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Síndrome de Leigh

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A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é uma forma de distúrbio neuro-metabólico hereditário raro que afeta o sistema nervoso central de uma pessoa.

A síndrome de Leigh é uma doença neurodegenerativa hereditária rara

Síndrome de Leigh – Doença

A doença de Leigh é progressiva e começa na infância entre as idades de três meses e dois anos.

Em raras ocasiões, a doença de Leigh pode ocorrer em adolescentes ou adultos.

A doença pode ser causada por mutações no DNA mitocondrial ou por deficiências de uma enzima chamada “piruvato desidrogenase”.

Os sintomas da doença geralmente progridem rapidamente, com os primeiros sinais sendo potencialmente de baixa capacidade de sucção e perda de habilidades motoras e controle da cabeça.

Os sintomas também podem incluir vômitos, perda de apetite, choro contínuo, irritabilidade e atividade convulsiva.

Conforme a doença progride, os sintomas podem incluir falta de tônus muscular, fraqueza generalizada, bem como episódios de acidose láctica.

A acidose láctica pode levar a um comprometimento do funcionamento renal e respiratório da pessoa.

O que é Síndrome de Leigh?

A Síndrome de Leigh, comumente referida como Doença de Leigh, é uma doença neurometabólica rara, que é um distúrbio que impede que as células do sistema nervoso central produzam energia. As células são incapazes de produzir energia para crescer e amadurecer porque são incapazes de converter nutrientes da corrente sanguínea em uma forma de energia que pode ser usada pela célula como combustível. Como as células são incapazes de produzir energia para crescer e se manter, o esgotamento de energia se acumula e as células começam a se deteriorar e morrer. Como a doença de Leigh ataca principalmente no momento do crescimento máximo – do nascimento à primeira infância – e como afeta o cérebro em um período vital de desenvolvimento, a doença é invariavelmente fatal.

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh foi descoberta no início dos anos 1950 pelo Dr. Denis Leigh, e naquela época era chamada de doença “mortal”, devido à sua prevalência de fatalidades entre os muito jovens.

É caracterizada por uma falha rápida do corpo, juntamente com convulsões e perda de coordenação.

A doença também pode ocorrer durante o adolescente ou nos primeiros anos da vida adulta, mas quando o faz, é então denominada encefalomielopatia necrosante subaguda.

A tendência para a disfunção celular é considerada por muitos especialistas médicos como sendo herdada no lado materno, e descobriu-se que ela está ligada à mutação do DNA celular, o material genético de uma célula que é passada para células recém-criadas.

Na neurologia, uma área da medicina que estuda o cérebro e o sistema nervoso, a doença de Leigh é classificada como uma das formas mais graves de doenças mitocondriais conhecidas causadas por mitocôndrias celulares defeituosas – a parte da célula que produz energia.

Existem outras formas menos letais, dependendo de como a produção de energia das células é afetada.

Grupos menores de células com material genético anormal podem existir, produzindo formas mais leves de doença mitocondrial, uma vez que um número maior de células produtoras de energia normais pode atenuar a gravidade da doença. Ambas as células nervosas e musculares estão particularmente sujeitas à doença mitocondrial, devido às suas altas necessidades energéticas, e a condição causada pela deterioração das células da fibra muscular é conhecida como miopatia mitocondrial.

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é, na verdade, uma síndrome, na medida em que afeta tanto os músculos quanto o cérebro, e também é chamada de encefalomiopatia mitocondrial. Não há cura conhecida para a doença e o tratamento depende da sua gravidade. Suplementos alimentares foram tentados em um esforço para ajudar a substituir as substâncias necessárias ao organismo que não podem ser produzidas pelas células afetadas. Formas combinadas de enzimas naturais e aminoácidos – como os suplementos de creatina, L-carnitina e co-Q10 – têm sido usadas e, embora não tenham sido comprovadas melhorias na doença mitocondrial, acredita-se que sejam benéficas.

Causas

A síndrome de Leigh pode ser causada por mutações em um dos mais de 75 genes diferentes. Nos humanos, a maioria dos genes é encontrada no DNA do núcleo da célula, chamado DNA nuclear. No entanto, alguns genes são encontrados no DNA em estruturas especializadas na célula chamada mitocôndria. Este tipo de DNA é conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA). Enquanto a maioria das pessoas com síndrome de Leigh tem uma mutação no DNA nuclear, cerca de 20% têm uma mutação no mtDNA.

A maioria dos genes associados à síndrome de Leigh está envolvida no processo de produção de energia nas mitocôndrias. As mitocôndrias usam o oxigênio para converter a energia do alimento em uma forma que as células podem usar através de um processo chamado de fosforilação oxidativa. Cinco complexos protéicos, compostos de várias proteínas cada, estão envolvidos nesse processo. Os complexos são denominados complexo I, complexo II, complexo III, complexo IV e complexo V. Durante a fosforilação oxidativa, os complexos proteicos dirigem a produção de adenosina trifosfato (ATP), a principal fonte de energia da célula, através de um passo-a-passo. transferência de partículas carregadas negativamente chamadas elétrons. Muitas das mutações genéticas associadas à síndrome de Leigh afetam proteínas nesses complexos ou interrompem sua montagem. Essas mutações reduzem ou eliminam a atividade de um ou mais desses complexos, o que pode levar à síndrome de Leigh.

Rompimento do complexo I, também chamado de NADH: oxiquedutase oxiquinona, é a causa mais comum da síndrome de Leigh, responsável por quase um terço dos casos da doença. Pelo menos 25 genes envolvidos na formação do complexo I, encontrados em DNA nuclear ou mitocondrial, foram associados à síndrome de Leigh.

O rompimento do complexo IV, também chamado de citocromo c oxidase ou COX, também é uma causa comum da síndrome de Leigh, subjacente a aproximadamente 15% dos casos. Um dos genes mais frequentemente mutados na síndrome de Leigh é o SURF1. Esse gene, encontrado no DNA nuclear, fornece instruções para a produção de uma proteína que ajude a montar o complexo de proteínas COX (complexo IV). Este complexo, que está envolvido na última etapa da transferência de elétrons na fosforilação oxidativa, fornece a energia que será usada na próxima etapa do processo para gerar ATP. Mutações no gene SURF1 tipicamente levam a uma proteína SURF1 anormalmente curta que é quebrada nas células, resultando na ausência da proteína SURF1 funcional. A perda desta proteína reduz a formação de complexos normais de COX, o que prejudica a produção de energia mitocondrial.

A mutação mais comum do mtDNA na síndrome de Leigh afeta o gene MT-ATP6, que fornece instruções para a produção de um pedaço do complexo V, também conhecido como complexo proteico da ATP sintase. Usando a energia fornecida pelos outros complexos proteicos, o complexo ATP sintase gera ATP.

Mutações do gene MT-ATP6, encontradas em aproximadamente 10% das pessoas com síndrome de Leigh, bloqueiam a geração de ATP. Outras mutaes de mtDNA associadas com a sdrome de Leigh diminuem a atividade de outros complexos de protea de fosforilao oxidativa ou levam a uma formao reduzida de proteas mitocondriais, todas as quais prejudicam a produo de energia mitocondrial.

Outras mutações genéticas associadas à síndrome de Leigh diminuem a atividade de um ou mais complexos de proteínas de fosforilação oxidativa ou afetam etapas adicionais relacionadas à produção de energia. Por exemplo, a síndrome de Leigh pode ser causada por mutações em genes que formam o complexo piruvato desidrogenase ou coenzima Q10, ambos envolvidos na produção de energia mitocondrial. Mutações em genes que dirigem a replicação do mtDNA ou a produção de proteínas mitocondriais também podem prejudicar a produção de energia mitocondrial.

Embora o mecanismo exato não seja claro, os pesquisadores acreditam que a fosforilação oxidativa prejudicada pode levar à morte celular devido à diminuição da energia disponível na célula. Certos tecidos que requerem grandes quantidades de energia, como o cérebro, músculos e coração, parecem especialmente sensíveis à diminuição da energia celular. A morte celular no cérebro provavelmente provoca as lesões características vistas na síndrome de Leigh, que contribuem para os sinais e sintomas da doença. A morte celular em outros tecidos sensíveis também pode contribuir para as características da síndrome de Leigh.

Síndrome de Leigh – Distúrbio Genético

A síndrome de Leigh é um distúrbio neurometabólico genético raro.

É caracterizada pela degeneração do sistema nervoso central (isto é, cérebro, medula espinal e nervo óptico).

Os sintomas da síndrome de Leigh geralmente começam entre as idades de três meses e dois anos, mas alguns pacientes não exibem sinais e sintomas até vários anos depois. Os sintomas estão associados à deterioração neurológica progressiva e podem incluir perda de habilidades motoras previamente adquiridas, perda de apetite, vômitos, irritabilidade e/ou atividade convulsiva.

À medida que a síndrome de Leigh progride, os sintomas também podem incluir fraqueza generalizada, falta de tônus muscular (hipotonia) e episódios de acidose láctica, que podem levar ao comprometimento da função respiratória e renal.

Vários defeitos enzimáticos geneticamente determinados podem causar a síndrome, inicialmente descrita há mais de 60 anos.

A maioria dos indivíduos com a síndrome de Leigh apresenta defeitos na produção de energia mitocondrial, como a deficiência de uma enzima do complexo mitocondrial da cadeia respiratória ou do complexo piruvato desidrogenase.

Na maioria dos casos, a síndrome de Leigh é herdada como um traço autossômico recessivo.

Sintomas da Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é caracterizada pela degeneração do sistema nervoso central da pessoa, incluindo a medula espinhal, o cérebro e o nervo óptico. Os sintomas que as pessoas com a experiência da doença estão associadas à deterioração neurológica progressiva e podem incluir a perda de habilidades motoras que haviam adquirido anteriormente. A pessoa pode experimentar vômitos, perda de apetite, irritabilidade e convulsões. Como a doença de Leigh continua a progredir, a pessoa também pode experimentar falta de tônus muscular, fraqueza generalizada e episódios de acidose láctica que podem levar a deficiências renais e respiratórias.

Os sintomas da doença de Leigh geralmente se desenvolvem no primeiro ano de vida da pessoa. Em raras ocasiões, eles podem se desenvolver mais tarde na infância. As crianças com a doença geralmente desenvolvem sintomas que incluem diminuição do tônus muscular, dificuldades de equilíbrio ou coordenação e vômitos.

Um dos principais motivos pelos quais os pais buscam atendimento médico para o filho em relação à doença de Leigh é porque o filho está passando por uma incapacidade de prosperar e crescer. A criança irá eventualmente começar a ter convulsões, assim como acidose láctica e deficiências renais e respiratórias.

Algumas anormalidades oculares diferentes também estão associadas à doença de Leigh. A paralisia de alguns ou todos os músculos do olho de uma pessoa, conhecida como “Oftalmoplegia”, é comum, em combinação com a degeneração do nervo óptico, bem como a retinopatia pigmentar, um distúrbio que acabará por levar à cegueira.

Devido à incapacidade da célula de produzir ATP em pessoa com a doença de Leigh, seus tecidos não recebem reposição de energia suficiente e geralmente perecem. Por causa disso, danos irreversíveis podem acontecer, primeiro em células que requerem mais energia, como células cerebrais. Isso leva a deficiências mentais e atrasos no desenvolvimento.

Várias partes do cérebro da pessoa são afetadas pela falta de ATP e doença de Leigh, incluindo os gânglios da base da pessoa que auxiliam na regulação do desempenho motor; seu tronco cerebral, que controla funções como engolir, respirar, ouvir e ver; e seu cerebelo, que controla sua capacidade de equilíbrio e seus movimentos musculares voluntários.

Resumo

Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh:

A doença de Leigh (também chamada de síndrome de Leigh e encefalomielopatia necrosante subaguda) é uma doença neurometabólica hereditária rara que afeta o sistema nervoso central.

O distúrbio geralmente se torna aparente no primeiro ano de vida e é caracterizado pela perda progressiva de habilidades mentais e de movimento (regressão psicomotora). Um pequeno número de indivíduos não desenvolve sintomas até a idade adulta ou apresenta sintomas que pioram mais lentamente.

Os primeiros sinais da síndrome de Leigh observados na infância geralmente são vômitos, diarréia e dificuldade para engolir (disfagia), o que prejudica a alimentação. Esses problemas geralmente resultam em uma incapacidade de crescer e ganhar peso na taxa esperada (falha no crescimento).

Mutações genéticas no DNA mitocondrial da pessoa, associadas à doença de Leigh, interferem em suas fontes de energia que percorrem as células em áreas do cérebro e desempenham um papel em seus movimentos motores. A principal função da mitocôndria é a conversão da energia contida na glicose e nos ácidos graxos em uma substância conhecida como ‘adenosina trifosfato’ ou ATP. A energia dentro do ATP dirige o funcionamento metabólico das células. Mutações genéticas no DNA mitocondrial resultam em uma falta crônica de energia em células cruciais, afetando o sistema nervoso da pessoa e causando degeneração progressiva do funcionamento motor.

Outra forma da doença de Leigh é chamada de “doença de Leigh ligada ao cromossomo X” e é o resultado de mutações em um gene que produz um outro grupo de substâncias que são importantes para o metabolismo celular. O gene só é encontrado no cromossomo X de uma pessoa.

Os nomes adicionais que a doença de Leigh é conhecida incluem:

PND
Doença de Leigh Clássica
Encefalopatia Necrosante de Leigh
Encefalopatia Necrosante Infantil
Encefalopatia Necrosante Subaguda
Encefalomielopatia Necrotizante de Leigh
Encefalopatia Infantil Necrotizada por X
Encefalomielopatia Necrosante Subaguda de Iniciação no Adulto.

Fonte: ghr.nlm.nih.gov/www.disabled-world.com/www.wisegeek.org/rarediseases.info.nih.gov/www.umdf.org/www.medlink.com/www.newcastle-mitochondria.com

 

 

 

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