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Síndrome de Klinefelter

 

Síndrome de Klinefelter foi descrita em 1942 por Klinefelter, é a causa mais freqüente de hipogonadismo e infertilidade em indivíduos do sexo masculino.

A síndrome á caracterizada por um cromossomo X adicional (47,XXY), estatura elevada, algum desenvolvimento do tecido mamário e testículos pequenos.

A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo 47, XXY ou em mosaicos.

A incidência é de 1,18 em 1000 nascimentos. Destes, 80% têm o cariótipo 47,XXY, 10% são mosaicos (46,XY/47,XXY) e os restantes têm múltiplos cromossomos X ou Y. Mais de 10% dos homens com infertilidade e 3% daqueles com cancro da mama têm o síndrome de Klinefelter. A presença de um cromossomo X adicional interfere com a produção de testosterona. Apenas 18% dos casos de síndrome de Klinefelter têm outras anomalias, a maioria das quais diagnosticadas depois da puberdade.

Síndrome de Klinefelter
47, XXY

Os indivíduos com a Síndrome de Klinefelter apresentam um risco elevado para acidentes vasculares cerebrais (6X à população geral). O atraso da linguagem (51%), o atraso motor (27%) e problemas escolares (44%) complicam o desenvolvimento destas crianças e alguns estudos discutem sobre comportamentos anti-sociais e psiquiátricos. Outras complicações conhecidas são os problemas oculares, fenda palatina, cardiopatias (estenose aórtica e prolapso da válvula mitral), hérnia inguinal, infertilidade e as anomalias genitais (criptorquidismo, hipospadias e orgão genital pequeno).

Este síndrome raramente é diagnosticada no recém-nascido, devido à ausência de sinais específicos. O diagnóstico precoce permite a intervenção adequada, seja ela psicológica ou farmacológica. O rastreio de problemas visuais, auditivos, assim como a avaliação do desenvolvimento devem ser realizados periodicamente.

Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.

Estas crianças e adultos jovens devem ser acompanhados numa consulta de endocrinologia.

Fonte: www.imunorepro.med.br / www.virtual.epm.br

Síndrome de Klinefelter

Esta síndrome descrita em 1942 por Klinefelter é a causa mais frequente de hipogonadismo e infertilidade em indivíduos do sexo masculino. Estes têm um cromossoma X adicional (47,XXY), estatura elevada, algum desenvolvimento do tecido mamário e testículos pequenos.

Incidência, Etiologia e Diagnóstico

A incidência é de 1,18 em 1000 nascimentos. Destes, 80% têm o cariótipo 47,XXY, 10% são mosaicos (46,XY/47,XXY) e os restantes têm múltiplos cromossomas X ou Y. Mais de 10% dos homens com infertilidade e 3% daqueles com cancro da mama têm o síndrome de Klinefelter. Apesar de ser ainda desconhecido o mecanismo subjacente, a presença de um cromossoma X adicional interfere com a produção de testosterona. Este défice por sua vez reflecte-se no fenótipo destes indivíduos. Sendo algumas das características morfológicas comuns a outras situações, essas devem ser excluídas, mas o cariótipo permite um diagnóstico fidedigno.

Apenas 18% dos casos de síndrome de Klinefelter têm outras anomalias, a maioria das quais diagnosticadas depois da puberdade.

Evolução

É de esperar que indivíduos com o síndrome de Klinefelter tenham uma esperança média de vida normal, no entanto há a referir um aumento considerável de acidentes vasculares cerebrais (6 vezes superior à população geral), assim como na incidência do cancro (1,6%). O atraso da linguagem (51%), o atraso motor (27%) e problemas escolares (44%) complicam o desenvolvimento destas crianças e em alguns estudos estão descritos comportamentos anti-socias e psiquiátricos. Outros apontam para uma boa adaptação social e no trabalho.

Outras complicações conhecidas são os problemas oculares, tais como o coloboma e estrabismo, a fenda palatina, as cardiopatias (estenose aórtica e prolapso da válvula mitral), a hérnia inguinal e as anomalias genitais (criptorquidismo, hipospadias e pénis pequeno). Deve-se excluir o défice auditivo, no entanto não está descrito um aumento da frequência de infecções respiratórias na infância, ao contrário das doenças auto-imunes (diabetes mellitus; doenças do colagéneo).

Tratamento e Prevenção das Complicações

Este síndrome raramente é diagnosticado no recém-nascido face à ausência de sinais específicos. O diagnóstico precoce permite a intervenção atempada, seja ela psicológica ou farmacológica. O rastreio de problemas visuais, auditivos, assim como a avaliação do desenvolvimento devem ser realizados periodicamente. As anomalias constatadas devem ser seguidas em consultas de especialidade.

Muitos destes doentes são referenciados pelos problemas comportamentais, desenvolvimento pubertal anómalo ou infertilidade. A puberdade apresenta problemas particulares secundários aos problemas genitais já referidos. Para uma melhor resposta, o tratamento com testosterona deve ser iniciado pelos 11-12 anos de idade. Está demonstrada a sua eficácia numa percentagem importante de doentes, tanto em aspectos psicossociais como físicos. Por estes motivos estas crianças e adultos jovens devem ser acompanhados numa consulta de endocrinologia.

Aconselhamento Genético

Esta anomalia genética está associada à idade materna avançada. Num casal com um filho com o síndrome de Klinefelter, o risco de recorrência é igual ou inferior a 1%. O estudo familiar é habitualmente desnecessário, salvo em raras situações. Nem sempre a infertilidade é a regra. Caso se encontrem indivíduos férteis, deve ser oferecido o diagnóstico pré-natal a fim de excluir alterações cromossómicas uma vez que existe um risco acrescido das mesmas.

Fonte: www.chc.min-saude.pt

Síndrome de Klinefelter

Histórico

Harry F. Klinefelter nasceu em Baltimore em 1912, e graduou-se no Johns

Hopkins Medical School em 1937. Em 1942 foi para o Harvard Medical School em Boston para trabalhar no laboratório do Dr. Howard Means no projeto de consumo de oxigênio na glândula adrenal.

Depois de quebrar muitas peças caras dos equipamentos no laboratório, o Dr. Klinefelter foi convidado a mudar-se para outro departamento que não tinha demanda de trabalho em laboratório. Ele foi nomeado para acompanhar pacientes sobre a direção do pai da moderna endocrinologia, Dr. Fuller Albright do Hospital Geral de Massachusetts.

Logo após ele ter iniciado o seu trabalho com o Dr. Albrigth, na famosa manhã de sábado, Dr. Klinefelter atendeu um homem negro com seios (Ginecomastia), o Dr. Albright não lembrava-se de ter visto casos similares no pasado. Devido ao interesse do Dr. Flinefelter o Dr. Albright solicitou-lhe que desse início a estudos sobre aquele caso e reunisse mais dados de casos similares.

Os exames acusaram infertilidade, liberação de hormônio Gonadotropina (GnRH), um elevado nível de liberação de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio Luteneizante (LH).

O artigo resultante, intitulado "Síndrome caracterizada por Ginecomastia, aspermatogênese e aumento da excreção de Hormônio Folículo Estimulante" por Klinefelter H G, Reifestein E C Jr., e Albright F. , foi publicado no Jornal de Metabolismo e Endocrinologia Clínica (1942). Como era de costume o autor mais antigo é licoalizado no fim do artigo.

Desde então, a literatura só chama esta condição , Síndrome de Klinefelter, porque o Dr. Klinefelter, uma vez que era o mais jovem, foi o primeiro nome da lista de autores. Em alguns lugares esta síndrome é chamada síndrome Klinefelter - Reifenstein - Albright. O Dr. Klinefelter disse "Esta é realmente outra doença do Dr. Albright. Ele generosamente permitiu meu nome vir primeiro na lista de autores".

Após a publicação do artigo, Dr. Klinefelter retornou ao Johns Hopkins Medical School em 1943 e tornou-se professor de medicina associado em 1965. Ele devotou o resto de sua vida ao estudo da endocrinologia, mas também reumatologia e alcoolismo.

Conceito

A Síndrome de Klinefelter (SK) é provavelmente a variação cromossômica mais comum encontrada em seres humanos.

A cada 500 nascimentos é encontrado um menino com a síndrome.

Visto que a grande maioria destes casos não serão diagnosticados, isto mostra que em muitos casos de indivíduos afetados, eles levam vidas normais sem problemas médicos ou sociais.

A SK é diagnosticada através do cariótipo; um exame feito com uma amostra de sangue. É causada por uma variação cromossômica envolvendo o cromossomo sexual. O sindrômico é um homem que, devido a esta variação cromossômica, possui um desequilíbrio hormonal.

Quando o Dr. Harry Klinefelter descreveu corretamente esta condição em 1942, não antes de 1956 outros pesquisadores relataram que muitos meninos com esta descrição possuiam 47 cromossomos em cada célula de seus corpos em lugar do usual número de 46. Este cromossomo sexual extra (X) causava uma mudança característica nestes meninos. Todos os homens possuem um cromossomo X e um Y, mas ocasionalmente uma variação irá resultar em um homem com um X a mais, esta síndrome é muitas vezes escrita como 47,XXY.

Existem outras variações menos comuns como: 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY; e mosaico XY/XXY. Todas elas consideradas variantes da SK.

Características

Muitos homens têm sido avaliados e as quatro condições mais comuns encontradas são:

Esterilidade
Desenvolvimento de seios (Ginecomastia)
Características masculinas incompletas
Problemas sociais e/ou de aprendizagem

A característica mais comum em um homem com Síndrome de Klinefelter (SK) é a esterelidade. Adolescentes e adultos com SK possuem função sexual normal mas não podem produzir espermatozóides e portanto não podem ser pais. Está presumido que todos os homens sindrômicos são inférteis. Freqüentemente adolescentes masculinos com SK podem sofrer desenvolvimento de seios. De fato, isto não é muito diferente de meninos sem SK que também podem apresentar o desenvolvimento de seios durante a puberdade, entretanto em meninos normais os seios são temporários e tendem a desaparecer, enquanto naqueles que apresentam a síndrome eles podem persistir e aumentar de tamanho. Em alguns casos torna-se necessária a remoção cirúrgica.

Apesar de muitos meninos sindrômicos serem altos eles podem não ser particularmente atléticos ou coordenados. O orgão genital é usualmente de comprimento médio, apesar dos testículos serem pequenos. Também podem apresentar uma diminuição no crescimento de barba. Estudos indicam uma dificuldade para falar e problemas de linguagem que contribuem para problemas sociais e/ou aprendizagem. Meninos com SK podem ter menos confiaça em sua masculinidade, ser mais imaturos, carentes e dependentes em comparação com seus irmãos e outros meninos de sua idade. Ainda podem ser levemente passivos, muito sensíveis, ter falta de iniciativa e possuírem uma auto-estima frágil.

Outras possíveis características

Enquanto as características acima são as mais comuns, ocasionalmente outras são relatadas por seus familiares:

Preferência por jogos calmos
São frequentemente carentes e reservados
Tremores na mãos
Frustração causa explosão de temperamento
Dificuldade de concentração
Baixo nível de atividade
Baixo grau de paciência
Dificuldade de despertar pela manhã
Baixa autoestima

Tratamento

O maior efeito do cromossomo X extra em meninos é a função dos testículos, pois eles produzem o maior hormônio sexual masculino, a testosterona e a quantidade deste hormônio pode ser reduzida. Quando estes meninos estão entre 10 e 12 anos de idade é muito útil medir periodicamente o nível de hormônios no sangue, para verificar sua normalidade. Caso o nível de testosterona encontre-se baixo isso irá resultar na diminuição das mudanças sexuais que ocorrem durante a puberdade.

Na ocorrência de outras características apontarem para o metabolismo com falta do nível existente de hormônios, então o tratamento com hormônios sexuais masculinos é usualmente muito benéfico.

A forma mais comum de tratamento envolve administrar uma vez ao mês através de injeção Depotestosterona, uma forma sintética de testosterona. A dose necessita ser aumentada gradualmente e ser aplicada mais frequentemente quando o menino torna-se mais velho. O tratamento deve resultar na progressão normal do desenvolvimento físico e sexual, incluindo o crescimento de pêlos púbicos e o aumento do tamanho do orgão genital e escroto, crescimento da barba, agravamento da voz, aumento do tamanho e da força muscular.

Outros benefícios são:

Claridade de raciocínio
Melhor retenção de detalhes
Mais energia e um alto grau de concentração
Diminuição do tremor nas mãos
Melhora do alto controle
Melhora da atividade sexual
Facilidade na aprendizagem e assentamento no trabalho
Melhora da autoestima.

Observação

Homens com SK são capazes de completar normalmente a função

sexual, incluindo ereção e ejaculação. Porém são impossibilitados de produzirem quantidade normal de sêmen para tornarem-se pais.

A Síndrome de Klinefelter (SK) é provavelmente a anomalia cromossômica mais comum encontrada em seres humanos.

A cada 500 nascimentos um menino apresenta a SK. Visto que a grande maioria destes casos não é diagnosticada, verificamos que muitos indivíduos afetados, não devem evoluir com problemas médicos ou sociais.

A SK foi descrita em 1942 por Dr. Harry Klinefelter em um homem com ginecomastia, porém só em 1959 outros pesquisadores relataram que muitos meninos com esta descrição possuíam 47 cromossomos em suas células em lugar do usual número de 46 e demonstraram que o cromossomo extra numerário é o cromossomo X. Este cromossomo sexual extra causava alterações características nestes meninos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Os pacientes com SK são apresentam fenótipo masculino, ginecomastia, microrquidia, azoospermia, e níveis elevados de hormônio folículo estimulante(FSH).

A ginecomastia apesar de ser um importante sinal, não é obrigatória, aparecendo em somente 25 a 35% dos casos. Devemos observar outros sinais associados como estatura elevada, membros superiores alongados desrespeitando a simetria corporal, obesidade, orgão genital pequeno, sinais de feminilização como os pelos pubianos e a voz e também testículos pequenos, moles e indolores que são o único sinal obrigatório em pacientes SK. Esse último achado gera a azoospermia total ou uma oligoospermia. Alguns pacientes com SK podem apresentar fenótipo normal.

Embora os pacientes com SK não sejam mentalmente retardados, alguns estudos demonstram que o QI é em média 10 a 15 pontos abaixo do QI dos irmãos normais do afetado.

VARIANTES DA SINDROME DE KLINEFELTER

Existem outras variações menos comuns como: 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY; e mosaico XY/XXY. Todas elas consideradas variantes da SK.

Como têm um cromossomo Y, estes indivíduos apresentam fenótipo masculino, porém se detecta um grau de deficiência metal e maiores anormalidades físicas a cada cromossomo X adicional.

DIAGNÒSTICO

A SK é diagnosticada através do cariótipo; um exame feito com uma amostra de sangue. É causada por uma anomalia cromossômica envolvendo o cromossomo sexual.

Até a década de 60 o único meio de confirmação da SK era a biópsia testicular, que ao exame microscópico demonstra a falta de elementos germinativos nos canais seminíferos, que se apresentam hialinizados e dispostos irregularmente em um tecido conjuntivo intersticial frouxo.

Nos dias atuais, entretanto, esse exame perdeu sua importância e só é realizado após esgotarmos as possibilidades oferecidas pela citogenética humana.

O exame genético da SK mostra que o cariótipo de um portador geralmente é 47, XXY embora também existam mosaicos e outros genótipos com os mesmos sintomas em graus variados. Um exame simples e econômico é a detecção do corpúsculo de BAAR (cromatina sexual). Isso torna o exame do cariótipo do paciente necessário somente quando o estudo do cromossomo sexual contraria o quadro clínico.

Apesar desse novo estilo de exames ter tornado possível o diagnóstico em pacientes pré-púberes, a maioria dos casos só são detectados em pacientes após a puberdade quando se iniciam os primeiros sinais (ginecomastia, hipogenitalismo) ou então em testes de fertilidade já que uma parte dos homens estéreis pode ser portadora de SK.

Cariótipo da Síndrome de Klinefelter

TRATAMENTO

O maior efeito do cromossomo X extra em meninos é o hipogenitalismo. Como conseqüência disto, existe uma diminuição da testosterona detectada na época da puberdade.

Quando estes meninos estão entre 10 e 12 anos de idade é muito útil dosar periodicamente o nível sérico dos hormônios sexuais. O baixo nível de testosterona resultará na diminuição das mudanças sexuais que ocorrem durante a puberdade.

Na ocorrência de outras características apontarem para o metabolismo com baixo nível de hormônios, o tratamento com hormônios sexuais masculinos pode ser benéfico.

A forma mais comum de tratamento envolve a administração uma vez ao mês através de Depotestosterona injetável, uma forma sintética de testosterona. A dose necessita ser aumentada gradualmente e ser aplicada mais freqüentemente com o avançar da idade.

O tratamento visa a progressão normal do desenvolvimento físico e sexual, incluindo o crescimento de pêlos pubianos e o aumento do tamanho do orgão genital e testículos, crescimento da barba, desenvolvimento da voz grave e aumento da força muscular.

Outros benefícios observados na literatura:

Melhoria do raciocínio
Melhoria da atenção
Mais energia e um alto grau de concentração
Diminuição do tremor nas mãos
Melhoria do autocontrole
Melhoria da atividade sexual
Facilidade na aprendizagem e assentamento no trabalho
Melhoria da auto-estima.

Os homens com SK são capazes de apresentar a função sexual, incluindo ereção e ejaculação, porém são incapazes de produzir quantidades normais de sêmen sendo, portanto, inférteis.

QUEM FOI O DR. KLINEFELTER?

Harry F. Klinefelter nasceu em Baltimore em 1912, e graduou-se no Johns Hopkins Medical School em 1937. Em 1942 foi para o Harvard Medical School em Boston para trabalhar no laboratório do Dr. Howard Means no projeto de consumo de oxigênio na glândula adrenal.

Depois de quebrar muitas peças caras dos equipamentos no laboratório, o Dr. Klinefelter foi convidado a mudar-se para outro departamento que não tinha demanda de trabalho em laboratório. Ele foi nomeado para acompanhar pacientes sobre a direção do pai da moderna endocrinologia, Dr. Fuller Albright do Hospital Geral de Massachusetts.

Logo após ele ter iniciado o seu trabalho com o Dr. Albright, na famosa manhã de sábado, Dr. Klinefelter atendeu um homem negro com seios (ginecomastia), consultado, o Dr. Albright não se lembrava de ter visto casos similares no passado.

Devido ao interesse do Dr. Klinefelter o Dr. Albright solicitou-lhe que desse início a estudos sobre aquele caso e reunisse mais dados de casos similares. Os exames acusaram infertilidade, liberação de hormônio Gonadotropina (GnRH), um elevado nível de liberação de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio Luteneizante (LH).

O artigo resultante, intitulado "Síndrome caracterizada por ginecomastia, aspermatogênese e aumento da excreção de Hormônio Folículo Estimulante" por Klinefelter H G, Reifenstein E C Jr., e Albright F., foi publicado no Jornal de Metabolismo e Endocrinologia Clínica (1942). Como era de costume o nome do autor mais antigo é colocado por ordem no fim do artigo. Desde então, a literatura só chama esta condição, Síndrome de Klinefelter, porque o Dr. Klinefelter, uma vez que era o mais jovem, foi o primeiro nome da lista de autores. Em alguns lugares esta síndrome é chamada síndrome Klinefelter - Reifenstein - Albright.

O Dr. Klinefelter disse "Esta é realmente outra doença do Dr. Albright. Ele generosamente permitiu meu nome vir primeiro na lista de autores".

Após a publicação do artigo, Dr. Klinefelter retornou ao Johns Hopkins Medical School em 1943 e tornou-se professor de medicina associado em 1965. Ele devotou o resto de sua vida ao estudo da endocrinologia, mas também reumatologia e alcoolismo.

CRONOLOGIA

1942 - Klinefelter, Reifenstein e Albright descreveram a SK.
1959
- Jacobs e Strong demonstraram o cariótipo 47, XXY nos pacientes SK.
1959 e 1960 -
Barr et al.(59) e Ferguson-Smith (60) detectaram o cariótipo 48,XXXY que apresentava quadro semelhante à SK.
1960
- Muldal e Ockey descreveram o cariótipo 48, XXYY que foi inicialmente chamado de macho duplo, mas essa designação foi abandonada.
1960 -
Fraccaro e Lindsten descreveram pela primeira vez o cariótipo 49, XXXXY.
1963
- Bray e a irmã Ann Josephine, descreveram o cariótipo 49, XXXYY que é o mais raro associado aos sinais klinefelterianos.
1977
- Del Porto, D´Alessandro e Capone verificaram que entre aqueles homens que apresentavam azoospermia (são estéreis), grande parte apresentava cariótipo 47, XXY sozinhos ou em mosaicos

Fonte: www.ufv.br

Síndrome de Klinefelter

A síndrome de Klinefelter, restrita aos homens, é causada por uma aneuploidia (alteração cromossômica numérica) dos cromossomos sexuais e está associada, na maioria dos casos, a um cariótipo 47,XXY. Essa síndrome afeta entre 1/500 e 1/1000 homens e é uma causa comum de hipogonadismo masculino primário (deficiência funcional dos testículos que acarreta insuficiência no desenvolvimento sexual). O diagnóstico na pré-puberdade é difícil pois os sinais clínicos não são suficientemente nítidos.

O cromossomo X adicional é de origem materna em cerca de 50% dos indivíduos com cariótipo 47.XXY. Existe correlação entre a incidência da síndrome e a idade materna aumentada. O mosaicismo cromossômico (presença de linhagens celulares com diferentes cariótipos, sendo um deles normal para o sexo masculino - 46, XY) é observado em cerca de 15% dos casos da síndrome de Klinefelter.

Homens com a síndrome tendem a ser mais altos que a média, sendo que as proporções corporais e a distribuição de pêlos e de gordura no corpo apresentam um padrão feminino e a massa muscular tende a ser reduzida. Os níveis de testosterona em adolescentes e adultos são baixos e as características sexuais secundárias masculinas (engrossamento de voz, aumento da massa muscular, padrão masculino de distribuição de pêlos no corpo) são pouco desenvolvidas. Em indivíduos pós-púberes, os testículos são pequenos e apresentam atrofia dos túbulos seminíferos (regiões dos testículos onde ocorre a produção de espermatozóides), resultando em azoospermia (ausência de espermatozóides ativos no sêmen) e esterilidade. A ginecomastia (desenvolvimento de mamas) está presente em cerca de 1/3 dos casos, o que leva a um risco aumentado de câncer de mama.

A síndrome é uma causa comum de hipogonadismo (deficiência no funcionamento das gônadas que pode causar alterações do desenvolvimento sexual) primário, mas muitos pacientes com a síndrome de Klinefelter são diagnosticados apenas após a puberdade. Em certos casos, a condição é verificada em clínicas de fertilização assistida, sendo que a incidência da síndrome entre os indivíduos com azoospermia é de cerca de 10%. Em alguns casos, (os afetados com mosaicismo - veja abaixo - cromossômico), a probabilidade de produção de esperma viável é maior.

Indivíduos com a síndrome de Klinefelter podem apresentar dificuldade de aprendizado ou, em alguns casos, retardo mental leve.

O risco de recorrência da síndrome nas famílias de afetados é muito reduzido. O Centro de Estudos do Genoma Humano oferece o exame de cariótipo para o diagnóstico da síndrome de Klinefelter e também o aconselhamento genético para os afetados e suas famílias.

Fonte: genoma.ib.usp.br

Síndrome de Klinefelter

O síndrome de Klinefelter foi descrito pela primeira vez em 1942 por Harry Klinefelter. Os indivíduos que sofrem deste síndrome apresentam um conjunto de características fenotípicas, que incluem estatura elevada ( pernas longas e tronco curto), hipogonadismo, ginecomastia, reduzida pilosidade corporal, disfunção sexual, desordens ao nível da linguagem e infertilidade. O cariótipo mais frequente nesta patologia é 47, XXY e calcula-se que afecte 1 a cada 500 indivíduos do sexo masculino. As variantes do síndrome de Klinefelter são mais raras e caracterizam-se pela presença de múltiplos cromossomas X ou Y, como por exemplo 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY. A sintomatolgia expressa-se com diferentes graus de intensidade consoante o número de cromossomas adicionais que o indivíduo apresenta. Podem ainda existir casos de indivíduos têm um genótipo Klinefelter que nunca é detectado.

A alteração cromossómica associada a esta patologia pode ser causada pela não disjunção cromossómica na meiose, dando origem a células reprodutivas deficientes ou ser devida a um erro durante a divisão celular nos primeiros estadios do desenvolvimento fetal. Neste último caso, algumas células do indivíduo virão a ter o cariótipo 46,XY e outras o cariótipo 47, XXY, originando uma situação de mosaicismo.

Este síndrome raramente é detectado no recém-nascido devido à ausência de sinais específicos. Apesar de ser ainda desconhecido o mecanismo subjacente, a presença de um cromossoma X adicional leva à produção de quantidades insuficientes de testosterona. Visto esta hormona ser responsável pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários durante a puberdade, é nesta altura que a sintomatologia associada ao síndrome de Klinefelter se torna evidente. Muitos dos sintomas são comuns a outras patologias, pelo que o diagnóstico definitivo só pode ser feito por determinação do cariótipo.

No que se refere ao tratamento, este consiste essencialmente na administração de testosterona a partir da puberdade e ao longo da vida adulta. Esta terapia reduz a expressão fenotípica da patologia, mas não previne a infertilidade. Também se pode recorrer à cirurgia para corrigir a ginecomastia. Caso se registem desordens ao nível da linguagem pode ser feita terapia da fala.

Os indivíduos que sofrem deste síndrome têm uma esperança média de vida normal, no entanto apresentam risco aumentado de vir a sofrer de cancro da mama, de acidentes vasculares cerebrais, de doenças pulmonares, osteoporose e taurodontismo.

O único factor de risco conhecido para a ocorrência desta patologia é idade materna avançada.

Fonte: www.ff.ul.pt

Síndrome de Klinefelter

São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47,XXY. Eles constituem um dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se, portanto; de uma das condições intersexuais mais comuns.

Outros cariótipos menos comuns são 48 XXYY; 48,XXXY; 49,XXXYY e 49,XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2. e 3 corpúsculos de Barr. Embora possam ter ereção e ejaculação. são estéreis, pois seus testículos são pequenos e não produzem espermatozóides devido à atro fia dos canais seminíferos.

Outras características multas vezes presentes são: estatura elevada corpo eunucóide, orgão genital pequeno, pouca pilosidade no púbis e ginecomastia (crescimento das mamas). Além dessas alterações do sexo fenotípico os pacientes com Síndrome de Klinefelter apresentam uma evidente diminuição do nível Intelectual, sendo esta tanto mais profunda quanto maior for o grau da polissomia.

Ao contrario do que ocorre na Síndrome de Turner, os pacientes Klinefelter apresentam problemas no desenvolvimento da personalidade, que é Imatura e dependente, provavelmente em decorrência de sua inteligência verbal diminuída.

As dificuldades de relacionamento interpessoal incluem, por vezes, alterações no processo de Identificação psicossexual, envolvendo casos de transvestismo, homossexualismo e transexualismo. Fisicamente são quase indistinguíveis dos homens com cariótipo 46,XX, que foram mencionados no capítulo 8. Até 1960 a prova definitiva para o diagnóstico era fornecida pelo exame histológico dos testículos que, mesmo após a puberdade, revela ausência de células germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos de Klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam alguns espermatozóides normais. Atualmente a Identificação dos Klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual.

Fonte: www.biomania.com.br

Síndrome de Klinefelter

47, XXY

Características

Homens subférteis
Desenvolvimento de seios
Timbre Feminino
Membros alongados
Desenvolvimento mental entre 85-90 em média
Problemas comportamentais
Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino

48, XXXY - 49, XXXXY

Características

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.
Hipogenitalismo
Maturação óssea tardia
Desenvolvimento de seios
Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade.
Membros alongados
48, XXXY = 1 / 25.000

Indivíduos XXY
Síndrome de Klinefelter

XXXY                               XXXY                             XXXXY
Síndrome de Klinefelter

Fonte: www.assis.unesp.br

Síndrome de Klinefelter

As anormalidades cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais cromossomos autossômicos, sexuais ou ambos. Sem dúvida, o tipo mais comum de alterações cromossômicas clinicamente significativas é a aneuploidia, caracterizada por um número anormal de cromossomos devido à presença ou ausência de um exemplar e por estar sempre associada a mau desenvolvimento físico, mental ou ambos.(1,2)

Sabe-se que aneuploidias sexuais, como a Síndrome de Klinefelter, são clinicamente menos exuberantes que as autossômicas, visto que os cromossomos sexuais X extra dessa patologia apresentam zonas inativas, seguindo a hipótese de Lyon.(1)

Desde 1942, as manifestações de clínicas da Síndrome de Klinefelter são reconhecidas. No entanto, a existência de um cromossomo X extranumerário como fator etiológico foi apenas elucidada a partir de 1949, com a descoberta do corpúsculo de Barr. (3).

A Síndrome de Klinefelter é uma anormalidade cromossômica numérica altamente prevalente em indivíduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 500 a 1000 nativivos masculinos e em 1 entre cada 300 abortos espontâneos, sendo que somente 40% dos conceptos afetados sobrevive ao período fetal. A prevalência é 5 a 20 vezes maior em pessoas com retardo mental. Não há preferência por grupos étnicos específicos.(3,4,5,6,7,8,9)

Os achados clínicos são variáveis, os sinais mais específicos encontrados são hipogonadismo, ginecomastias, azoospermia, evidências de deficiência androgênica, estatura elevada, anormalidades de maturação física e disfunção cognitiva. O desenvolvimento na infância processa-se normalmente, pois as manifestações iniciais tornam-se aparentes durante a puberdade, fase em que a diferenciação sexual secundária não ocorre adequadamente. (3,10)

Muitos diagnósticos são obtidos quando um paciente realiza exames para a investigação de esterilidade, uma vez que a Síndrome de Klinefelter é a doença genética que mais ocasiona infertilidade masculina na nossa espécie, sendo responsável por 3% de todos os casos. (9,11).

O diagnóstico da Síndrome de Klinefelter é feito através da análise do cariótipo que revela a presença de um ou mais cromossomos X, sendo a forma mais freqüente 47,XXY.

Cariótipo

Síndrome de Klinefelter

MECANISMOS DE OCORRÊNCIA

Basicamente, dois mecanismos principais de ocorrência da Síndrome de Klinefelter foram identificados:

Não-disjunção
Mosaicismo

NÃO-DISJUNÇÃO

A não-disjunção consiste na não ocorrência de segregação entre os cromossomos durante alguma etapa da divisão celular, seja ela mitótica ou meiótica. A forma clássica da Síndrome de Klinefelter resulta de uma ou mais não-disjunções do cromossoma X durante a gametogênese de um dos pais ou de ambos.

Corresponde a aproximadamente 90% dos casos, tendo a maioria deles o cariótipo 47,XXY.

Para a compreensão da não-disjunção é essencial o entendimento do processo meiótico normal:

A meiose é a divisão celular através da qual as células diplóides da linhagem germinativa dão origem a células haplóides que irão se diferenciar em gametas. Esse processo envolve 2 etapas ( meiose I e meiose II) cada uma delas acompanhada de uma redução do número de cromossomos, totalizando 23 no final em cada gameta (12).

O primeiro passo é o pareamento de todos os cromossomos replicados homólogos, após, os pares de cromátides homólogas trocam material genético entre si ( crossing-over). Os homólogos separam-se e são colocados em pólos celulares opostos, a célula divide-se e está concluída a primeira meiose. Imediatamente após, um novo fuso é formado em cada célula e as cromátides irmãs de cada homólogo são separadas migrando posteriormente para pólos opostos celulares.

Formam-se portanto, 4 células haplóides diferentes entre si pela ocorrência do crossing-over durante a meiose I. No entanto, apenas a espermatogênese resulta na formação de 4 gametas, a ovocitogênese vai formar apenas um gameta haplóide e 3 corpúsculos polares que contém material genético, mas menos citoplasma e são eliminados(13).

Observe na figura 1 a meiose normal e na figura 2 a espermatogênese e a ovulogênese.

Síndrome de Klinefelter
Figura 1: Meiose Normal. A flecha a aponta o momento do pareamento entre os
cromossomos homólogos.

Síndrome de Klinefelter
Figura 2 - Espermatogênese

Síndrome de Klinefelter
Figura 2 - Ovulogênese.

Para que essa separação cromossômica ocorra corretamente, existem mecanismos celulares de controle do processo. Um desses mecanismos é o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint). Sabe-se que esse mecanismo está presente na mitose, na meiose sua ocorrência ainda está sendo estudada. No começo da meiose I ou II, um complexo especializado de proteínas em cada cromátide ativa o cinetócoro, que liga-se aos microtúbulos e regulam a migração dos cromossomos dirigindo-se para os pólos opostos do fuso. Nem todos os cinetócoros ligam-se aos microtúbulos ao mesmo tempo, e alguns homólogos podem começar a mover-se em direção ao mesmo polo do fuso. O ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint) atrasa a anáfase no seu início até que o cinetócoro livre ligue-se ao microtúbulo e mova-se em direção ao polo oposto. Após a anáfase da meiose I, o processo ocorre normalmente com a segregação dos pares homólogos. Durante a meiose II, ocorrerá a separação das cromátides irmãs, então ambos os pólos do fuso terão o mesmo número de cromossomos e depois da anáfase II todos os quatro gametas herdarão o cromossomo complementar correto (13). Se o funcionamento do ponto de checagem estiver comprometido, a célula vai iniciar a anáfase e começar a segregação cromossômica antes que todos os homólogos pareados estejam devidamente conectados com ambos os pólos do fuso, alguns gametas irão herdar duas cópias do cromossomo não segregado (trissomia do embrião) e outros não herdarão nenhuma cópia (monossomia do embrião).(13). Observe na figura 3 a não disjunção e o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint).

Em um trabalho recente, Shonn et al, usaram uma nova técnica para marcar os cinetócoros ligados às cromátides e observaram a sua distribuição, durante a meiose, em todos os quatro gametas na presença ou na ausência de uma proteína: MAD 2 – um componente essencial do ponto de checagem do fuso na célula mitótica, durante a meiose I nas células com e sem a proteína.(14)

Síndrome de Klinefelter

Segundo as conclusões do autor, a inativação do ponto de checagem do fuso por uma mutação da MAD 2 leva a um grande aumento da taxa de não-disjunção durante a meiose I, mas não aumenta significativamente a taxa de erro durante a meiose II. Uma possível explicação para esse resultado diferente na meiose I e II, é que durante a meiose II, as cromátides irmãs são conectadas diretamente a uma região do cinetócoro, o que vai garantir a ligação com o microtúbulo do polo correto(14).

Além da proteína MAD 2, outros fatores estão relacionados com a segregação correta dos homólogos e serão comentados a seguir. Durante o processo da recombinação, os cromossomos homólogos estão colocados muito próximos, ligados no ponto de crossing-over. Essa ligação provoca uma tensão atrativa entre o cinetócoro e o microtúbulo. Em insetos, a ausência de tensão do cinetócoro pode ativar o ponto de checagem (spindle checkpoint) na meiose. No homem O cinetócoro tem muitos pontos de ligação com o microtúbulo então o efeito da tensão pode ser indireto causado por perda de alguns microtúbulos e a ativação do ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint) (14)

Além disso, dados recentes mostram que cromossomos mais longos estão mais sujeitos a sofrerem não-disjunção. Isso se deve ao fato de que durante a recombinação, o ponto de ligação entre os cromossomos está localizado longe do centrômero isso gera certa instabilidade da ligação entre os cinetócoros dos dois homólogos. Assim, o cinetócoro dos dois homólogos poderá separar-se do microtúbulo sendo maior a probabilidade de esses cromossomos migrarem juntos para o mesmo polo do fuso (13,14). Ou seja, a recombinação seria um fator de aumento da probabilidade de ocorrência da não-disjunção.

Segundo Shonn et all, o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoit) tem um papel crítico na segregação cromossômica meiótica mas não tão intenso na divisão mitótica. Essa diferença pode decorrer do tipo de segregação entre os cromossomos na mitose e na meiose I. Na mitose, cromátides irmãs são forçadas para o polo oposto por meio das forças de tensão nos cinetócoros. Já na meiose I, os homólogos são ligados por sítios de recombinação que podem ser longe seu cinetócoro criando uma ligação fraca entre o cinetócoro e o microtúbulo (13,14).

A conclusão do trabalho foi que o mecanismo de checagem do fuso (spindle checkpoit ) é importante para a segregação equilibrada dos cromossomos durante a meiose, e que a meiose I em humanos é mais sensível a esses defeitos do que a meiose II e a mitose (13). Portanto, é apontada a relação entre a não-disjunção e a recombinação cromossômica uma vez que essa processa-se apenas durante a meiose I e tem um curto espaço de tempo para ocorrer. A importância do ponto de checagem do fuso (spindle checkpoit)seria o fato de ele retardar o início da anáfase dando tempo para que os cromossomos recombinassem e se separassem corretamente (14).

Esses dados são bastante importantes uma vez que na Síndrome de Klinefelter o estudo do cromossomo X extra, no estudo do Smith, usando probes de DNA mostra que 50% dos casos resultam de erros na meiose I paterna e 30% resultam de erros na meiose I materna, ou seja, 80% dos casos resultam de erros na meiose I (3). No entanto, a literatura ainda aponta os casos de erros maternos como mais prevalentes (1). Aqueles casos resultantes de erros na meiose II são principalmente maternos mas apenas existe correlação entre aumento da idade materna se o erro for na meiose I (1,15). No caso, a associação com a idade materna elevada seria devido a perda “idade-dependente” de algum fator necessário para a segregação correta, justificando sua ocorrência (14).

Ainda não está confirmada a associação com idade paterna aumentada apesar de alguns autores apontarem uma incidência maior de não-disjunção no esperma de homens acima dos 40 anos (16).

Portanto, o erro na gametogênese pode decorrer tanto do gameta materno quanto do gameta paterno, ao contrário do que ocorre em outras aneuploidias principalmente as autossômicas nas quais a meiose I materna é a grande causadora do erro (3, 16). Supõese que a maior frequência de não-disjunção em indivíduos do sexo masculino em relação às outras aneuploidias deva-se a uma maior chance de não recombinação das regiões pseudo autossômicas do cromossomo X eY (19).

Por outro lado, a ocorrência de cariótipos aberrantes (48,XXXY e 49,XXXXY) estão relacionados mais fortemente com os erros meióticos sucessivos maternos nas fases I e II da meiose embora em alguns casos muito raros, possam decorrer de nãodisjunção presente em um gameta da mãe e um gameta do pai que sofreram fecundação (16).

Outros fatores tem sido considerados como predisponentes a não-disjunção. Um estudo de Fialkow (1967) observou que mães de crianças com Síndrome de Down apresentavam mais frequentemente doenças auto-imunes quando comparadas aos controles (mães de crianças normais). Os dados atuais não são totalmente conclusivos sobre a associação entre doenças auto-imunes ( da tireóide e diabetes tipo I) e o aumento do risco de aneuploidia do cromossomo X (16).

O MOSAICISMO

Indivíduos com duas ou mais populações celulares geneticamente diferentes são chamados mosaicos. Eles são relativamente comuns nas anormalidades numéricas dos cromossomos sexuais e podem ocorrer tanto no estágio pré-natal quanto pós-natal (16).

Observe na figura 4 o exemplo de mosaicismo.

Síndrome de Klinefelter
Figura 4: Mosaicismo

No caso da Síndrome de Klinefelter ocorre uma não-disjunção mitótica, que tanto pode ocorrer em um zigoto 46XY como 47,XXY. O mais comum é resultar em cariótipo 46,XY/ 47,XXY (1)

Sabe-se que os mosaicos resultantes de não-disjunção mitótica não tem relação com a idade materna. Apenas 3% dos casos de Síndrome de Klinefelter são devidos a mosaicismo, mas fazer uma estimativa exata é difícil pelo fato de que muitos mosaicos escapam do diagnóstico, a menos que um grande número de células seja contado. Além disso, casos com um pequeno número de células aberrantes e que correspondam a uma manifestação fenotípica pequena ou ausente, são detectados somente ocasionalmente, principalmente se o indivíduo vai investigar infertilidade e visualiza-se células trissomicas na linhagem do tecido germinativo (16). No entanto os indivíduos com Síndrome de Klinefelter em mosaico podem ser férteis. Se a linhagem celular germinativa não for atingida. Um fator desfavorável s tentativas de tratamento da infertilidade em pacientes com Síndrome de Klinefelter é que esses indivíduos tem uma chance maior de produzir gametas com uma aneuploidia, não apenas ligada aos cromossomas sexuais (X e Y) mas também outras a aneuploidias autossômica (17,18,19).

FISIOPATOLOGIA

Na Síndrome de Klinefelter, o fator etiológico fundamental consiste na presença de um cromossomo X extranumerário, que forma uma cromatina densa, o corpúsculo de Barr, dentro do núcleo das células somáticas.(3,24)

A variação das manifestações sindrômicas ocorre pela possibilidade da adição de mais de um cromossomo X ao cariótipo normal, além da eventual apresentação de um cromossomo Y extranumerário. Todos os cromossomos X adicionais sofrem um processo de inativação que se dá de forma parcial, pois alguns genes são preservados e permanecem funcionantes. Dentre esses genes, destaca-se o XIST, responsável pela expressão especificamente feminina em indivíduos com cariótipos normais. Em indivíduos com aneuploidia do cromossomo X, a quantidade de transcrição de XIST é diretamente proporcional ao número de cromossomos X inativados. (15) A gravidade de alterações fenotípicas e de retardo mental são diretamente relacionados com o número de cromossomos X extranumerários, ocorrendo maiores problemas no desenvolvimento somático e cognitivo proporcionalmente ao número de cromossomos X adicionais. (1,10)

A Síndrome de Klinefelter é uma forma de falência testicular primária, com níveis de gonadotrofina elevados, gerados pela perda de inibição por feedback da glândula pituitária. (3) Os pacientes apresentam testículos pequenos usualmente incapazes de produzir espematozóides ou quantidades insuficientes de testosterona, resultando em infertilidade e femininização.(36) Na sua forma clássica, azoospermia apresenta-se em 85% dos casos, mas ocorre em apenas 50% dos pacientes com mosaicismo, pois esses indivíduos possuem espermatogênese preservada em um dos testículos, havendo alguns espermatozóides na ejaculação. A explicação para que isso ocorra considera a possibilidade de existirem células maduras preservadas nos túbulos testiculares, nos quais as células com o cariótipo 46,XY são prevalentes. Entretanto, a presença da espermatogênese pode ser considerada como um passo de transição na degeneração progressiva nos túbulos seminíferos que ocorre após a puberdade nos pacientes sindrômicos, em homologia aos casos clássicos. (11)

Embora a função testicular possa estar diminuída já na vida fetal, havendo menores níveis de testosterona no sangue do cordão umbilical de recém-nascidos com cariótipo 47,XXY do que nos fetos normais, a função pituitária–gonadal pós-natal em pacientes com Síndrome de Klinefelter é notavelmente normal até a puberdade. Estudos com meninos com cromossomos X extra não revelaram diferença em relação ao grupo controle quanto aos níveis de FSH, LH e testosterona ou quanto a resposta ao hormônio de liberação da gonadotrofina. Entre os 12 aos 14 anos, entretanto, se desenvolve marcada elevação de FSH e LH e um platô de testosterona em menos da metade da taxa normal nos meninos com Síndrome de Klinefelter. (3)

A biópsia testicular em crianças com esse distúrbio cromossômico revela apenas redução no número de células germinativas. Após o início da puberdade, as mudanças patológicas características como hialinização e fibrose dos túbulos aparecem, gerando redução do tamanho tubular, reduzindo os níveis de testosterona e ocorrendo azoospermia. Essa perda da função dos túbulos seminíferos e das células de Sertoli resulta em marcada diminuição dos níveis de inibina B, provavelmente o hormônio regulador dos níveis de FSH. Em homens normais, a secreção pulsátil de LH estimula a síntese e a secreção de testosterona, que em parte inibe a secreção pituitária de LH e FSH. A presença de níveis séricos de LH apesar do nível normal-baixo de testosterona indica que pacientes com Síndrome de Klinefelter possuem eixo hipotalâmicopituitário- gonadal alterado. (3,43)

Veja na figua abaixo a representação esquemática do eixo hipotalâmicopituitário- gonadal normal.

Síndrome de Klinefelter
Figura 5: Eixo hipotalâmico-pituitário-gonadal normal

A patogênese da ginecomastia permanece obscura. Os altos níveis séricos de estradiol parecem ser derivados do aumento da conversão periférica de testosterona para estradiol e de uma diminuição da taxa de depuração dessa substância. As mudanças histológicas vistas na ginecomastia dos pacientes sindrômicos são as únicas nas quais surge hiperplasia do tecido interductal, diferentemente da hiperplasia ductal que ocorre em outras causas de altos níveis de estrogênio, como cirrose hepática.(3)

Nessa doença genética, comumente ocorrem distúrbios cognitivos, psiquiátricos e comportamentais, incluindo dificuldades na leitura, fala e aprendizado, desordem de personalidade, depressão reativa, comportamento criminoso e alcoolismo. Não se sabe claramente se essas manifestações são resultados primários do desequilíbrio cromossômico ou se estão relacionadas às deficiência de testosterona. (10,36)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Quando as células de Leydig não funcionam adequadamente, ocorre puberdade precoce, níveis de testosterona são baixos e o desenvolvimento normal da puberdade não ocorre. Em muitos pacientes, com a Síndrome de Klinefelter clássica, os níveis de testosterona podem estar normais ou diminuídos pela produção inadequada. (3,20)

A maioria dos pacientes tem um biótipo distinto, com proporções do corpo alteradas, onde há um aumento do comprimento entre as solas dos pés e o osso pubiano, originando um aspecto de corpo alongado. São também características as pernas anormalmente alongadas, pequenos testículos atróficos, geralmente associados a um orgão genital pequeno e falta de características sexuais masculinas secundárias, como voz grossa, barba e distribuição masculina de pêlos pubianos. O tamanho dos testículos está reduzido, geralmente com menos de 2 cm de comprimento , 1 cm de largura e 4ml de volume em adultos, comparado com os valores normais de 4cm, 2,5 cm e, pelo menos, 15ml, respectivamente. (20,21,22). Os cabelos do corpo, púbis, axilas e face são esparsos ou ausentes; há perda de desenvolvimento muscular, distribuição feminina do tecido adiposo, podendo ocorrer ginecomastia.(21,23,24)

O Q.I médio é um pouco abaixo do normal, mas o retardo mental é incomum.(3,24,25)

Este padrão típico não é visto em todos os casos, sendo o único achado consistente, o hipogonadismo. Os níveis de gonadotrofinas plasmáticas, especialmente o FSH, estão sempre aumentados e os níveis de testosterona estão variavelmente reduzidos. Os níveis de estradiol plasmático estão elevados por um mecanismo ainda não conhecido. A proporção de estrogênio e testosterona determina o grau de femininização em determinados casos.(3,20,24,25,26)

Os níveis totais de testosterona podem estar falsamente elevados como os níveis séricos de globulina de ligação hormonal estão aumentados na Síndrome de Klinefelter, e os níveis livres de testosterona, que podem ser o acesso mais preciso sobre a atividade androgênica na Síndrome de Klinefelter, estão diminuídos.(20,26)

Há uma grande variabilidade na expressão clínica, relacionada com o tempo e a intensidade do déficit androgênico.(3,17,27)

Os indivíduos afetados por essa desordem apresentam-se com a espermatogênese severamente prejudicada, geralmente resultando em azoospermia. A freqüência de redução nos cabelos pubianos e faciais varia. Além disso, os testículos são tipicamente mais firmes que o normal, devido à fibrose dos túbulos seminíferos. (3,20,21,28).

Indivíduos com mosaico têm uma maior diversidade de achados, o que ocorre também nas características histológicas das biópsias testiculares. (3,20)

A configuração óssea dos pacientes com a Síndrome de Klinefelter consiste em braços aumentados, com excedente de 2 centímetros ou mais, a altura acima do normal, geralmente maior que 184 cm e, na maioria das vezes, atribuída a pernas anormalmente longas.(29,30) Esse comprimento aumentado da parte mais baixa do corpo, da pélvis às solas está presente antes da puberdade e, por isso, não tem relação com o atraso do fechamento epifiseal, ligado à deficiência de androgênios, sendo provavelmente causado por uma alteração na taxa de crescimento desencadeada pela presença do cromossomo X adicional.(23,29,31)

A hipotestosteronemia contribui para a configuração de proporções corpóreas anormais e também para perda da libido, assim como ocorre em outras situações de deficiência androgênica presente antes da puberdade.(25,29)

Síndrome de Klinefelter
Figura 6: paciente com Síndrome de Klinefelter

VARIANTES DA SÍNDROME

Identifica-se o cariótipo 47,XXY em 80% dos casos de Síndrome de Klinefelter (4,5,6,8), enquanto que os outros 20% constituem mosaicos (10-15%) ou variantes com cromossomos X ou Y adicionais ao cariótipo, constituindo as polissomias (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY;49,XXXXY) ( 4).

MOSAICISMO

O mosaico mais comum é o que possui os cariótipos 47,XXY e 46,XY, mas já foram identificados outros (46,XY/48,XXXYe 47,XXY/48,XXXY) (7).

Nos indivíduos que apresentam mosaicismo, supõe-se que a severidade da síndrome aumenta de acordo com a proporção de células anormais (37). Os fenótipos são variáveis (37), alguns têm desenvolvimento testicular normal (1). A variação depende do número de células anormais (37). Indivíduos com mosaico apresentam uma diversidade de achados clínicos, especialmente nas características histológicas de biópsias testiculares. Amostras de indivíduos com genótipo 46,XY/47,XXY revelaram que 14 a 61% dos seus túbulos seminíferos contêm espermátides maduras, o que pode explicar os raros casos de fertilidade encontrados nestes pacientes (3).

Estudos recentes em pacientes com mosaico revelaram que células germinativas com aberrações cromossômicas sexuais também são capazes de completar a meiose (7,39).

VARIANTE 48,XXYY

A variante 48,XXYY é a mais comum dentre as formas de Síndrome de Klinefelter não clássicas. Atinge 1 em cada 50.000 nascimentos masculinos. Parece que a adição de um cromossomo Y extra está relacionada com problemas cognitivos e de conduta mais severos (38).

Indivíduos do sexo masculino com cariótipo 48,XXYY geralmente apresentam estatura elevada, com membros inferiores alongados (4,38). As características faciais são variáveis e os achados no sistema esquelético não são relevantes (38).

O hipogonadismo hipergonadotrófico é similar ao de pacientes com cariótipo 47,XXY: aumento nos níveis séricos dos hormônios folículo estimulante e luteinizante, diminuição dos níveis de testosterona, testículos pequenos e poucos pelos distribuídos pelo corpo (4,38). Metade dos indivíduos 48,XXYY possuem orgão genital pequenos (38). A histologia testicular é similar a dos pacientes 47,XXY e inclui hialinização dos túbulos seminíferos, hiperplasia e fibrose das células intersticiais e ausência de espermatogênese (38). A terapia com testosterona é similar à descrita para pacientes com Síndrome de Klinefelter clássica (38). A presença de ginecomastia é freqüentemente relatada (4,38). Ocasionalmente, observa-se doença vascular periférica (úlceras nos membros inferiores e veias varicosas) (38).

Alguns indivíduos apresentam retardo mental leve (4,38). Retardo na fala é freqüentemente observado, com habilidade receptiva mais desenvolvida que a expressiva. Retardo no desenvolvimento motor e diminuição da coordenação são similares ao observado em meninos 47,XXY (38).

Com relação ao comportamento, algumas vezes são tímidos e reservados, mas relatos de tendências impulsiva e agressiva são mais típicos. Presume-se que os distúrbios de conduta são mais pronunciados do que em pacientes 47,XXY (38).

VARIANTE 48,XXXY

A adição de um cromossomo X a pacientes com Síndrome de Klinefelter resulta em cariótipo 48,XXXY. Somente 50 casos foram relatados desde que Barret et al descreveram o primeiro em 1959 e somente dois casos foram citados pela literatura na década de 90 (38).

Pacientes com 48,XXY possuem características fenotípicas similares as dos indivíduos com o cariótipo clássico (5,38), porém apresentadas são mais pronunciadas (38).

A estatura pode ser normal ou alta (4,38). Entre as anormalidades faciais citamse hipertelorismo, lábios proeminentes e pregas epicânticas. Anormalidades esqueléticas incluem clinodactilia, sinostose radioulnar e anormalidades na região do cotovelo (4,38). Indivíduos com cariótipo 48,XXXY apresentam hipogonadismo hipergonadotrófico (4) e histologia testicular similar a dos pacientes com cariótipo 47,XXY e 48,XXYY (38). Um quarto dos pacientes apresenta hipoplasia peniana (38). Os indivíduos são inférteis (38). Ginecomastia é freqüentemente relatada(4,38). Ocasionalmente, apresentam intolerância a glicose, mas dados sobre a incidência de diabetes neste grupo de indivíduos não foram avaliados (38).

A grande maioria apresenta pequeno ou moderado retardo mental (4,38), com um QI que varia de 20 a 76 (38). Retardo na fala é comum, assim como um baixo desenvolvimento motor com subsequente falha na coordenação (4,38).

O comportamento em geral é imaturo (4,38), passivo e cooperativo (38). A agressividade observada em pacientes 48,XXYY raramente é observada neste grupo de pacientes (38).

VARIANTE 49,XXXXY

A mais severa das variantes da Síndrome de Klinefelter é a 49,XXXXY. Este cariótipo já foi relatado mais de 100 vezes desde a sua descoberta em 1960. A incidência é de 1 em cada 85.000 nascimentos masculinos. É muito relatada na literatura, possivelmente devido à severidade clínica da sua expressão fenotípica. Aspectos característicos desta variante incluem fácies grosseira, hipogenitalismo e retardo mental (38).

A lista de achados clínicos de pacientes 49,XXXXY é numerosa. O crânio é usualmente microencefálico (38). Uma combinação de várias anomalias contribui para um aspecto facial grosseiro, podendo evidenciar-se hipertelorismo, pregas epicânticas, fissura palpebral, aumento dos ossos nasais com nariz proeminente, malformação nas orelhas e prognatismo mandibular (4,38). Fissura palatina e/ou úvula bífida são freqüentemente observadas (4,5,38). O pescoço é geralmente curto e amplo, enquanto que o tórax é estreito (4,38). Defeitos cardíacos, mais freqüentemente persistência do ducto arterioso,estão presentes em 15 a 20% dos casos (4,38). Geralmente apresentam comprometimento do sistema esquelético, como sinostoses radioulnar, geno valgo, geno varo, pé cavo e clinodactilia do quinto dedo (4,38). A maioria apresenta estatura baixa (4,38,40).Podem apresentar hipotonia e hiperextensibilidade das articulações (4,38). A genitália destes pacientes é hipoplásica (4,38,40) e criptorquidismo é freqüente em pacientes com hipogonadismo hipergonadotrófico (38).

A grande maioria dos indivíduos com cariótipo 49,XXXXY apresenta retardo mental característico (4,38,40). O QI desses pacientes geralmente situa-se em torno de 20 a 60 (38,40), mas já foram relatados alguns poucos casos com QI entre 67 e 72 (38). Severo retardo no desenvolvimento da linguagem é freqüentemente observado (4,38,40).

Quanto ao comportamento, são descritos como tímidos e carentes, mas períodos de irritabilidade não são incomuns, e episódios de transtorno temperamental podem ocorrer. Apresentam uma baixa tolerância a frustração e podem reagir de forma agressiva a mínimas mudanças (38).

VARIANTE 49,XXXYY

O cariótipo com polissomia do cromossoma X e do Y foi descrito somente 5 vezes, incluindo um caso de diagnóstico pré-natal. Os indivíduos relatados tinham entre 3 e 42 anos de idade e apresentavam retardo mental que variava de moderado a severo (38). Características físicas presentes nesse grupo de pacientes incluem estatura normal ou alta, alteração da morfologia facial, ginecomastia e hipogonadismo (4,38). O comportamento em geral é passivo, mas ocasionalmente demonstram agressividade (38).

A adição de um cromossomo extra X ou Y ao cariótipo masculino resulta em anormalidades físicas e mentais (4,38). Em geral, há uma relação direta entre o número de cromossomos X extranumerários e tais alterações (3,4,5,38,40). O aumento no número de cromossomos X afeta o desenvolvimento somático e cognitivo. Anormalidades esqueléticas e cardiovasculares manifestam-se de forma mais severa na 27 dependência de cada cromossomo X que é adicionado ao cariótipo .O desenvolvimento gonadal é particularmente suscetível a adição de cromossomos X, resultando em digenesia dos túbulos seminíferos e infertilidade. Hipoplasia e malformações da genitália também podem ser observadas. A capacidade mental diminui proporcionalmente de acordo com o número de cromossomos X. Polani em 1970 estabeleceu uma redução no QI em torno de 15 a 16 pontos para cada cromossomo X extranumerários, porém esta conclusão deve ser vista com cautela .Todas as áreas de desenvolvimento, incluindo linguagem (expressiva e receptiva) e coordenação são afetadas pela presença de material cromossômico X adicional (4,38).

A adição de um cromossomo Y ao cariótipo usualmente resulta em déficits físicos e mentais e tendências agressivas. Tendo em vista que a maioria dos casos com cromossomo Y extra estão acompanhados de cromossomos X adicionais (48,XXYY; 49,XXXYY) é difícil discernir se as características fenotípicas são decorrentes da presença de X ou Y. Mais dados são necessários para determinar o efeito de cromossomos Y adicionais no crescimento desenvolvimento e comportamento (38).

DIAGNÓSTICO

Apesar de ser a mais comum doença cromossômica sexual, a maioria dos pacientes com cariótipo 47,XXY permanecem não-diagnosticados, mesmo depois de adultos.(3,41,42) Além disso, devido à grande variedade de apresentações clínicas e às poucas manifestações na infância, o diagnóstico geralmente é tardio, sendo feito infreqüentemente antes da puberdade.(3,24)

O conhecimento do diagnóstico da Síndrome de Klinefelter é importante não só para que se entenda e trate as manifestações da doenças, mas também para que o paciente e o clínico fiquem alerta para a presença ou surgimento de condições associadas. (3)

DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO

Pode ser realizado intra-útero através da cariotipagem cromossômica em amostra de líquido amniótico, obtida rotineiramente de mulheres grávidas com idade avançada, cujo resultado geralmente revela cariótipo 47,XXY. (3) O diagnóstico clínico é confirmado pelos resultados da cariotipagem, que na maioria da vezes mostra o genótipo 47,XXY, embora infreqüentemente cromossomos X adicionais possam estar presentes ou o indivíduo pode apresentar mosaicismo (47,XXY/46,XY). (24)

Afim de reduzir o número de crianças com alterações cromossômicas não diagnosticadas, seria aconselhável incluir rastreamento de cromatina sexual ou análise cromossômica em todos os meninos com criptorquidia, pois o cariótipo XXY é três 29 vezes maior nessas crianças do que na população em geral. Também mereceriam ser analisados os cariótipos de todos os meninos com micro-orgão genital ou ginecomastia. (41)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Realizado através da anamnese e exame físico. Tamanho testicular menor que 4 ml, ginecomastia, taurodontismo, altura pós puberdade maior que 184cm, pernas e braços anormalmente longos, proporções corporais eunucóides, pêlos corporais e cabelos faciais esparsos, ginecomastia, redução da libido (mas geralmente orientação sexual heterossexual), infertilidade e distúrbios neuropsicológicos são dicas clínicas importantes para o diagnóstico. (2,3,24,42) Todos os meninos em idade escolar devem ter seus testículos palpados como parte de um exame físico completo e aqueles com dificuldades escolares merecem atenção especial, pois na infância, as apresentações comuns incluem atraso na fala, dificuldade de aprendizado, crescimento geralmente rápido e obesidade centrípeta.(3,24)

O diagnóstico de Síndrome de Klinefelter deve ser considerado em adultos que se queixam de hipogonadismo, ginecomastia , fadiga, fraqueza, infertilidade, disfunção erétil e osteoporose, mas deve-se realizar exames laboratoriais para excluir falência testicular primária, hipogonadismo secundário ou processo pituitário. (3)

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

São coletados exames para análise hormonal e eventualmente necessita-se realizar biópsia para avaliação histológica do tecido testicular.

Os indivíduos afetados apresentam severa disparidade na espermatogênese (geralmente azoospermias) e vários níveis de hipotestosteronemia (24), devido à inadequada síntese de testosterona pelas células de Leydig e disgênese do túbulo seminífero, resultando em infertilidade e virilização tardia. (42)

Os exames laboratoriais mostram baixa ou normal-baixa concentração sérica de testosterona e concentração sérica aumentada de gonadotrofina. As concentrações de FSH são maiores de LH. (24) A presença de testículos pequenos, baixos níveis de testosterona e altos níveis de FSH e LH são usualmente suficientes para fazer o diagnóstico. (3)

Ocasionalmente os exames hormonais podem estar normais, apesar de existirem fortes suspeitas clínicas de que a Síndrome de Klinefelter esteja presente. Procede-se então a análise do carótipo do sangue periférico. Se o seu resultado for negativo, necessita-se descartar a possível presença de mosaicismo e, nesse caso, indica-se a biópsia testicular que deve mostrará alterações histológicas nos túbulos seminíferos, com hialinização e fibrose. Embora cara e invasiva, a biópsia testicular também pode ser apropriada para pacientes que desejam saber se possuem células germinativas.(3)

CONCLUSÃO

A alta prevalência observada na Síndrome de Klinefelter justifica a busca pela melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na gênese desse distúrbio, ainda hipotéticos em muitos pontos. Pelo fato de a maioria dos casos serem subdiagnosticados, perde-se a oportunidade de intervir no desenvolvimento corporal e cognitivo mais precocemente, acarretando danos graves à capacidade de convívio social do indivíduo afetado, uma vez que as manifestações clínicas evidenciam-se durante a puberdade. As informações fornecidas aos pais através do aconselhamento genético devem esclarecê-los acerca das reais condições clínicas de seus filhos, afinal, os pacientes com Síndrome de Klinefelter, na sua grande maioria, podem viver normalmente. Mesmo os casos com manifestações clínicas, se manejados precocemente e de forma adequada, podem ter boa qualidade de vida e convívio social satisfatório.

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Fonte: genetica.ufcspa.edu.br

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