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Síndrome de Kallmann

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A síndrome de Kallmann é uma condição em que o corpo não produz hormônio suficiente chamado hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH).

O papel do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é estimular os testículos nos machos e os ovários nas fêmeas a produzirem hormônios sexuais. Se não forem feitos hormônios suficientes, a criança não entrará na puberdade e não poderá ter seus próprios filhos sem tratamento especial.

A síndrome de Kallmann é uma condição hereditária, o que significa que é transmitida dos pais para os filhos. As mães podem transmitir o gene para suas filhas e filhos, mas os pais geralmente só podem transmiti-lo para suas filhas. A condição é cinco vezes mais comum em meninos (um menino em cada 10.000) do que em meninas.

O tratamento para a síndrome de Kallmann é geralmente eficaz e inclui reposição hormonal.

A síndrome de Kallmann também é conhecida como hipogonadismo hipotalâmico, hipogonadismo familiar com anosmia ou hipogonadismo hipogonadotrófico.

O que é a Síndrome de Kallmann?

A síndrome de Kallmann é uma condição rara relacionada ao sexo que ocorre em menos de 0,025% da população.

Sua ocorrência é mais comum em machos que em fêmeas. É uma característica ligada ao X e afeta as glândulas supra-renais, o que causa uma deficiência de hormônios endócrinos importantes que são necessários para que o desenvolvimento sexual adequado ocorra.

Embora a princípio seja difícil de detectar, se a condição não for tratada, a ausência ou subdesenvolvimento de órgãos sexuais secundários pode ocorrer e a infertilidade também pode resultar.

É difícil detectar se uma pessoa está sofrendo da síndrome de Kallmann, principalmente porque os sintomas não são evidentes até que o paciente tenha idade suficiente para atingir a puberdade. Os mecanismos subjacentes à base do início da puberdade ainda estão sendo estudados, de modo que os efeitos dos hormônios em relação à puberdade não são totalmente compreendidos.

Quando se suspeita da síndrome de Kallmann, é necessária uma análise da amostra de sangue para um diagnóstico adequado.

Hormônios sexuais são um tipo de hormônios esteróides que são liberados por sinais do hipotálamo dentro do cérebro.

Durante a puberdade, o hipotálamo liberará o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), que liberará a gonadotrofina na corrente sanguínea. A liberação desse hormônio inicia uma cascata de eventos que ajuda a iniciar o processo de puberdade. A liberação de gonadotrofina atuará como um sinal para as glândulas supra-renais liberarem hormônios sexuais estrogênio e testosterona, o que ajudará o aparecimento da puberdade.

Síndrome de Kallmann
Os hormônios sexuais são um tipo de hormônio que é liberado por sinais do hipotálamo dentro do cérebro.

Síndrome de Kallmann
As glândulas supra-renais apresentam mau funcionamento em pessoas que sofrem da
síndrome de Kallmann devido à diminuição dos níveis de hormônio liberador de gonadotropina

Em pessoas que sofrem da síndrome de Kallmann, as glândulas supra-renais apresentam mau funcionamento devido à diminuição dos níveis de hormônio liberador de gonadotropina.

Os baixos níveis de hormônio liberador de gonadotropina significam que há níveis mais baixos de liberação de gonadotrofina. Isso, por sua vez, causa pouca ou nenhuma liberação de hormônios sexuais na corrente sanguínea.

O principal problema causado pela síndrome de Kallmann é o atraso no início da puberdade e o desenvolvimento de características sexuais secundárias. Isso pode ser compensado se o paciente receber injeções regulares de hormônio sexual para neutralizar os níveis diminuídos de hormônios sexuais. Quando os machos são tratados com testosterona e as fêmeas são tratadas com estrogênio, isso permite o desenvolvimento de características sexuais secundárias normais.

Alguns pacientes com a síndrome de Kallmann apresentam problemas de fertilidade. Isso pode ser combatido por outra forma de terapia hormonal, que torna o paciente temporariamente fértil. Outra condição comum associada a esta síndrome é a incapacidade de distinguir entre diferentes tipos de odores, uma condição conhecida como anosmia.

Síndrome de Kallmann – Distúrbio Genético

A síndrome de Kallmann é uma condição caracterizada por puberdade atrasada ou ausente e um senso de olfato prejudicado.

Este distúrbio é uma forma de hipogonadismo hipogonadotrófico, que é uma condição resultante da falta de produção de certos hormônios que direcionam o desenvolvimento sexual. Esses hormônios são normalmente feitos em uma parte do cérebro chamada hipotálamo.

Os homens nascidos com hipogonadismo hipogonadotrófico geralmente apresentam pênis excepcionalmente pequeno (micropênis) e testículos que não desceram (criptorquidia).

Na puberdade, os indivíduos mais afetados não desenvolvem características sexuais secundárias, como o crescimento de pêlos faciais e o aprofundamento da voz no sexo masculino, o início dos períodos menstruais (menstruação) e o desenvolvimento das mamas nas mulheres, e um surto de crescimento em ambos os sexos. Sem tratamento, os homens e mulheres mais afetados são incapazes de ter filhos biológicos (inférteis).

Na síndrome de Kallmann, o sentido do olfato é diminuído (hiposmia) ou completamente ausente (anosmia). Esta característica distingue a síndrome de Kallmann da maioria das outras formas de hipogonadismo hipogonadotrófico, que não afetam o sentido do olfato.

Muitas pessoas com a síndrome de Kallmann não estão cientes de que são incapazes de detectar odores até que a deficiência seja descoberta através de testes.

A síndrome de Kallmann pode ter uma ampla variedade de sinais e sintomas adicionais. Estes incluem uma falha de desenvolvimento de um rim (agenesia renal unilateral), anormalidades dos ossos nos dedos das mãos ou dos pés, fissura labial com ou sem abertura no céu da boca (fenda palatina), movimentos oculares anormais, perda auditiva e anormalidades do desenvolvimento dentário. Alguns indivíduos afetados têm uma característica chamada sincinesia bimanual, na qual os movimentos de uma mão são espelhados pela outra mão. A sincinesia bimanual pode dificultar tarefas que exigem que as mãos se movam separadamente, como tocar um instrumento musical.

Origem

A síndrome de Kallmann (SK) é um distúrbio genético raro em humanos que é definido por um atraso/ausência de sinais de puberdade, juntamente com um olfato ausente/prejudicado. Um distúrbio estreitamente relacionado, o hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (nIHH), refere-se a pacientes com insuficiência puberal, mas com um olfato normal.

SK e nIHH são devidos a uma deficiência isolada de um hormônio reprodutivo chave chamado hormônio liberador de gonadotropina (GnRH).

SK e nIHH ocorrem em ambos os sexos, mas os homens são mais comumente diagnosticados com essa condição.

Pacientes com SK/nIHH tipicamente apresentam-se na adolescência devido ao atraso no início das alterações físicas associadas à puberdade.

Os pacientes com a síndrome de Kallmann (SK) estão freqüentemente conscientes de sua falta de olfato, mas a maioria pode não ter procurado orientação médica para esse sintoma.

Embora esses sintomas reprodutivos predominem em sua apresentação, características não reprodutivas que podem estar presentes nos indivíduos com SK/nIHH incluem: anormalidades faciais (por exemplo, fissura labial/palatina), ausência de um rim, dígitos encurtados, surdez, anormalidade do movimento ocular etc.

Normalmente, o diagnóstico de SK/nIHH é feito por um endocrinologista pediátrico/adulto.

Após o exame clínico, testes bioquímicos do sangue e vários exames de imagem são realizados para confirmar o diagnóstico. Como esta é uma condição genética, o teste das várias formas genéticas diferentes dessa doença também pode auxiliar no diagnóstico.

Para terapia, inicialmente, a terapia de reposição hormonal (testosterona em homens; estrogênio e progesterona em mulheres) é usada para induzir características sexuais secundárias.

Uma vez atingida a maturação puberal, se os indivíduos com SK e nIHH desejarem ser férteis, ou injeções de hormônios hipofisários (gonadotrofinas, LH e FSH) ou em alguns casos, a terapia com o peptídeo sintético GnRH, cuja deficiência causa essas síndromes, é necessária induzir os órgãos sexuais (testículos ou ovários) a produzir espermatozoides (machos) ou óvulos (fêmeas).

Embora o SK e o nIHH sejam geralmente de natureza vitalícia, cerca de 10 a 15% dos pacientes podem experimentar uma recuperação de seu sistema hormonal, cujas razões atualmente permanecem incertas.

Eixo reprodutivo normal em humanos

O hipotálamo é uma área especial do cérebro responsável pelo controle de vários hormônios no corpo.

A função reprodutiva em humanos está sob o controle de um grupo de ~ 1.200-1.500 células (neurônios) chamados neurônios GnRH (hormônio liberador de gonadotropina).

No momento da puberdade, esses neurônios secretam secretamente GnRH, um hormônio peptídico, em uma série de séries discretas de pulsos ou pulsos.

Este padrão pulsátil de secreção de GnRH é a chave para estimular a produção de dois outros hormônios glicoprotéicos da hipófise, que é a jusante do hipotálamo, ou seja, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH).

Por sua vez, LH e FSH atuam nos órgãos sexuais ou gônadas em ambos os sexos (testículos em homens; ovários em mulheres) para fazer duas coisas que são essenciais para a reprodução humana.

A primeira é estimular as gônadas a secretar esteróides sexuais como a testosterona nos homens e o estrogênio nas mulheres.

A segunda é produzir as células germinativas nas gônadas (espermatozoides em homens e óvulos em mulheres).

Fisiopatologia da síndrome de Kallmann (SK) e hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (nIHH) GnRH é o controlador mestre ou ‘piloto de luz’ de reprodução.

Os neurônios do GnRH são ativos na estimulação do eixo reprodutivo no nascimento; ficar quieto durante a infância; e iniciar o despertar do eixo reprodutivo dormente das crianças na puberdade. Os neurônios GnRH para esses processos são únicos entre outros neurônios hipotalâmicos pelo fato de terem um padrão de desenvolvimento muito complexo. Durante o período fetal, estes neurónios do GnRH originam-se no placode olfactivo (isto é, o nariz em desenvolvimento inicial); em seguida, migre ao longo dos neurônios olfativos fetais (relacionados ao olfato) que também se originam no nariz; e, eventualmente, entrar no cérebro, acabando por chegar ao hipotálamo, sua residência definitiva durante a gestação precoce.

Em ambos os sexos, esses neurônios GnRH são totalmente ativos e secretam GnRH logo após o nascimento (período neonatal) e passam a secretar GnRH em um padrão de pulso característico.

No entanto, essa atividade secretora de GnRH, por razões não inteiramente claras, torna-se inativa na infância e, misteriosamente, reaparece novamente durante a adolescência, marcando o início da puberdade.

Defeitos no desenvolvimento dos neurônios da GnRH ou em sua função secretora resultam na ruptura da puberdade normal.

A condição de SK resulta quando há falha no desenvolvimento inicial e/ou migração dos neurônios GnRH no feto.

Portanto, quando esta jornada migratória é interrompida devido a vários defeitos genéticos, os pacientes desenvolvem essa combinação única de deficiência de GnRH e anosmia (devido à perda de neurônios olfatórios), que definem essa síndrome clínica.

Quando a deficiência de GnRH resulta de uma secreção/ação defeituosa do GnRH sem déficits migratórios no desenvolvimento, os pacientes apresentam apenas deficiência de GnRH sem qualquer defeito no olfato. Este grupo de pacientes é rotulado como nIHH, a contrapartida nomósmica do SK. Em ambos os pacientes, SK e nIHH, o restante dos hormônios hipotalâmico e hipofisário é completamente normal e a aparência radiográfica da região hipotálamo-hipófise é tipicamente normal.

Em conjunto, SK e nIHH representam pacientes com “deficiência isolada de GnRH” (IGD), que é a definição fisiopatológica mais precisa desse transtorno.

Historicamente, foi a forma SK do IGD que foi reconhecida primeiro.

Já no século XIX, a associação clínica de anosmia e hipogonadismo foi reconhecida por um patologista espanhol, Maestre de San Juan.

No entanto, foi Kallmann e Schoenfeld, em 1944, que redefiniram essa síndrome na era moderna.

Eles mostraram a co-segregação de anosmia e hipogonadismo em indivíduos afetados de três famílias e, portanto, estabeleceu a natureza hereditária desta síndrome (ou seja, passando de pais para filhos).

Desde então, essa combinação de hipogonadismo hipogonadotrófico e anosmia é descrita com o nome homônimo “síndrome de Kallmann”. No entanto, mesmo no primeiro relato de Kallmann, a presença de indivíduos nIHH também foi reconhecida em algumas dessas famílias, bem como a presença de vários aspectos clínicos não reprodutivos.

Desde esses relatos iniciais, ambas as entidades clínicas foram bem estudadas e este relatório sumariza os sintomas clínicos, causas, seus fenótipos não reprodutivos associados, o diagnóstico correto, e as várias opções de tratamento para as formas SK e nIHH de IGD.

Causas

Alterações em mais de 20 genes foram associadas à síndrome de Kallmann.

Entre as causas mais comuns da condição estão mutações nos genes ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2 ou PROKR2. Em alguns casos, os indivíduos afetados têm mutações em mais de um desses genes. Além disso, os pesquisadores identificaram mutações em outros genes que podem contribuir para o desenvolvimento e características da síndrome de Kallmann, mas é improvável que causem a doença por conta própria.

Os genes associados à síndrome de Kallmann desempenham papéis no desenvolvimento de certas áreas do cérebro antes do nascimento.

Embora algumas de suas funções específicas não sejam claras, esses genes parecem estar envolvidos na formação e no movimento (migração) de um grupo de células nervosas especializadas no processamento do olfato (neurônios olfatórios). Essas células nervosas se originam no nariz em desenvolvimento e depois migram juntas para uma estrutura na frente do cérebro chamada bulbo olfativo, que é crítico para a percepção de odores.

Estudos sugerem que os genes associados à síndrome de Kallmann também estão envolvidos na migração de neurônios que produzem um hormônio chamado hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). Como os neurônios olfativos, os neurônios produtores de GnRH migram do nariz em desenvolvimento para a frente do cérebro. O GnRH controla a produção de vários hormônios que direcionam o desenvolvimento sexual antes do nascimento e durante a puberdade.

Esses hormônios são importantes para o funcionamento normal dos ovários em mulheres e testículos em homens.

Estudos sugerem que mutações em genes associados à síndrome de Kallmann interrompem a migração de células nervosas olfativas e células nervosas produtoras de GnRH no cérebro em desenvolvimento. Se as células nervosas olfativas não se estenderem ao bulbo olfatório, o olfato de uma pessoa estará prejudicado ou ausente. O mau posicionamento dos neurônios produtores de GnRH no cérebro impede a produção de outros hormônios sexuais, que interferem no desenvolvimento sexual normal e causam as características do hipogonadismo hipogonadotrófico. Não está claro como as mutações genéticas levam a outros sinais e sintomas que podem ocorrer na síndrome de Kallmann. Como as características dessa condição variam entre os indivíduos, fatores genéticos e ambientais adicionais provavelmente contribuem para essa doença.

Juntas, mutações em genes conhecidos são responsáveis por cerca de 30% de todos os casos da síndrome de Kallmann. Nos casos sem mutação em um dos genes identificados, a causa da doença é desconhecida. Os pesquisadores estão procurando por mudanças genéticas adicionais que possam causar esse distúrbio.

Fonte: ghr.nlm.nih.gov/www.omicsonline.org/www.wisegeek.org/rarediseases.org/www.rch.org.au/www.pituitary.org.uk/www.chop.edu/www.my46.org/globalgenes.org

 

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