionamento e problemas na produção hormonal.

"Felizmente, apenas alguns pacientes desenvolvem problemas mais sérios e agudos", ressalta o dr. Nelson Hamerschlak, coordenador do Programa de Hematologia e Transplantes de Medula óssea do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE).

Alterações nos genes

Nos Estados Unidos, a hemocromatose hereditária é a doença genética mais comum. Lá, um em cada oito pessoas tem o gene de mutação. A proporção de americanos com os dois genes - o que aumenta o risco de desenvolver a doença - é de um para cada 200 pessoas, de acordo com o U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Embora seja mais provável que a doença se desenvolva em quem possui os dois genes com mutação, as pessoas que são heterozigotas - que possuem apenas um gene - também devem ser avaliadas periodicamente. Em especial se tiverem sintomas ou outras condições que possam influenciar no funcionamento de um órgão. Por exemplo, ter hemocromatose com ferro no fígado e também gordura no fígado, a esteatose.

Por aqui, não há estimativas precisas. Um estudo iniciado em 2001 pela Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo mostrou que, entre os doadores de sangue, a presença de mutações relacionadas à hemocromatose varia de 7% a 20%. O número de portadores dos dois genes - que levam ao desenvolvimento da doença - não é confirmado no Brasil, mas internacionalmente a porcentagem é de 1% da população.

Além da hemocromatose hereditária, que é o tipo mais comum, há outras variações. A mais grave delas, a hemocromatose secundária, é encontrada em pacientes que desenvolvem anemias hemolíticas ou naqueles que realizam muitas transfusões de sangue.

Diagnóstico: simples e rápido

Os sintomas da hemocromatose são muito diversos e podem estar presentes em outros problemas clínicos também. Dessa forma, o diagnóstico é feito por exame de sangue, que mede os níveis de ferritina e saturação de ferro. "Não é nada complicado e pode ser incluído em qualquer checkup", avisa o médico.

Além do exame de sangue, há alternativas de diagnóstico, uma das quais é o teste genético. Embora analise os genes do paciente, o teste só detecta as mutações genéticas mais frequentes; portanto, se o resultado for negativo, não significa que o paciente não tenha hemocromatose hereditária.

"Com base no resultado do exame de sangue, todo paciente com ferritina ou saturação de ferro alta, mesmo com resultados negativos, deve ser investigado", explica o dr. Hamerschlak. Outra forma é retirar sangue semanalmente por um período de quatro a seis semanas. Com as amostras, é realizada uma avaliação dos níveis de glóbulos vermelhos. "Os portadores de hemocromatose não ficam com anemia. É uma prova terapêutica", afirma o médico.

Ferro em equilíbrio

O Einstein dispõe de um exame específico para o controle de ferro nos órgãos. Trata-se de uma ressonância magnética desenvolvida para esse fim, com metodologia que ultrapassou a fase de pesquisa e dados validados que garantem resultados mais confiáveis. O objetivo é avaliar os principais órgãos que estocam ferro, como fígado e pâncreas, e observar o grau de comprometimento causado pelo mineral.

O tratamento mais comum é a sangria terapêutica, que é como a doação de sangue, com a diferença de que o sangue é descartado após a coleta.

São realizadas retiradas periódicas, em duas etapas: a primeira, com períodos pequenos, de uma a duas vezes por semana. Na segunda, aumenta-se o período entre as coletas de acordo com a melhora do paciente.

O tratamento é eficaz desde que não haja danos definitivos, como uma cirrose. É possível conviver tranquilamente com o problema, bastando fazer o controle com exames de sangue periódicos e a ressonância magnética. Além disso, o consumo de ferro também merece atenção. "É importante saber que a carne é a principal fonte de ferro. Não oriento ninguém a se tornar vegetariano, mas é bom não exagerar", explica o dr. Hamerschlak. Outro conselho do médico é que se consumam chás e leite, porque diminuem a absorção do ferro pelo organismo.

Para quem apresenta altos índices do mineral no sangue, vale tirar do cardápio peixes e ostras crus. Isso porque há um microrganismo, o vibrio, que pode ser transmitido por esses alimentos e que causa intoxicação grave em quem tem hemocromatose.

Fonte: www.einstein.br

Hemocromatose

O excesso de ferro é tóxico e provoca vómitos, diarreia e lesões intestinais.

Pode-se acumular ferro no corpo quando uma pessoa se submete a uma terapia com quantidades excessivas ou durante demasiado tempo, quando recebe várias transfusões ou no alcoolismo crônico.

A doença por excesso de ferro (hemocromatose) é uma perturbação hereditária em que se absorve demasiado ferro potencialmente mortal mas facilmente tratável.

Em geral, os sintomas não se manifestam até à meia-idade e o seu desenvolvimento é insidioso.

A pele adopta uma coloração bronzeada, produz-se cirrose, cancro hepático, diabetes e insuficiência cardíaca e o paciente falece prematuramente.

Os sintomas podem incluir artrite, impotência, infertilidade, hipotiroidismo e fadiga crônica.

As análises de sangue podem determinar se uma pessoa tem excesso de ferro.

Todos os parentes de uma pessoa afetada devem ser examinados. As sangrias repetidas constituem o tratamento preferido.

O diagnóstico precoce e o tratamento permitem uma sobrevivência longa com uma qualidade de vida muito normal.

Fonte: www.manualmerck.net

Hemocromatose

FERRO NO CÉREBRO

Os médicos e pesquisadores reconhecem que a alimentação equilibrada é o alicerce da saúde física e mental.

Os estudos nesta área priorizam a saúde física e poucos estudos dão importância a nutrição cerebral.

Embora o cérebro tem apenas 2% do peso total do nosso corpo, ele usa 25% das nossas necessidades metabólicas.

As pesquisas recentes demonstram que os distúrbios psiquiátricos como o transtorno Bipolar, a esquisofrenia estão aumentando.

Os estudos norte americano demonstram que na última década (1987-1997) a depressão apresentou a prevalência aumentada de 7,3 entre 1000 pessoas para 23,3 entre 1000 pessoas.

Outro estudo em 400 pessoas hospitalizadas com distúrbios de humor, foram investigada 22 anos depois e o índice de mortalidade foi de 76% e entre a causas de morte o suicídio e distúrbios circulatórios.

Portanto é necessário pesquisar os fatores que tem contribuído para o aumento desta incidência.

Este estudo do ferro no cérebro, não consiste em promover discórdias, mas um alerta para nós médicos, pacientes com distúrbios neurológicos e psiquiátricos e as áreas de intervenção na saúde através da alimentação e do acréscimo de ferro nos alimentos industrializados.

Uma das propriedades do ferro é o seu magnetismo e o cérebro portanto pode acumular este metal e em excesso causa processos degenerativos.

As pesquisas americanas ( Nacional Institute of neurological Disordes and Stroke) tem demonstrado excesso de ferro relacionados ao risco de Alzheimer’s and Parkinson.

Foi observado vários sintomas relacionados a administração de ferro intravenoso como enxaqueca, queda de pressão e choque, podendo evoluir para o como e a morte.

A Ressonância Magnética tem sido usada para detectar o depósito de ferro no cérebro.

Os pacientes com Hemocromatose Hereditária podem apresentar pela RMN depósito de ferro nas áreas do hipocampo relacionados com emoções, memória de experiência anteriores que causaram bem estar.

E na substância cinzentas relacionando com a produção de dopamina que envolvido no processo de humor, sensação de recompensa e bem estar que sente depois de comer ou orar.

Outras doenças foram relacionadas com a Hemocromatose e o acúmulo de ferro no cérebro: depressão e outros distúrbios mentais, epilepsia, autismo, tumor cerebral, esclerose múltipla, demência –Alzheimer’s e Parkinson.

Foram também relacionada com acúmulo de ferro no cérebro: inquietude, movimento involuntários nos músculos da face, dores e espamos musculares, ataxia, dificuldade de coordenação motora, confusão e desorientação, retardo mental, disartria, disfasia.

Tratamento

Flebotomia Terapêutica

Inicialmente a flebotomia de 500 ml pode ser feita uma ou duas vezes por semana. Como uma unidade de 500 ml de sangue contém 200 a 250 mg de ferro é necessário remover cerca de 25 g de ferro por procedimento. Contudo, pode ser necessária uma flebotomia semanal durante um ou dois meses, até reduzir ou eliminar os depósitos anômalos. Geralmente demora 2 a 3 anos para se refazer os depósitos, quando o procedimento terá que ser refeito. Este tratamento é capaz de evitar as complicações da hemocromatose. Portanto, o mais importante é diagnosticá-la.

Agentes Quelantes

Os agentes quelantes , como a deferoxamina, quando adiministrados por via parentera, remove 10 a 20 mg/dia, ou seja, uma quantidade muito menor do que a mobilizada por uma flebotomia semanal. A infusão subcutânea de deferoxamina utilizando uma bomba portátil é a maneira mais eficaz de administrar o fármaco.

Proantocianidinas

As Proantocianidinas se destacam por suas propriedades anti- oxidantes e seus efeitos ligados à saúde capilar e a permeabilidade, além de possibilitar o controle do colesterol. As proantocianidinas são 15 a 25 vezes mais potente que a vitamina E, para neutralizar radicais livres de ferro e de oxigênio, que atacam os lipídeos.

Entretanto, várias complicações tem sido relatadas por esses medicamentos, desde insuficiência renal a hipertensão pulmonar, além do agravamento da fibrose hepática, uma das mais temidas complicações da doença.

Dietoterapia

Restringir:

1 Suplementos férricos / minerais
2 Suplementação de ácido ascórbico
3 Consumo de frutos do mar mal-cozidos

Tratamento Dos Distúrbios Específicos

1 Complicações hepáticas
2 Alterações Articulares
3 Endocrinopatias
4 Comprometimento cardíaco

Realização da Sangria no Brasil

A sangria atualmente é realizada quando os níveis de Ferritina encontram-se elevados.

Os novos trabalhos tem demonstrado que nem sempre os níveis de Ferritina correspondem aos níveis acumulados nos órgãos. Portanto são necessários outros exames que estamos desenvolvendo pela ultrasonografia, ressonância magnética e outros em estudo para avaliação do ferro acumulado nos tecidos.

O fato de não ter sido elaborado um protocolo para a realização de sangria com os níveis de ferritina normais, a falta de informação e os preconceitos quanto ao procedimento, geram insegurança aos pacientes que necessitam deste método terapêutico.

Portanto, deixo um modelo simples que se aplica a nossa realidade de saúde:

1) Local: hospital, banco de sangue ou centro especializado em hematologia.
2) Material Utilizado:
bolsa para coleta de sangue, agulha , balança.

O paciente deita ou senta em cadeira apropriada. Coloca-se a bolsa e é retirado em média 500 ml de sangue no período de 3 à 7 minutos (adulto) , com acompanhamento da enfermeira e médico, verificando a pressão arterial a cada minuto.

Após a sangria ingerir líquidos e evitar esforços físicos.

Não há necessidade do jejum antes ou após a sangria.

1 - Flebotomia

“O tratamento da hemocromatose envolve a remoção do excesso de ferro corporal e terapia de apoio dos órgãos lesados. A remoção do ferro é iniciada, de preferência, através de flebotomias de 500 ml, uma ou duas vezes por semana. Embora ocorra um declínio inicial moderado do hematócrito para cerca de 35 ml/dl, o nível estabiliza-se depois de várias semanas. A saturação da tranferrina plasmática permanece aumentada até haver depleção das reservas de ferro disponíveis. Em contrapartida, a concentração plasmática de ferritina cai progressivamente, refletindo a diminuição gradual das reservas corporais de ferro. Como uma unidade de 500 ml de sangue contém 200 a 250 mg de ferro , ( é necessário remover cerca de 25 g de ferro) pode ser necessária uma flebotomia semanal durante 1 ou 2 anos. Quando a saturação de transferrina e o nível de ferritina se normalizam, as flebotomias são efetuadas a intervalos apropriados para manter os níveis dentro da faixa normal. As determinações tornam-se prontamente anormais se houver reacúmulo de ferro. Em geral, é suficiente uma flebotomia a cada 3 meses. ” (30 )

Em um individuo normal, sem sobrecarga de ferro, os estoques deste elemento são de 1g. Desta forma, quatro ou cinco flebotomias produzem deficiência de ferro. Em pacientes com sobrecarga, que comumente apresentam 4-5 g de ferro em estoques, são necessárias mais de 20 flebotomias.

Alguns autores recomendam que se realize, com finalidade diagnóstica, uma a duas flebotomias de 500 ml por semana até que a hemoglobina alcance 12 g/dl e o volume corpuscular médio ( VCM) 75 a 80; o número de flebotomias é então avaliado e, sendo maior do que 5, sugere a existência de sobrecarga de ferro.

2- Deferoxamina

“Os agentes quelantes, como a deferoxamina, quando administrados por via parenteral, removem 10 a 20 mg/dia, ou seja, uma quantidade muito menor do que a mobilizada por uma flebotomia semanal. A flebotomia também é menos dispendiosa, mais conveniente e mais segura para a maioria dos pacientes. Entretanto, os agentes quelantes estão indicados quando a anemia ou a hipoproteinemia são graves o suficiente para impedir a realização de flebotomia. A infusão subcutânea de deferoxamina utilizando uma bomba portátil é a maneira mais eficaz de administrar o fármaco.

O tratamento da insuficiência hepática, de insuficiência cardíaca e do diabetes melito assemelha-se à terapia convencional desses distúrbios. A perda da libido e as alterações nas características sexuais secundárias são parcialmente aliviadas pela terapia parenteral com testosterona ou gonadotrofinas .” ( 31 )

Efeitos adversos

Destaca-se o risco aumentado de murcomicose , principalmente em pacientes com insuficiência renal. Outros efeitos adversos são neurotoxicidade visual e auditiva com a terapia crônica e complicações agudas como distúrbios gastro-intestinais, hipotensão e anafilaxia.

Altas doses de deferoxamina também se associam com piora de doença pulmonar, incluindo hipertensão pulmonar. Manifestação importante, principalmente em crianças, é a falha no crescimento linear, associada à displasia da cartilagem de crescimento dos ossos longos.

3 - Vitamina C

Baixos níveis de ácido ascórbico têm sido encontrados em pacientes talassêmicos com sobrecarga de ferro. Nestes pacientes a suplementação com vitamina C resulta em aumento importante da excreção de ferro induzida pela deferoxamina, isto ocorre pelo aumento da fração de ferro suscetível ao quelante. Ao mesmo tempo o aumento da quantidade de ferro livre pode agravar a toxidade de ferro in vivo – a utilização de altas doses de vitamina C (500 mg) tem sido associada à deterioração/ precipitação de toxicidade cardíaca. O uso da suplementação de vitamina C , desta forma, deve ser feito com cautela. Nos pacientes em que for necessária a suplementação da vitamina C , esta deve ser feita somente nos dias em que o paciente fizer uso da deferoxima, preferecialmente iniciando 1 hora após o inicio da infusão, e não excedendo 2 mg/kg/dia.

A possibilidade de toxicidade da associação da vitamina C com outros quelantes é, até o momento, desconhecida. (32)

4 - Deferiprona

Terapia quelante alternativa, a deferiprona apresenta a grande vantagem de poder ser administrada por via oral.

Deferiprona tem sido testada em pacientes com talassemia maior e anemia falciforme. Em uma série de 51 pacientes que não foram aderentes ou não toleraram o tratamento com deferoxamina, 26 receberam a administração de deferiprona por uma média de 39 meses. Estes pacientes apresentaram estabilização dos estoques de ferro evidenciado por ferritina sérica e excreção urinária de ferro.

Entretanto, 8 de 17 pacientes que tiveram os estoques hepáticos de ferro avaliados mantiveram-se com níveis acima de 15 mg/g , nível considerado tóxico para fígado e coração.

Em outro estudo, 19 pacientes com talassemia maior tratados continuamente com deferiprona, por uma média de 4,6 anos, foram comparados com um grupo de pacientes em uso de deferoxamina.

Alguns pacientes submeteram-se a múltiplas biópsias hepáticas. Em 7 dos 18 pacientes, os níveis de ferro estavam acima do considerado seguro do ponto de vista cardíaco.

Uma metanálise que incluiu estudos abertos, estudos de crossover randomizados e não randomizados, estudos comparados e não comparados, avaliou eficácia e efetividade de deferiprona.

Nesta análise, a deferiprona foi eficaz em reduzir estoques de ferro (avaliado por concentração de ferritina sérica e por excreção urinária de ferro).

Após uma média de 16 meses com doses de 75 mg/kg/dia de deferiprona, a maioria dos pacientes apresentou diminuição da concentração de ferritina.

Uma limitação da deferiprona é a potencialização do dano oxidativo do DNA em células hepáticas saturadas de ferro demonstrada em um estudo in vitro. Isto ocorre quando a concentração do quelante é baixa relativamente à concentração de ferro. As conseqüências clínicas desta observação in vitro são questionáveis, embora já exista relato de aumento da ocorrência de fibrose hepática com o uso desta medicação.

Este relato de fibrose , publicado no estudo de Olivieri e colaboradores, criou grande controvérsia na literatura mundial, inclusive com aspectos éticos e legais envolvendo os investigadores, o hospital e o laboratório fabricante. (33 )

5 - Proantocianidinas

“ As proantocianidinas são extraídas das sementes de uva ( Vitis vinifera ).

Destacam-se suas propriedades anti-oxidantes, e seus efeitos ligados à saúde capilar e à permeabilidade, além de possibilitar o controle do colesterol. As proantocianidinas são 15 a 25 vezes mais potente que a vitamina E , para neutralizar radicais livres de ferro e de oxigênio, que atacam os lipídeos.” (35)

Prognóstico

“As principais causas de morte em pacientes que não recebem tratamento incluem insuficiência cardíaca ( 30 % ), insuficiência hepatocelular ou hipertensão portal ( 25%) e carcinoma hepatocelular (30% ).

Apêndice – Instituto Keer

O Instituto Kerr está realizando estudo multidisciplinar da hemocromatose, uma doença que afeta 10% dos portugueses, dos quais descendemos, onde é assunto de saúde pública. Como se faz de rotina o teste do pesinho para rastreamento da fenilcetonúria nos berçários ou postos de saúde do Brasil e em inúmeros outros países, em Portugal também se pesquisa as mutações para hemocromatose ao nascer para evitar as graves conseqüências desta doença, mal conhecida e, principalmente, mal diagnosticada no nosso país. Para diagnosticá-la é necessário conhecê-la e pensar nela a cada paciente que se atende. Nossos dados preliminares sugerem que esta moléstia é mais freqüente no Brasil que se imagina e pode isso ser apenas uma herança indesejável de termos sido colônia de Portugal. Falamos português e portamos os genes de portugueses. De abril a dezembro de 2004, foram diagnosticados no 115 casos de hemocromatose no projeto do IKERR

INTRODUÇÃO

O ferro é considerado um dos principais minerais do organismo, responsável pelo transporte do oxigênio nas hemáceas, fundamental na produção da energia corporal. Apesar de abundante na natureza e estar presente habitualmente na dieta ocidental em quantidade cinco vezes superior às necessidades basais, as pessoas que se alimentam apropriadamente não tem deficiência de ferro. Mas, a escassez de alimentos e as deficiências alimentares sempre foram, historicamente, um dos grandes problemas da humanidade, sendo um dos grandes responsáveis pela mortalidade precoce desde os primórdios da humanidade até os dias de hoje, já sendo relatado na Bíblia (gênesis cap. 41:47-57) sete anos de fartura, seguidos de 7 anos de fome.. É fácil entender por que os médicos, de uma maneira geral, sempre se preocuparam com a deficiência de ferro. Nos países pobres a ingesta de ferro continua sendo precária e a anemia ferropriva, sua conseqüência natural (e falta de energia), continua afetando boa parte da população. A falta de ferro é mais comum nas crianças e na mulher que menstrua e o seu excesso acontece nos adultos, nos idosos e na menopausa. Entretanto, se por um lado a falta de ferro provoca anemia, o seu excesso dentro das células produz inflamação, seguida de fibrose e atrofia dos órgãos e estruturas.

A medida que os depósitos teciduais aumentam, também aumenta a probabilidade das pessoas adquirirem vários tipos de doenças:

1) deficiências glandulares generalizadas pela impregnação da hipófise, o pâncreas fica amarronzado e fibrótico (o diabetes de bronze é decorrência), atrofia dos ovários e testículos, acarretando azospermia, perda da libido e infertilidade, disfunção das adrenais;
2
insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio precoce;
3
dores articulares
4
fígado aumentado, com acúmulo de gordura e fibrose, podendo evoluir para cirrose e para o câncer (hepatocarcinoma). O fígado é o principal órgão de armazenamento do ferro e nos pacientes normais contém 25 gramas de ferro. Na hemocromatose pode conter até 500 gramas do elemento;
5
Aumento das infecções de repetição.

Atualmente cresce o número de trabalhos, muito bem elaborados, que mostram evidências concretas sobre o fato de que o aumento das reservas de ferro no organismo, realmente aumenta a incidência e a gravidade das doenças isquêmicas cardiovasculares, das neoplasias malignas, de infecções, de acidente vascular cerebral, artrites e de algumas doenças neonatais. Populações com maiores reservas corporais de ferro possuem maior probabilidade de morrer mais cedo, isto é, provavelmente o ferro acelere o envelhecimento.

Uma maior reserva de ferro hoje, aumenta a probabilidade de ocorrer câncer ou infarto passados alguns meses ou anos e, mais interessante ainda, é que o contrário também é verdadeiro: diminuindo-se o ferro corporal diminui-se a incidência dessas doenças.

DEFINIÇÃO

A hemocromatose é um distúrbio do metabolismo de ferro decorrente do aumento excessivo da absorção intestinal de ferro, que acarreta sua deposição em quantidades excessivas nos tecidos do organismo, resultando em lesão e comprometimento da função de certos órgãos, em particular o fígado, pâncreas, coração, as articulações e a hipófise.

ETIOLOGIA

A hemocromatose pode se hereditária (hereditária) ou adquirida (secundária). Até recentemente era desconhecida a causa da hemocromatose hereditária, mas o mapeamento genético detectou duas mutações que transtornam a absorção do ferro no intestino.

1. Primária ou Hemocromatose Hereditária, causada por defeitos genéticos

Hemocromatose relacionada com HFE
Hemocromatose sem relação com HFE
Homozigoze C282Y
Heterozigoze composta C282Y
Hemocromatose juvenil
Hemocromatose autossômica dominante (ilhas de Salomão).

2. Secundária

Anemias com sobrecarga de ferro
Talassemia major
Sideroblastose
Anemias hemolíticas crônicas
Sobrecarga de ferro alimentar
Hemotransfusões múltiplasHepatite crônica Hepatite C
Cirrose alcoólica
Esteatohepatite não alcoólica
Porfiria cutânea tardia
Síndrome de sobrecarga de ferro dismetabólica
Após derivação porto-cava

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e sintomas iniciais:

Fraqueza
Cansaço
Perda ponderal
Alteração na cor da pele
Dor abdominal
Perda do libido
Diabetes Mellitus

Sinais e sintomas tardios:

Hepatomegalia
aumento da pigmentação da pele e esclera
angiomas estelares
esplenomegalia
artropatia
ascite
arritmia
cardíacas
ICC
perda dos pelos corporais
atrofia testicular, azospermia e infertilidade
icterícia

DIAGNÓSTICO

Bioquímica
Anti corpo anti ilhota de Langerhans
Anti corpo anti adrenal
Anti corpo anti receptor do TSH
FSH
LH
TSH
ACTH
Testosterona Total e livre
Somatomedina C (Ig FI)
Ig FBP3
Estradiol
progesterona
Ferro sérico e Urinário
Ferritina
Saturação da transferrina
TGO TGP e GamaGT
Bilirrubinas
Alfa feto proteína

Invasivo

Biópsia hepática

Na biópsia hepática, uma pequena porção do fígado é removida e analisada. Mas trata-se de técnica invasiva e de risco, que não pode ser repetida com freqüência.

Biópisa de pele

Imaginológico

Ultra-sonografia

No ultra-sonográfico a hemocromatose provoca alteração na morfologia e densidade dos órgãos e estruturas abdominais, assim como de várias glândulas, em especial o pâncreas, a tireóide, as adrenais e os testículos. Embora a hipófise também seja afetada, ela não é acessível ao exame ultra-sonográfico, devido estar envolta pela calota craniana, não penetrável pelo feixe de ultra-som.

O fígado é um dos mais afetados e o depósito do ferro no tecido hepático acarreta, inicialmente aumento dos depósitos de ferro nas células hepáticas, inflamação tecidual a seguir e nos estágios mais avançados, irá gerar fibrose.

De acordo com a quantidade de ferro acumulado nas células hepáticas e tempo de ação nos tecidos acometidos, poderemos ter os seguintes sinais, em escala progressiva:

1 Hepatomegalia (aumento do órgão), mas sem afetar sua textura;
2
Algumas áreas de aumento de ecogenicidade do parênquima, mais freqüentemente observadas na região central do lobo direito do fígado e sem alterar os trajetos dos vasos, que estão preservados (sinal que diferencia os tumores de uma alteração textural focal não tumoral) e que corresponderiam as áreas de depósito de ferro, simples ou associadas a esteatose (acúmulo de gordura na célula hepática). O estudo Doppler pode auxiliar na observação do padrão de vascularização (não há efeito de massa) e na ausência de neovasos na região de alteração textural;
3
Alguns focos de grande ecogenicidade e densidade esparsos pelo parênquima, que corresponderiam aos granulomas de ferro;
4
Aumento difuso da ecogenicidade do parênquima hepático devido depósito de ferro simples, associado a esteatose (acúmulo de gordura na célula hepática) ou a fibrose. Nestes casos é imprescindível que se realize o estudo da vascularização do fígado e do sistema porta (estudo Doppler), para determinar se ela está prejudicada, pois nos casos de comprometimento mais avançado da moléstia, com fibrose do parênquima, observa-se redução da vascularização venosa (sistema porta), assim como redução do calibre dos vasos situados nas margens do órgão, estreitamento e modificação do padrão de pulsatilidade das veias supra-hepáticas;
5
Nos estágios mais avançados, a cirrose se instala e há insuficiência hepática (pode exigir transplante hepático), além de aumentar a ocorrência do câncer hepático. Na cirrose a ultra-som identifica o fígado com sua superfície cheia de pequenos nódulos, densidade aumentada e heterogêneo. Com o endurecimento do parênquima, as veias que o irrigam (sistema porta) são comprimidas e o sangue se estanca nas vísceras abdominais, congestionando-as. A dilatação da veia porta (maior do que 13mm) e suas principais tributárias, em especial a veia esplênica (maior do que 9 mm) e veia mesentérica superior (maior do que 10 mm), são sinais facilmente detectáveis e, assim como o desaparecimento das oscilações em fase com a respiração no calibre desses vasos, indicam a hipertensão portal. A persistência da hipertensão portal acarreta veias varicosas (dilatadas) nos órgãos e tecidos, cuja drenagem é através do sistema porta. Os vasos varicosos freqüentemente são trajetos colaterais menos utilizados para levar o sangue de volta ao coração, mas passam a ser o trajeto predominante no cirrótico, devido haver maior dificuldade de transpor a barreira hepática, pelo endurecimento do órgão na fibrose progressiva. A parede do estômago, o hilo hepático e esplênico, a parede da vesícula, o pâncreas e os tecidos ao seu redor, são os locais onde é mais fácil de serem identificados os vasos de circulação colateral.
As veias varicosas são mais frágeis e propensas ao rompimento, o que pode ocasionar sangramento digestivo grave ou até fatal e podem ser visualizadas no estudo Doppler, ajustando-se o controle para fluxo de baixa velocidade. As varizes e a congestão dos órgãos afetados pelo aumento da pressão intravenosa podem acarretar acúmulo de líquido nos órgãos intra-abdominais, o que pode ser observado pelo aumento da espessura das paredes do estômago, intestino e vesícula biliar, assim como edema do tecido subcutâneo, principalmente dos membros inferiores.
Nos casos mais graves, o líquido transpõe as paredes dos vasos e, além edemaciar as vísceras, passa a se acumular na cavidade abdominal, o que é denominado de ascite. O fluxo portal vai se lentificando progressivamente (velocidade normal > 15 cm/s) até poder inverter sua direção, que não é mais através do fígado (hepatopetal), mas em sentido reverso (hepatofugal), buscando as vias alternativas já mencionadas.

O baço também pode apresentar alterações da sua morfologia interna, como:

1 aumento focal ou difuso da ecogenicidade do parênquima;
2 alguns focos ecogênicos esparsos, que são decorrência dos depósitos de ferro nos tecidos, da inflamação crônica e fibrose (granulomas).

Os rins podem ser afetados, embora com menor freqüência, e os principais sinais são:

1 áreas de aumento de ecogenicidade do parênquima, em especial da cortical
2 alguns focos ecogênicos esparsos, que são decorrência dos depósitos de ferro, da inflamação crônica e fibrose (granulomas).

As adrenais podem apresentar dois tipos fundamentais de alteração:

1 Aumentam de tamanho e, quando isso ocorre, há um distúrbio funcional dessas glândulas, que gera distúrbio metabólico de lípides e acúmulo excessivo de gordura nas células do fígado, de forma difusa ou focal, no pâncreas, ao redor dos rins e no mesentério (estrutura que fixa o intestino), além da camada adiposa de parede abdominal (desproporcional ao existente no restante do organismo). É como se o abdome "engordasse" mais do que o restante do corpo. Os contornos da glândula estão convexos, compatível com sua expansão e o volume global acima da normalidade (cálculo baseado na multiplicação dos três maiores eixos da glândula (espessura, largura e comprimento) e por uma constante (0.5223), caracterizando o aumento do seu volume ;
2
Permanecem de tamanho normal, mas nos limites inferiores da normalidade ou estão com suas dimensões diminuídas. Esse é o caso dos pacientes que tem comprometimento severo da hipófise, com hipopituitarismo generalizado. Nesses pacientes, além da redução das adrenais é freqüente a observação de alterações testiculares indicado depósitos anômalos de ferro.

Tireóide

A tireóide na hemocromatose freqüentemente apresenta os sinais clássicos de tireoidite:

1 Presença de áreas amorfas hipoecogênicas, esparsas irregularmente por todo o parênquima, com tendência a coalescer na periferia do mesmo.
2
Hipoecogenicidade difusa de todo o parênquima, sendo essa alteração mais proeminente na periferia da glândula.
3
Focos de hiperecogenicidade esparsos pelo parênquima ou dispostos ao longo dos trajetos vasculares
4
Aumento difuso da vascularização tecidual, sendo mais intensa na periferia do parênquima, facilmente observável no estudo com Power Doppler e aumento da velocidade sistólica máxima no Doppler pulsatil.
5
Nos estágios finais a glândula atrofia e a vascularização diminui.

Testículos

Podem apresentar áreas amorfas de aumento da ecogenicidade tecidual, as quais indicam aumento dos depósitos de ferro gonadal. A redução da libido e a hipo-azospermia, podem ser conseqüência direta do acometimento testicular, como podem ser decorrência do hipopituitarismo.

Tomografia computadorizada

Em geral não permitem identificar o erro, mas apenas as conseqüências dele no organismo, assim como a ultra-sonografia. Mas, ao contrario daquela, a radiação eletromagnética (principio físico com o qual trabalha), acarreta dano biológico aos tecidos e não pode ser utilizada com a freqüência que seria necessari e desejável, devendo ser optado pelos exames sem feito biológico conhecido, como a ultra-sonografia e a ressonância nuclear magnética (RNM).

RNM

Esta técnica tem sido bastante estudada como método não-invasivo da presença e concentração de ferro no fígado, no baço e no coração de humanos. As pesquisas atuais estão direcionadas para padronizar as medidas, para que sejam confiáveis e possibilitem a sua aplicação rotineira.O seu funcionamento está baseado nas propriedades magnéticas dos tecidos biológicos (músculos, órgãos, ossos, etc), que são aproximadamente iguais à da água e bastantes distintas das do ferro biológico presente no corpo. As imagens por Ressonância Magnética são caracterizadas pela taxa de relaxação dos prótons da água (presente nos tecidos), após serem excitados por uma energia eletromagnética, de rádio-freqüência específica. Quando átomos de ferro estão presentes, essa taxa de relaxação dos prótons é modificada. Quanto mais ferro estiver presente, mais rápida é a relaxação.

Quando os prótons estão retornando para a sua posição de equilíbrio, que corresponde à direção de um campo magnético constante e homogêneo, aplicado no interior do tomógrafo, eles realizam dois diferentes movimentos: um na direção transversal e outro na direção longitudinal ao campo. O tempo gasto para a relaxação no movimento transversal é denominado T2 (ou tempo de relaxação transversal) e o tempo gasto para a relaxação no movimento longitudinal é denominado T1 (ou tempo de relaxação longitudinal). Neste trabalho, o tempo de relaxação usado na avaliação do depósito de ferro é o transversal (T2). Essa mensuração da T2, usada para calcular a concentração de ferro de determinado tecido, é justamente o campo de atuação da relaxometria. Apesar de ser um método sensível para detectar variações da ressonância nos tecidos biológicos devido à presença de ferro, a IRM é um método indireto, já que sua precisão depende de ajustes delicados da intensidade do campo de magnetização e seqüências das imagens, entre outros.

Além disso, a IRM não é uma boa técnica para mensurar quantidades elevadas de ferro (acima de 10 miligramas por grama de tecido úmido). Nesses casos a relaxação se torna muito rápida, da ordem de um ruído. Embora não seja indicada para quantificar grandes de depósitos de ferro (como no caso dos pacientes anêmicos que já receberam muitas transfusões e apresentam níveis elevados de ferro nos tecidos), a IRM é útil para o diagnóstico de pacientes com hemacromatose, nos quais os depósitos de ferro geralmente estão dentro do limite de sensibilidade da técnica. Para os anêmicos a melhor técnica seria medir a suscetibilidade magnética.

Ecocardiografia

ECG

Tratamento

Consiste na remoção do excesso de ferro corporal e terapia de apoio dos órgãos lesados.

Flebotomia Terapêutica

Inicialmente a flebotomia de 500 ml pode ser feita uma ou duas vezes por semana. Como uma unidade de 500 ml de sangue contém 200 a 250 mg de ferro é necessário remover cerca de 25 g de ferro por procedimento. Contudo, pode ser necessária uma flebotomia semanal durante um ou dois meses, até reduzir ou eliminar os depósitos anômalos. Geralmente demora 2 a 3 anos para se refazer os depósitos, quando o procedimento terá que ser refeito. Este tratamento é capaz de evitar as complicações da hemocromatose.

Portanto, o mais importante é diagnosticá-la.

Agentes Quelantes

Os agentes quelantes , como a deferoxamina, quando adiministrados por via parentera, remove 10 a 20 mg/dia, ou seja, uma quantidade muito menor do que a mobilizada por uma flebotomia semanal. A infusão subcutânea de deferoxamina utilizando uma bomba portátil é a maneira mais eficaz de administrar o fármaco.

Proantocianidinas

As Proantocianidinas se destacam por suas propriedades anti- oxidantes e seus efeitos ligados à saúde capilar e a permeabilidade, além de possibilitar o controle do colesterol. As proantocianidinas são 15 a 25 vezes mais potente que a vitamina E, para neutralizar radicais livres de ferro e de oxigênio, que atacam os lipídeos.

Entretanto, várias complicações tem sido relatadas por esses medicamentos, desde insuficiência renal a hipertensão pulmonar, além do agravamento da fibrose hepática, uma das mais temidas complicações da doença.

Dietoterapia

Restringir

4 Suplementos férricos / minerais
5 Suplementação de ácido ascórbico
6 Consumo de frutos do mar mal-cozidos

Tratamento Dos Distúrbios Específicos

5 Complicações hepáticas
6 Alterações Articulares
7 Endocrinopatias
8 Comprometimento cardíaco

Conclusão

Este estudo se resume em um desafio para profissionais na área da saúde, que busquem a visão global do organismo.

E que o diagnóstico seja o encontro da causa que leva ao sofrimento inicial.

Desta forma, prevenindo a evolução de muitas complicações às vezes irreversíveis que poderiam ser evitadas e curadas nas fases iniciais das suas manifestações.

Deixo aqui a minha contribuição e o meu agradecimento aos meus pacientes e colegas que tornaram possível este estudo.

E que o Amor proteja os nossos corações da “ ferrugem ”.

Diagnósticos

I – Diagnóstico Laboratorial

1- Imunológico:

O depósito de ferro estimula a produção de anticorpos que fagocitam formando um granuloma ou processo inflamatório auto-imune.

Portanto, poderão estar presente os aumentos dos anticorpos:

Anti corpo anti receptor do TSH
Anti corpos anti tireóide – anti tireoglobulinas, e anti tireoperoxidase.
Anti corpos anti ilhota de langehans
Anti corpos anti-musculo liso
Anti KLM-1
FAN
Anti corpos anti adrenal

2 – Exames para aviliação das funções grandulares:

FSH
LH
TSH
ACTH
Testosterona total e livre
Somatomedina C ( Ig FI )
Ig FBP3
Estradiol
Progesterona

3 – Exames para avaliação de função hepática:

TP
Albumina
TGO-TGP- Gama GT
Alfa feto proteína
Bilirrubinas

4 – Exames Gerais :

Ferro Sérico e urinário
Ferritina
Saturação da Transferrina
Apoferritina

II – Diagnóstico por Imagens:

Ultra-som
RMN
RX de Tórax
Tomografia

III – Biópsia Hepática:

IV - Biópsia de pele

V - Biópsia de nódulo na tireóide

VI - Ecocardiografia

VIII- Eletrocardiograma

Biópsia Hepática

Avaliação da concentração hepática de ferro por biópsia é o método quantitativo mais específico e sensível para determinar sobrecarga de ferro. Considerado o teste diagnóstico definitivo para sobrecarga de ferro, permite, além da avaliação da quantidade de ferro, a análise da presença ou não de fibrose hepática. O conteúdo de ferro é descrito em microgramas de ferro por grama de tecido hepático seco.

Pacientes que têm diagnóstico de HH realizado por outros métodos ( como a pesquisa da mutação do gene por PRC ) e que apresentam baixa probabilidade de apresentar fibrose hepática podem não necessitar de biópsia hepática.

Intolerância à Lactose na Hemocromatose

1 - Intolerância à Lactose na Hemocromatose

Este é o primeiro estudo que relaciona a hemocromatose e a Intolerância à lactose.

Na borda em escova das células epiteliais do intestino delgado, há grande número de retículos endoplasmáticos onde se deposita o ferro que é absorvido e não é eliminado.

Em conseqüência da proteína HFE mutante, que permanece retida em nível intracelular, (ela reduz a captação do ferro mediado pelo receptor de transferrina nas células das criptas intestinais), o ferro é depositado em grande quantidade, causando
destruição da flora intestinal, principalmente dos lactobacilos.

Estes, são os responsáveis pela produção da enzima lactase e em grande quantidade.

A falta desta enzima diminuirá a quebra e a absorção da lactose ao nível intestinal. A lactose não sendo absorvida poderá desenvolver processos inflamatórios como por ex., distensões das alças intestinais, flatulêncoa e excessiva, colites fermentativas a processos inflamatórios genito-urinárias.

O ferro em excesso é posteriormente transportado livre pela corrente sanguínea, depositando-se nos retículos endoplasmáticos de vários órgãos, causando lesão tecidual conseqüente.

2 – Hemocromatose Hepática

“ Em geral, o fígado é o primeiro órgão a ser acometido, verificando-se hepatomegalia em mais de 95% dos pacientes, com funções hepáticas preservadas.

No fígado de pacientes com hemocromatose, o ferro parenquimatoso encontra-se na forma de ferritina e hemossiderina. Nos estágios iniciais, esses depósitos localizam-se nas células parenquimatosas periportais, especialmente no interior dos lisossomos no citoplasma pericanalicular dos hepatócitos. Esse estágio evolui para a fibrose perilobular e, por fim, para o depósito de ferro no epitélios dos ductos biliares nas células de Kupffer e nos septos fibrosos. No estágio avançado, sobrevém cirrose macronodular ou macro e micronodular mista.

O carcinoma hepatocelular desenvolve-se em cerca de 30% de paciente com cirrose, contribuindo a causa mais comum de morte.

Isso reforça, portanto, a importância do diagnóstico precoce e da instituição imediata do tratamento ”. (21)

Teoria do mecanismo de depósito de ferro no fígado e baço

O fígado e o baço são órgãos ricos em células do sistema reticuloendotelial, e em estroma .

Sendo o sistema reticuloendotelial um reservatório de ferro.

O estroma é rico em sinusóides revertidos por macrófagos (célula de Kupffer) que podem se fundir com ferro e serem fagocitados por outro macrófago.

E a proliferação intensa dos macrófagos causa um processo inflamatório.

Este processo poderá evoluir para degeneração e lesão tecidual, atingindo as mitocôndrias ( respiração celular ).

A produção de energia celular diminui e a primeira estrutura a se ressentir é a membrana plasmática.

A passagem das substâncias necessárias fica prejudicada e acumulam gorduras, proteínas que causam degeneração gordurosa e/ou protéica e/ou glicogênica.

As lesões celulares podem atingir a capacidade da síntese das enzimas , e a reação química que ela preside não ocorrerá ou se dará em ritmo lento.

Haverá, portanto, progressivo acúmulo do ferro dentro ou fora da célula, com excesso de proteínas, açúcares e gordura.

As alterações da membrana da célula poderá permitir a passagem de substância estimuladoras do crescimento, levando a hepatomegalia e esteatose.

3 – Hemocromatose Glandular

3.1 - Glândula Hipófise ( Pituitária )

“O depósito de ferro na hipófise causa hipogonadismo hipogonadotrópico em ambos os sexos. A lesão tecidual pode resultar da ruptura de lisossomos carregados de ferro, da peroxidação lipídica de organelas subcelulares pelo excesso de ferro ou da estimulação da síntese de colágeno por células estreladas ativadas.

O hipogonadismo , observado em ambos os sexos, pode preceder outras manifestações clínicas. As manifestações incluem perda da libido, amenorréia, atrofia testicular, ginecomastia e pelos corporais escassos. Essas alterações resultam primariamente da produção diminuída de gonadotrofinas devido ao comprometimento da função hipotalâmico- hipofisária pelo depósito de ferro. Contudo, pode haver disfunção testicular primária em alguns casos.

Também podem ocorrer insuficiência supra-renal , hipotireoidismo e hipoparatiroidismo”. (22)

Teoria do mecanismo do depósito de ferro na glândula hipófise

Através dos capilares que irrigam intensamente a hipófise, podem ocorrer depósitos de ferro que são fagocitados pelos macrófagos.

Estes depósitos de ferro associados aos macrófagos causam diminuição da irrigação hipofisária, evoluindo para degeneração e lesão celular, ou formação de um granuloma.

Pacientes c/ imagens à RMN de “incidentaloma” ou tumor hipofisário na verdade estas imagens podem corresponder a granuloma ou seja o ferro envolvido por macrófagos.

Dependendo da lesão causada pelo granuloma essa poderá atingir a capacidade do controle e comando hormonal sobre outras glândulas, desencadeando o quadro do hipopituitarismo.

3. 2 – Hemocromatose nas glândulas adrenais ( supra-renal )

Teoria do Depósito de Ferro nas Adrenais

As glândulas adrenais possuem a propriedade de reduzir sais metálicos como o ferro.

Portanto, elas são muito sensíveis ao excesso de ferro, que poderá interfirir na hidroxilação dos esteróides.

Poderão também sofrer processo auto-imune, devido à presença dos basófilos que se ligam ao ferro como antígenos , desencadeando aumento dos anticorpos que agredirão as células modificando-lhes a estrutura.

Este processo poderá evoluir para degeneração celular, com mudança da membrana plasmática, levando ao acúmulo de lipídeos na córtex da supra-renal.

Os dados recentes demonstram hiperfunção aumento do volume das adrenais que varia desde o hipercorticalismo isolado até hiperandrogenismo.

A literatura mundial já descreve a Hemocromatose como etiologia da Insuficiência Adrenal. (23)

3 .3 – Hemocromatose Pancreática

“ O diabetes melito, que ocorre em cerca de 65% dos pacientes, tem maior tendência a desenvolver-se em indivíduos com história familiar de diabetes, o que sugera que a lesão direta das ilhotas pancreáticas pelo depósito de ferro ocorre em combinação com uma predisposição genética. O tratamento assemelha-se ao de outras formas de diabetes, embora a resistência pronunciada à insulina seja mais comum em associação com hemocromatose. As complicações tardias são idênticas às observadas em outras causas de diabetes melito”. ( 24)

Teoria da Deposição do Ferro no Pâncreas

O excesso do depósito de ferro poderá ocorrer nos capilares sanguíneos dentro da ilhota de langerhans, onde ocorre a produção de insulina.

Os monócitos penetram no tecido conjuntivo, onde se transformam e se depositam.

Por serem células migradoras de alta belicosidade, elas se dirigem aos capilares sanguíneos dentro das ilhotas de langerhans.

Dentro das ilhotas elas se fixam formando um complexo antígeno- anticorpo que poderá desencadear reação auto-imune, que prejudicaráa produção e/ou liberação de insulina. O diagnóstico poderá ser realizado com presença de hiperinsulinismo, aumento de Pró-insulina, aumento dos anticorpos anti-ilhota de langerhans com evolução para Diabetes com resistência ao registro de insulina.

As lesões celulares podem atingir a capacidade da síntese das enzimas, levando inicialmente a pancreatite e progredindo para perda das funções pancreáticas.

O ferro também poderá, em excesso, ser acumulado nos retículos endoplasmáticos levando a ser fagocitado pelos macrófagos causando processo inflamatório.

Este processo poderá evoluir para degeneração e lesão celular atingindo as mitocôndrias ( respiração celular ) e afetando a membrana plasmática que facilitará o acumulo de gorduras que levam a esteatose e fibrose difusa.

Obs: Nas necrópsias foram encontradas fibroses difusas

3.4 – Hemocromatose nos Testículos e ovários

Teoria do Depósito de Ferro nos Testículos e ovários:

a) testículos:

Os testículos apresentam pequenos vasos sanguíneos que ocupam os espaços entre os canais excretores.

O excesso de ferro nestes canais poderá desencadear migração dos macrófagos que se encontram no tecido conjuntivo e estroma conjuntivo, fagocitando o ferro. Este depósitos podem causar processo inflamatório que evolui para degeneração e lesão celular.

Afetando a membrana celular ocorrerá acúmulo de glicogênio levando a degeneração glicogênica ou lipídica.

E desta forma poderá afetar a espermatogênese comprometendo a fertilidade.

b) Ovários:

O ferro depositado nas vasos da camada medular, vênulas e arteríolas no estroma poderá desencadear processo inflamatório pelos macrófagos vindo do tecido conjuntivo, e do estroma.

Este processo poderá evoluir para degeneração celular com destruição da membrana plasmática e acúmulo de lipídeos , causando alterações enzimáticas que afetam a síntese hormonal e o ciclo hormonal.

3.5– Hemocromatose no Coração

“O comprometimento cardíaco é a manifestação inicial em cerca de 15% dos pacientes. A insuficiência cardíaca congestiva, que é a manifestação mais comum, ocorre em cerca de 10% dos adultos jovens com a doença. Especialmente naqueles com hemocromatose juvenil. Os sintomas de insuficiência congestiva podem surgir subitamente, com rápida progressão para a morte se não for tratada. Há aumento difuso do coração e pode-se estabelecer um diagnóstico incorreto de miocardiopatia idiopática na ausência de outras manifestações francas.

As arritmias cardíacas incluem extra-sístoles supraventiculares, taquiarritmias paroxísticas, flutter atrial, fibrilação atrial e graus variáveis de bloqueio atrioventricular. ” ( 25 )

“O coração pode se tornar mais fibrótico e portanto menos distenssível, adquirindo algumas das características de forma de miocardiopatia restritiva.” (26)

“Como conseqüência da pressão venosa persistentemente elevada, apresentam muitas vezes edema de declive, ascite e hepatomegalia.

A pressão venosa jugular se encontra elevada e não baixa normalmente, ou pode se elevar-se com a inspiração ( sinal de Kussmaul ).

Geralmente o coração está aumentado, as bulhas cardíacas são distantes e é comum observar-se uma terceira e quarta bulha.

Os sopros não são característicos.

O ECG apresenta baixa voltagem, modificação inespecíficas de onda ST-T e diversas arritmias.

Os aspectos radiológicos mais importantes são o aumento moderado do coração e ausência de calcificação pericárdica.

O cateterismo cardíaco mostra um débito cardíaco diminuíndo, elevação da pressão término-diastolica ventricular direita e esquerda, bem como uma configuração em depressão e um platô da pressão diastolica e da curva da pressão ventricular.

Deve-se suspeitar da Hemocromatose quando ocorre a miocardiopatia durante o Diabetes Mellitos, cirrose hepática e aumento de pigmentação cutânea”. (27 )

3.6 – Hemocromatose na Pele

Em mais de 90% dos pacientes sintomáticos , verifica-se uma pigmentação cutânea excessiva por ocasião do diagnóstico. “A tonalidade metálica ou cinza-azulada típica é algumas vezes descrita como bronzeamento e resulta do aumento da melamina e do ferro na derme. Em geral, a pigmentação é difusa e generalizada, porém pode ser mais pronunciada na face, no pescoço ,nas faces extensores dos antebraços, no dorso da mão , nas pernas, na região genital e nas cicatrizes.” ( 28)

Novos estudos recentes demonstram aspecto de “ ferrugem ” na pele, ou manchas irregulares as quais podem estar presentes desde o nascimento.

Da mesma forma é observada na esclera do globo ocular, presença de pontos semelhantes a ferrugem e /ou halo com coloração cinza-azulada.

Teoria da Hemocromatose na Pele

Resulta da deposição cutânea do ferro associado a hemofucsina.

A pele apresenta grande quantidade de tecido conjuntivo onde se encontram os capilares, vênulas e arteríolas.

O excesso de ferro poderá desencadear processo inflamatório pelos macrófagos dispersos no tecido conjuntivo.

Poderá ocorrer acúmulo de ferro e melanina na derme no tecido conjuntivo dando a cor ferruginosa na pele e o aparecimento de manchas como ferrugem que poderão estar inregularmente distribuídas na superfície corporal.

3.7 – Hemocromatose nas Articulações

“Ocorre artropatia em 25 a 50% dos pacientes. Em geral surge depois dos 50 anos de idade , mas pode aparecer como primeira manifestação ou muito tempo depois do tratamento. As articulações das mãos, sobretudo a segunda e a terceira articulações metacarpofalângicas, são habitualmente as primeiras articulações acometidas, uma característica que ajuda a distinguir a condrocalcinose associada à hemocromatose da forma idiopática . Além disso, pode ocorrer poliartrite progressiva, acometendo os punhos, quadris, tornozelos e joelhos. Os episódios agudos e breves de sinovite podem estar associados a depósito de pirofosfato de cálcio (condrocalcinose ou pseudogota) , principalmente nos joelhos. As manifestações radiológicas incluem alterações císticas dos ossos subcondrais, perda da cartilagem articular com estreitamento do espaço articular, desmineralização difusa, proliferação óssea hipertrófica e calcificação sinovial. A artropatia tende a progredir, apesar da remoção do ferro por flebotomia. Embora a relação dessas anormalidades com o metabolismo do ferro seja desconhecida, a ocorrência de alterações semelhantes em outras formas da sobrecarga de ferro sugere que o ferro está diretamente envolvido.” ( 29 )

Teoria da Hemocromatose nas Articulações

O depósito do excesso de ferro poderá mobilizar os macrófagos, mastocitos, existentes na membrana sinovial ( e no tecido conjuntivo ) que desencadeará processo inflamatório e modificações na produção do liquido articular, causando intensas dores, rigidez pela diminuição do liquido articular.

Poderá também depositar na matriz proteica óssea, desencadeando a perda do cálcio e a evolução para Osteoporose.

Nos pacientes estudados foram observados o aumento da excreção do cálcio urinário, com evolução para osteopenia e osteoporose.

Definição

I – Definição

“A hemocromatose é um distúrbio de depósito de ferro comum, que se caracteriza por um aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro, com conseqüente depósito de quantidades excessivas do metal nas células parenquimatosas, resultando em lesão tecidual e comprometimento da função de certos órgãos, em particular o fígado, o pâncreas, o coração, as articulações e a hipófise. ” (1)

“Convém distinguir da hemossiderose, que não apresenta lesão tecidual, estando o ferro depositado no sistema reticuloendotelial.

A doença foi denominada hemocromatose , enquanto o pigmento de ferro depositado recebe o nome de hemossiderina, porque se acreditava ser derivado do sangue.

Os termos hemossiderose e siderose são freqüentemente utilizados para descrever a presença de ferro corável nos tecidos; entretanto o ferro tecidual deve ser quantificado para se avaliar o estado do ferro corporal”. (15)

II - Classificação dos estados de sobrecarga de Ferro

1 – Hemocromatose hereditária

a ) Hemocromatose relacionada com a mutação do gene HFE:

Homozigoto H63D
Heterozigoto H63D
Heterozigoto composto C282Y e H63D
Homozigoto C282Y
Heterozigoto C282Y

b ) Hemocromatose sem relação com o gene HFE:

Hemocromatose Juvenil
Hemocromatose autossômica dominante

2 – Sobrecarga adquirida de Ferro

Anemias com sobrecarga de ferro
Talassemia major
Anemia sideroblástica
Anemias hemolíticas crônicas
Sobrecarga de ferro transfusional e parenteral
Sobrecarga alimentar de ferro
Hepatopatia crônica
Hepatite C
Cirrose alcoólica, especialmente quando avançada
Esteato- hepatite não-alcoólica
Porfiria cutânea tardia
Síndrome de sobrecarga de ferro dismetabólica
Após derivação portocava

3 – Outros

Sobrecarga de ferro na África Subsaariana
Sobrecarga de ferro neonatal
Aceruplasminemia
Atransferrinemia congênita ” (16)

III - Prevalência

A hemocromatose é uma das doenças genéticas mais comuns.”

“Sua prevalência variar em diferentes grupos étnicos. È mais comum em populações originárias da Europa Setentrional, onde cerca de 1 em cada 10 indivíduos é portador heterozigoto, enquanto 0,3 a 0,5 % são homozigotos.Contudo, a expressão da doença é modificada por diversos fatores,especialmente a ingestão alimentar de ferro, a perda de sangue associada à menstruação. À gravidez e doação de sangue. A expressão clínica da doença é 5 a 10 vezes mais freqüente no sexo masculino que no feminino.

Quase 70% dos pacientes acometidos desenvolvem os primeiros sintomas entre 40 e 60 anos de idade. A doença raramente se manifesta antes dos 20 anos de idade, embora a triagem familiar ( ver adiante) e os exames periódicos de saúde de indivíduos assintomáticos com sobrecarga de ferro possam identificá-la, incluindo mulheres jovens com menstruação. Um estudo recente com uma população européia, excluindo indivíduos de banco de sangue, revelou que 30% dos indivíduos homozigotos não exibiam evidências de sobrecarga de ferro. Por conseguinte, a penetrância da mutação é variável . ” ( 17 )

No Brasil, está sendo pesquisada, e este é o primeiro estudo com dados estatísticos da prevalência da Hemocromatose hereditária na população brasileira

BASE GENÉTICA E MODO DE HERANÇA

“ A Hemocromatose Hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva do ferro.

É uma das doenças genéticas mais freqüentes em indivíduos de origem européia – caucasiana , com incidência ao redor de 1/200 e 1/500 indivíduos, tem ainda uma freqüência estimada de 10% de portadores.

O distúrbio é causado pela herança de um gene HFE mutante, estreitamento ligado ao lócus do HLA- A no cromossomo 6p , que foi clonado em 1996.

1 – Mutação C282 Y

A mutação mais comum na Europa, consiste numa mutação homozigo , resultando na substituição da cisteína por tirosina na posição 282 no aminoácido (devido a transversão G para A na posição 845 do nucleotídeo)

Foi identificada em 85 a 100% dos pacientes com hemocromatose hereditária em populações da Europa Setentrional (Portugal) , porém foi encontrada em apenas 60% dos casos em populações do Mediterrâneo (p.ex.., sul da Itália ).

2 – Mutação H63 D

Também se identificou uma segunda mutação do HFE relativamente comum.

Esta resulta na substituição do aminoácido histidina por ácido aspártico na posição 63 (H63D).

“A hemocromatose associada ao gene HFE é herdada de modo autossômico recessivo; os heterozigotos apresentam um aumento mínimo ou inexistente das reservas de ferro”. (18)

Esta é a mutação mais freqüente no Brasil com aproximadamente 80% dos pacientes portadores da Hemocromatose hereditária.

As manifestações da doença ocorrem precocemente em relação aos outros países com alta incidência da Hemocromatose.

3 – Heterzigoto composto H63D e C282Y

“Demostram aumento das reservas de ferro.

Contudo, em alguns casos esse aumento leve do ferro hepático atua como co-fator que agrava outras doenças, como a porfiria cutânea tardia (PCT) e a esteato-hepatite não- alcoólica”. (18)

4 – Outros Genes

A ocorrência de mutações em outros genes que ainda não foram identificados é responsável por uma forma de hemocromatose não associada a HFE , incluindo a hemocromatose juvenil que acometem indivíduos na segunda e na terceira décadas de vida. ” ( 18 )

IV – Fisiopatologia da Hemocromatose

A absorção do Ferro é no intestino delgado e no duodeno pelo mecanismo de difusão O ferro se liga à transferrina e é transportado para a medula óssea.

Poderão ser absorvidos mais de 50 grs de Ferro ( enquanto que normalmente são absorvidos 1 a 2 grs de Ferro na dieta diária ) (revisão de Moore, 1965, Conrad, 1968 , simpósio, 1968 )

A saturação da transferrina e o excesso de ferro aumentam progressivamente os depósitos de ferro nos órgãos ricos em células do sistema reticuloendotelial, especialmente no fígado, baço e medula óssea.

Em outros órgãos ricos em estromas, o sistema de defesa que reveste os sinusóides pode ligar-se ao ferro, formando um complexo que poderá ser fagocitado (granuloma). Poderá também despertar uma reação imunológica auto-imune.

“O gene HFE codifica uma proteína de 343 aminoácidos que está estruturalmente relacionada com proteínas da classe 1 do MHC.

O defeito básico da Hemocromatose consiste na ausência de expressão do HFE na superfície celular ( devido à mutação C282Y) .

A proteína do HFE anormal ( tipo silvestre ) forma um complexo com a B 2 microglobulina e a transferrina, sendo essa uma interação totalmente abolida pela mutação C282Y).

Em consequência , a proteína HFE, mutante permanece retida em nível intracelular, reduzindo a captação de ferro mediada pelo receptor de transferrina nas células das criptas intestinais.

Acredita-se que esse processo seja responsável pela supra regulação do transporte do metal divalente ( DMT-1 ) na borda em escova das células vilosas, resultando em aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro. Na doença avançada, o organismo pode conter 20 gr ou mais de ferro que se depositam principalmente nas células parenquimatosas do fígado, do pâncreas e do coração.

O ferro no fígado e no pâncreas pode aumentar até 50 a 100 vezes e, no coração, 5 a 25 vezes”. (19)

IV - PATOLOGIA

“ Os estudos anteriores somente relatam manifestações na pele com aumento da pigmentação cutânea, acometimento pancreático levando a diabetes, acometimento hepático, levando a fibrose e cirrose alterações cardíacas e artropatias.
Porém atualmente os estudos demonstram acometimentos glandulares em hipófise, adrenais, testículos ou ovários, e tiróide.

À necropsia, o fígado é nodular e o pâncreas aumentado, exibindo cor de ferrugem.

Do ponto de vista histológico, observa-se aumento da quantidade de ferro em muitos órgãos, particularmente no fígado, coração e no pâncreas e , em menos grau, nas glândulas endócrinas.

A epiderme é fina, e a melanina está aumentada nas células da camada basal.

Verifica-se presença de depósitos de ferro ao redor das células de revestimento sinovial das articulações”. (20)

V - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

“Os sintomas iniciais consistem em fraqueza, cansaço, perda ponderal, alterações na cor da pele, eritema palmar, dor abdominal, perda da libido e sintomas de diabetes melito. Na doença avançada, os sinais proeminentes incluem icterícia, hepatomegalia (com provas das funções hepáticas normais ), aumento da pigmentação, angiomas estelares, esplenomegalia, artropatias , ascite, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, perda dos pêlos corporais, atrofia testicular, ginecomastia , fibrose hepática, cirrose e hepatocarcinoma”.(21)

Em nossos estudos 70% dos pacientes apresentam tiroidite auto-imune ?

“Em mais de 90% dos pacientes, verifica-se uma pigmentação cutânea excessiva. A tonalidade metálica ou cinza azulada típica é algumas vezes descrita como bronzeamento e resulta do aumento da melanina e do ferro na derme.

“Em geral, a pigmentação é difusa e generalizada, porém pode ser mais pronunciada na face, no pescoço, nas faces extensoras dos antebraços, no dorso das mãos, nas pernas, na região genital e nas cicatrizes”. (21)

No nosso estudo , 40% dos pacientes apresentam Intolerância à lactose.

Em quase 100% dos pacientes, foram encontrados pontos cinza azulados ou pigmentos ferruginosos na parte superior da esclera do globo ocular.

Considerações sobre o metal Ferro

Considerações sobre o metal Ferro

1 – Propriedades físicas e químicas

Quando puro, o ferro é um metal branco-cinzento brilhante.
Caracteriza-se pela grande ductilidade e maleabilidade.
Entre suas propriedades físicas destaca-se o magnetismo, que o torna um ótimo material para fabricar ímãs.
Quanto ás propriedades químicas, o ferro é inalterável, em temperatura normal, quando exposto ao ar seco.
Submetido ao ar úmido, o ferro metálico sofre oxidação e se transforma lentamente em ferrugem (óxido de ferro ) . O ferro é atacado facilmente por ácidos.

Constantes Físicas e Químicas do Ferro:

Número atômico = 26
Peso atômico = 55,847
Ponto de fusão = 1 535 C
Ponto de ebulição = 3,000 C
Estados de oxidação = +2, +3, +4, +6, +6, 2
Configuração eletrônica = (Ar) 3d 4s (3)

2 - Localização

O ferro distribui-se amplamente no organismo, onde existe tanto na forma inorgânica ( pouco fixa ), como na forma orgânica ( pouca fixa)

O ferro é fácilmente oxidado ou reduzido e assim é encontrado como parte diminuta, mas vital, de certas enzimas relacionadas com a transferência de electrontes ( os citocromos, a citocromoxidase , a desidrogenase succínica, a xantinoxidase )

Normalmente cerca de 70% do ferro do organismo humano é ferro “funcional“ ou "essencial" (i.e., encontra-se nas enzimas das hemoglobinas, mioglobinas e intercelulares ) .

E cerca de 30% é ferro de "reserva" ou não "essencial" (i.e., a hemossiderina e a ferritina )

3 - Alimentos com Teor de Ferro

1- alto teor ( mais que 5 mg de F e por 100 gramas )

fígado, coração
levedo de cerveja
germe de trigo
ostras
feijão, ervilhas, frutas

2- médio teor (1 - 5 mg de ferro por 100 gramas): músculos, peixes, aves, vegetais verdes e cereais.

3- baixo teor ( menos de 1mg por 100 grs ): leite e derivados, vegetais não verdes.

Obs: A absorção de Ferro dos alimentos de origem animal é o dobro da absorção de alimentos de origem vegetal. (layrisse et. al 1969)

4 - Absorção do Ferro

O controle do conteúdo de ferro do organismo reside principalmente no duodeno e intestino delgado.

Na mucosa intestinal a proteína aporferritina combina com óxido férrico e fosfato formando a ferritina. A ferritina controla a absorção do ferro.

Quando a taxa estiver alta a ferrtina não se liga ao Ferro e quando a taxa estiver baixa a ferritina se liga mais ao ferro. Estes mecanismo é chamado de “ bloqueio de mucosa ”.Porém no excesso de Ferro não ocorre este mecanismo.

O ferro é depositado na forma trivalente (Fé +++) e não pode ser absorvido. Portanto ele é reduzido para a forma bivalente (Fé ++).

Ele poderá ligar-se ao O2 causando oxidação capaz de destruir células com danos irreverssíveis.

MECANISMOS DA ABSORÇÃO DO FERRO

1- processo de transporte ativo

O ferro ligado a uma proteína é o processo de absorção na dieta normal.

2- processo de transporte passivo, difusão

fixação do Ferro a aminoácidos, como a glicínia e a serina.

Este mecanismo ocorre na presença de quantidades excessivas de Ferro.

O ferro é absorvido na forma ferrosa, nas células da mucosa intestinal e através dela diretamente para a corrente sanguínea onde se liga a transferrina.

Pequenos excessos de Ferros nas células epiteliais das vilosidades são convertidos de volta ao estado férrico e se combina com a proteína aporferritina para formar a ferritina, que é eliminada nas fezes.

5 - Transporte do Ferro

“A transferrina ( sinderofilina ), uma B-globulina glicoproteica, transporta o ferro do intestino e dos locais de reserva para a medula óssea, onde é incorporada à hemoglobina.

Na medula óssea, o ferro é armazenado nas células reticulares e transferido para o éritron por " rofeocitose " semelhante a pinocitose. (também chamada de endocitose, fagocitose )

O compartimento de líquido intersticial (linfa , líquido ascítico, pleura, edema) constitui depositório extravascular de ferro ligado à transferrina, que é movimentado diariamente a um ritmo provavelmente menor que a movimentação total do ferro plasmático.

O ferro plasmático acha-se em equilíbrio com as reservas de ferro e sua taxa é determinada pelo equilíbrio entre a absorção e a deposição do ferro, a incorporação do metal na hemoglobina e a sua liberação.

Destes múltiplos fatores , a síntese da hemoglobina é o fator principal na regulação da velocidade de giro do ferro plasmático”. (5)

6 - Reservatórios de Ferro

“ As reservas de ferro encontram-se principalmente nos sinusóides das células do sistema reticuloendotelial e, portanto, são encontradas em órgãos ricos em tais células, especialmente o fígado , baço e medula óssea.

O ferro armazenado representa uma reserva originada da dieta e da destruição contínua e fisiológica dos eritrócitos

O ferro armazenado é disponível para uso pela medula óssea.

Apenas 10% dos estoques constituem " depósito lábil " de ferro , mobilizável com muita rapidez”. (6)

7 - Eliminação do Ferro

“ O ferro é firmemente conservado. O organismo elimina quantidades mínimas de ferro, 0,5 a 1 mg diariamente.

O excesso de ferro pode ser excretado somente em processos lentos.

Esta eliminação ocorre no suor, unhas, cabelos, fezes e urina, traços na bile e descamação epitilial, secreções intestinais e sangramento menstrual.

A principal via excretora é através das vilosidades duodenais, que conduzem o ferro desnecessário sob a forma de ferritina.

Apenas cerca de 0,1 mg é excretado pelo suor , mas até 2 ou 3 mg podem ser perdidos por dia em regiões onde ocorre sudorese excessiva.

A excreção urinária de ferro é, em média, de 0,1 mg/dia , mas pode ser aumentada em pacientes com proteinúria ou sobrecarga de ferro, devido à perda da transferrina e de células tubulares renais descamadas.

A perda de ferro na menstruação é de cerca de 0,5 à 1 mg/dia.

O sistema reticuloendotelial encontrado na medula óssea é o responsável pela maior liberação do ferro, quando há excesso.

Através do sistema de defesa , os leucócitos ( neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos, monócitos), pelo processo de fagocitose ou produção de anticorpos específicos, destroem e eliminam o excesso de ferro”. (7)

Gilce Helena Vaz Tolloto

Referencias Bibiográficas

1 – Barton JC , McDonnell SM, Adams PC, Brissot P, Powell LW, Edwards CQ et al. Management of hemochromatosis Ann intern Med 1998 ;
129:932-939.
2- Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Value of hepatic iron measurement in early hemchromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology 1986; 6 (1): 24-29.
3 – Crawford DH, Jazwinska E, Cullen LM, Powell LW. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology 1998; 114:1003-1008.
4 – Di Fiori Mancini de Roberts , novo Atlas de Histologia 3º edição , 1997;
5– Enciclopedia Britânica do Brasil, Publicações Ltda, Rio de Janeiro, São Paulo – volume 6 ; 244-245 (3-9)- (10)
6 - Fosburg M, Nathan D, Wayne A. Treatment of cooley’s anemia: deferoxamine provocation test. Blood 1990;76(9): 1897. (28-29)
7 - Goodman e Gilman . As Bases farmacológicas da Terapeutica 1973; 129l ( 4-5-6-7-8)-12 )
8– Gonçalves Luis Ernesto e colaboradores Manual da Clinica Médica , 1976 ; 1033
9 – Harrison’s Principles of Internal Medicine, ( 15 edição ; 2001
( 14-15-16-17-18-20-21-24-25-26-28-29-30-31-32-33-36 )
10 – Harrison´s Principles Of Internal Medicine, 7º edição ; 1977 (13-26-27 )
11– Lynch SR, Skikne BS, Cook JD. Food iron absorption in idiopathic hemochromatosis, Blood 1989; 74 (6); 2187-2193.
12 – Tyler L. Margaret. Homeopathic Drug Pictures, 1992; 40l.402 (11)
13 – Miranda g.R. Flavio de Campos, oficina de História 1963 (34)

Fonte: www.hemocromatose.com.br

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